通过花色素衍生物治疗和预防粘膜炎的制作方法

专利名称：通过花色素衍生物治疗和预防粘膜炎的制作方法
技术领域：
本文公开了治疗和预防粘膜炎，特别是经过施用化学疗法药物或组合 施用所述药物与放射疗法之后的粘膜炎的方法。更具体地，本文公开了通 过施用治疗有效量的花色素、原花色素、或含有花色素或原花色素至少一 种的提取物中的至少一种，来治疗或预防粘膜炎。治疗有效量的花色素、 原花色素或提取物可以单独施用，或与治疗有效量的抗炎剂、免疫调节剂、 止痛剂、抗微生物剂或抗真菌剂中的至少一种组合施用。本文还公开了治 疗和预防粘膜炎的药物组合物。
背景技术：
胂瘤学的第一目标是无论如何完全根除肿瘤，即使这样会带来严重的
副作用；无伤害为重("first， do no harm")的座右铭不是用于胂瘤治疗的 准则，而要被先以治疗为重("first， hasten to help")所取代。肿瘤学治疗 通常包括根治性手术、包括光动力疗法的靶向放射疗法、大剂量化学疗法 药物、放射疗法、和当患者有严重副作用时的最大耐受剂量的细胞因子。 这些治疗以外，与化学疗法组合施用针对特定肿瘤的单克隆抗体是已确立 的疗法，其副作用与组合使用化学疗法和放射疗法所报道的相似。因此医 药职业所面临的挑战是运用所有可用的方法最大化治疗结果。
然而，当前的疗法的选择性不足以只靶向肿瘤细胞；化学疗法同样靶 向所有活跃增殖的组织，在组织中造成的问题与放射疗法所造成的相似。 这些治疗诱导导致负免疫应答的坏死过程，并诱导严重的炎性过程。
放射疗法和以上所有化学疗法的副作用之一是粘膜炎，其通常影响肠 胃道，特别是口腔、食道、胃、肠和女性的阴道。多数情况都包括结肠和其它可及的粘膜。此外，粘膜炎的治疗必须根据使用的每种类型的化学疗 法或抗增殖药物而有所调整。粘膜炎还可能影响性器官。
主要引起粘膜炎的药物有蒽环类抗生素、氟尿嘧咬、紫杉醇、放线菌 素、光辉霉素、依托泊苷、拓朴替康、安吖啶、曱氨蝶呤、羟基脲及其和 其它化学疗法药物的组合，其它化学疗法药物如铂#物等，是肿瘤学治 疗中最常用的药物。
粘膜炎是危害患者生活质量的严重症状，令患者进食困难，并导致感 染，其需要中断化学疗法或替换混合物中的有效成分，这使得治疗功效降 低。化学疗法和放射疗法的组合在卯％的患者中导致粘膜炎。粘膜炎由仍 在被研究的免疫反应、和化学疗法对活跃增殖的组织的直接作用共同引起。 粘膜是活跃增殖的组织，在化学疗法中由于粘膜层变薄而形成的损伤通常 随后被细菌、真菌和病毒感染。考虑到粘膜炎的产生，完整的治疗通常需 要全身施用抗生素、抗真菌剂或具有免疫刺激性质的抗炎剂，与包含调节 伤口愈合和预防感染的化合物的局部治疗相结合。
发明简述
本文描述了在患者例如有此需要的患者中治疗或预防粘膜炎的方法， 包括向患者施用治疗有效量的花色素、原花色素或提取物的至少一种，所 述提取物如植物提取物，其包含花色素或原花色素的至少一种。例如，方 法可以包括施用治疗有效量的花色素、原花色素或这样的提取物中的一种 或多种，或这样的化合物和提取物的多种组合。本文使用的术语"花色素" 包括花色素、花色素的糖苷配基即花色素、及其盐和衍生物。此外，本文
使用的术语"花色素"(anthocyanoside)与术语"花色素"(anthocyan)是可互 换和同义的。并且，本文使用的术语"糖苷配基"(aglycone)是与术语"糖苷 配基"(aglycon)可互换和同义的。此外，本文使用的术语"原花色 素"(proanthocyanidin)是与术语"矢车菊苷配基"(procyanidin)可互换和同义的。
本文还描述了治疗或预防粘膜炎的药物组合物，其中所述组合物包含(l)治疗有效量的花色素、原花色素或提取物的至少一种，所述提取物如植
物提取物，包含花色素或原花色素的至少一种，和(2)可药用赋形剂。例如， 组合物可以包括治疗有效量的花色素、原花色素或这样的提取物中的一种 或多种，或这样的化合物和提取物的多种组合。
花色素的实例包括但不限于矢车菊素矢车菊苷元、翠雀素或天竺葵色 素的糖苷，或这样的糖苷的糖苷配基。原花色素的实例包括但不限于原花 色素A2或原花色素B2。包含花色素或原花色素至少一种的植物提取物的 实例包括但不限于来自欧洲越桔(Vaccinium myrtillus)、葡萄(Vitis vinifera) 或含有这样的化合物的其它植物的提取物。在一些实施方案中，花色素、 原花色素、或包含花色素或原花色素至少一种的提取物的治疗有效量可为 约50mg到约500mg/单位剂量。在其它实施方案中，花色素、原花色素、 或包含花色素或原花色素至少一种的提取物的治疗有效量可为约3000 mg/ 天或以下。并且，治疗有效量的花色素、原花色素、或包含花色素或原花 色素至少一种的提取物可以通过全身施用如口服、或通过局部施用对患者 施用。
在某些实施方案中，本文描述的方法还可以包括施用治疗有效量的抗 炎剂、免疫调节剂、止痛剂、抗^f效生物剂或抗真菌剂中的至少一种。并且， 本文描述的组合物还可以包含治疗有效量的这些药剂的至少 一种。抗炎剂、 免疫调节剂或止痛剂可以包括穿心莲内酯或其天然或合成的类似物、倍半 薛内酯或其天然或合成的类似物、小白菊内酯(parthenolide)或其天然或合 成的类似物、菜蓟苦素或其天然或合成的类似物、或多不饱和脂肪酸的异 丁酰胺、或花椒(Zanthoxyhim bungeanum)的亲脂提取物或紫锥菊 (Echinacea angustifolia)的提取物。在某些方法和组合物中，花椒的亲脂提 取物或紫锥菊的提取物存在的量约为0.02 mg到0.05 mg/单位剂量。
抗微生物剂或抗真菌剂可以是天然或合成的。例如，抗微生物剂或抗 真菌剂可以包括咪康唑；抗生素；苯并呋喃；异喹啉生物碱，如苯菲啶生 物碱或菲啶生物碱；血才M^或其天然或合成的类似物；白屈菜赤碱或其天 然或合成的类似物；白屈菜碱或其天然或合成的类似物；eupomatenoid或其天然或合成的类似物；或包含任何这样的化合物的提取物如植物提取物。 并且，抗微生物剂或抗真菌剂可以包括血根草(Sanguinaria canadensis), 博落回(Macleaya cordata)或小果博落回(Macleaya microcarpa)的提取物。 治疗有效量的抗^f鼓生物剂或抗真菌剂可以通过全身施用如口服、或通过局 部施用对患者施用。
例如，方法可以包括施用，组合物可以包含片剂如緩慢溶解的片剂、 或其它药物组合物。药物组合物可以包括欧洲越桔的提取物、和从血根草、 博落回或小果博落回中提取的异会啉生物碱。药物组合物还可以包含花椒 的亲脂提取物。
药物组合物可以是多种形式。在一些实例中，其形式为片剂、胶嚢剂、 口香糖、液体形式、阴道凝胶剂或粒剂。在一些实施方案中，药物组合物 是片剂形式如緩慢溶解的片剂，片剂中包含的花色素、原花色素、或包含 花色素或原花色素至少一种的提取物的治疗有效量为约10 mg到约200 mg/片。在另一实施方案中，药物组合物是片剂形式，片剂中包含的抗微 生物剂或抗真菌剂的治疗有效量为约2 mg到约10 mg/片。
用本文描述的方法和组合物可以治疗或预防患者身体多个部位的粘膜 炎。例如，粘膜炎可以发生在患者肠胃道的一部分，如患者的口腔、食道、 胃、肠或结肠。在其它实施方案中，粘膜炎可发生在性器官如阴道，或发 生在皮肤。在某些涉及性器官的情况下，可以对患者施用或在组合物中包 括治疗有效量的苯菲啶生物碱、苯并呋喃或其类似物、贯叶金丝桃素或其 类似物、或间苯三酚(fluoroglucinol)或其类似物。
在一些实施方案中，患者患有癌症。此外，粘膜炎的发生可以与对患 者施用化学疗法或放射疗法有关，如施用蒽环类抗生素、氟尿嘧啶、紫杉 醇、放线菌素、光辉霉素、依托泊苷、拓朴替康、安吖啶、曱氨蝶呤、羟 基脲或铂络合物。可以在患者接受化学疗法之前、之后或同时对患者施用 治疗有效量的花色素、原花色素、或包含花色素或原花色素至少一种的提 取物。发明详述
花色素和原花色素是作用机制不同的物质，所述作用机理与其化学性 质部分相关。这些物质是有效的抗氧化剂、成纤维细胞增殖和胃水平的粘 液生产的刺激剂、蛋白酶(特别是P-葡糖醛酸糖苷酶、透明质酸酶和胶原酶) 有效的抑制剂、和有效的伤口愈合剂。它们的特点在于其对毛细血管脆性 和通透性的影响，其常常导致重要的局部抗炎活性。花色素和原花色素及
包含这样的化合物的组合物在国际公开号WO 2006/063716A1(PCT申请 号PCT/EP2005/013047)中有所描述，将其全部内容出于所有目的完整并入 本文。取决于受粘膜炎影响的区域，将选择最适当的多酚试剂。因为花色 素(anthocy anoside)和花色素(anthocy anidin)由于其化学性质具有很重的红 色，将用于治疗肠胃道。对于治疗性器官或皮肤棵露部分，会用无色且对 于这些用途同样有效的原花色素来代替花色素。
在例如欧洲越桔和其它物种的提取物中含量十分丰富的花色素，特别 是矢车菊苷元或翠雀素的糖苷、或这样的糖苷的糖苷配基，在实验性胃溃 疡的多种模型中(幽门结扎、利血平、保泰松、束缚和乙酸)口服施用时， 在大鼠中显示显著的预防和治疗性抗溃疡作用，而不影响胃液分泌，并且 增加粘膜层，这些可由组织学检测显示。同样在大鼠中，这些化合物保护 胃粘膜不受阿司匹林引起的损害，此发现在人类中通过测量粪便中的潜血 也得到了证实。
当通过胃路径施用时，化合物抑制跨粘膜电位的降低，增加水杨酸诱 导的H+反向散射。所有这些参数说明胃保护活性与粘膜屏障的效率相关。 在志愿者中，与对照相比，施用矢车菊苷元显著增加PGE2的分泌，这有 助于解释花色素的胃保护效果。粘液分泌增加，RNA/DNA比和蛋白质合 成也增加。由于对金属蛋白酶如透明质酸酶、胶原酶和葡糖醛酸糖苷酶的 抑制效果，最显著的现象涉及粘液产生和其形成后的储存。可以通过直接 的局部和全身作用记录这些作用。本文公开的花色素和原花色素均具有显 著的伤口愈合活性，这对于防止组织损伤有用。
因此用这些产品治疗经受化学疗法的患者是非常重要的，其中所述化学疗法使用众所周知会导致粘膜炎的药物。
由于细菌和/或真菌感染在粘膜炎中特别常见，用抑制细菌和真菌二者 生长的物质进行治疗如局部治疗特别重要。抗微生物剂或抗真菌剂或为此 目的所选择的物质包括异奮啉生物碱如苯菲咬生物碱或菲咬生物碱、血根 碱、白屈菜赤碱和白屈菜碱，这些物质在纳摩尔浓度下抑制革兰氏阳性和 革兰氏阴性细菌、念珠菌属和其它致病性真菌的多种林系的生长。可以用 不同方式组合使用合成的抗真菌剂如咪康唑或抗真菌抗生素、及苯并呋喃
如eupomatenoid和其天然或合成的类似物。异全啉生物碱如苯菲啶生物碱 或菲啶生物碱的优点在于，这些化合物通过口服施用仅以低水平吸收，是 非常有效的抗微生物剂，并具有很强的局部止痛作用。在一些治疗由化学 疗法药物诱导的粘膜炎的制剂中，对于一些形式，组合使用多不饱和脂肪 酸的异丁酰胺可以是有用的，所述多不饱和脂肪酸的异丁酰胺对大麻素 CB1和CB2受体具有激动效果、及抗炎和止痛作用。
用本文公开的制剂进行治疗具有不同寻常的特点组合的所有组分口 服施用时均以可忽略的水平被吸收，所以它们可以基于预防在化学疗法开 始之前或同时施用，在周期之间持续治疗以降低粘膜炎的风险。如果这些 成分被吸收，那么它们具有如Free Radical Research, 36, 1023-31, 2002 报道的血管生成作用，抑制VEGF表达。用抗炎免疫刺激剂进行全身治疗 涉及使用穿心莲内酯和其天然或合成的类似物，或使用倍半萜内酯如小白 菊内酯、菜蓟苦素或其天然或合成的类似物。这些化合物通过对TNF-oc和 NF-kB的作用抑制炎症性过程，并刺激免疫反应性。
除了生物碱抗樣史生物剂以外，还选择天然或合成的苯并呋喃，其通过 不同作用机制对于那些药剂产生互补作用。
本文公开的组合物预防在被不同腐生菌感染的口腔中形成化脓性斑 块，避免了使用抗生素，同时缩短了感染的时间。待4吏用的药物组合物主 要配制为在口腔中緩慢溶解的片剂，或令活性成分可以緩慢释放的口香糖。 这些组合物主要用于预防性治疗，但也是治疗性的，并且用于口腔卫生。 根据优选方面，本文公开的组合物还会包含精油，以在口腔清新方面提高
15其认可度。
在人类药理学治疗中，在适合制剂中施用时已证实有效的剂量范围对
于花色素、原花色素、或包含花色素或原花色素至少一种的提取物为10 到200 mg/片之间，异会啉生物碱如苯菲^生物碱或菲啶生物碱的浓度范 围为2到10 mg/片之间，或以液体形式施用用于漱口时在0.05到0.2%之 间等。并且，方法可以包括施用、或组合物可以包含含有花色素或原花色 素的提取物，所述提取物的量为约20 mg到约80 mg/单位剂量。在一些实 施方案中，方法包括施用、或组合物包含含有异喹啉生物碱的提取物，所 述提取物的量为约2 mg到约20 mg/剂量。
特别地，本文公开的组合物不仅发挥预防效果，而且发挥治疗效果， 尤其在病理状态期间。
组合物还包括儿科制剂，如与活性成分的稳定性相容的緩慢溶解的口 香糖或糖果形式。促进活性成分和肠胃道壁之间紧密接触的片剂、胶嚢剂 和可分散粒剂或口服液体形式将用于治疗胃和结肠直肠的粘膜炎。用于此 特定适应症的制剂不能含有抗微生物剂，但始终优选含有抗炎剂和免疫调 节剂。优选用剂量范围在50到500mg/单位剂量之间的欧洲越桔或葡萄的 花色素进行治疗，或用相似剂量的矢车菊苷元、翠雀素或天竺葵色素进行 治疗，每日施用达3000 mg。
原花色素如原花色素A2或B2，将用于治疗性器官特别是阴道的粘膜 炎，优选组合施用异喹啉生物碱如苯菲啶生物碱或菲啶生物碱、或苯并呋 喃如eupomatenoid及其类似物，或组合施用萜类，如贯叶金丝桃素及其类 似物、和从香桃木(Myrtus communis)或啤酒花(Humulus luppulus)中提取 的间苯三酚。取决于受损粘膜对于制剂的耐受性，这些制剂包括阴道栓剂、 泡沫剂、凝胶剂或霜剂。因此这些组合物将与适当赋形剂一起，按照《雷 式药学手册》("Remington's Pharmaceutical Handbook"),麦克出版公司 (Mack Publishing Co.)，纽约，美国，描述的常规方法制备。
下列说明性实施例意在帮助理解本文描述的方法和组合物，并且不限 制要求保护的方法和组合物的范围。实施例
实施例I -片剂-组成/片1.欧洲越桔提取物100.0 mg2.血根草生物碱6.0 mg3.甘露醇688.0 mg4.木糖醇600.0 mg5.二十二烷酸甘油酯30.0 mg6.无水柠檬酸20.0 mg7.二氧化硅15.0 mg8.甘草调味料15.0 mg9.薄荷调味料10.0 mg10.硬脂酸镁7.0 mg11.薄荷脑5.0 mg12.乙酰舒泛钟4.0 mg
将薄荷脑研磨成细粉，与制剂的所有其它成分用适当混合器(如V型混 合机)混合。用装配有适当尺寸冲床的压片机压制粉末的混合物，得到1500 mg的片剂。
实施例II -片剂-组成/片1.氯化矢车菊苷元100.00 mg2.血根草生物碱4.00 mg3.花椒的亲脂提取物0.25 mg4.甘露醇442.75 mg5.木糖醇300.00 mg6.乳糖100.00 mg7.棕榈酰硬脂酸甘油酯50.00 mg8.甲基纤维素40.00 mg9.无核小水杲(soft fmit)调味料30.00 mg10.氢化植物油10.00 mg
1711. 甘草调味料 10.00 mg
12. 薄荷调味料 6.00 mg
13. 无水柠檬酸 5.00 mg
14. 乙酰舒泛钾 2.00 mg
吸附在少量甘露醇上的西门木炔酸(Ximenoil)异丁酰胺，与氯化矢车菊 苷元、血根草生物碱、剩下的甘露醇、木糖醇、乳糖、调味料和无水柠檬 酸混合。然后粉末的混合物与甲基纤维素(湿法制粒)的含水酒精溶液混合。 将得到的混合物通过IO目篩网，在炉中干燥，滤过20目篩网，最后用适 当混合器与制剂的其它成分混合。用装配有适当尺寸沖床的压片机压制粉 末的混合物，得到1100 mg的片剂。
实施例HI — 1000 mg片剂1.欧洲越桔酒精提取物40.0 mg2.血根绿威(sanguiritrinum)2.0 mg3.纯化的花椒提取物0.025 mg4.二十二烷酸甘油酯30.0 mg5.无水柠檬酸20.0 mg6.粉状甘草汁80.0 mg7.木糖醇628.975 mg8.甘露醇700.0 mg9.二氧化硅15.0 mg10.薄荷调味料10.0 mg11.硬脂酸镁7.5 mg12.乙酰舒泛钾4.0 mg13.薄荷脑5.0 mg14.羟丙纤维素0.004 mg
将薄荷脑研磨成细粉。花椒提取物吸附在少量甘露醇上并与制剂的剩
余成分、甘露醇的剩余部分和研磨好的薄荷脑相混合。混合物通过20目筛 网，用适当尺寸的沖床压缩得到1000mg的片剂。将羟丙纤维素溶于纯化
18水，喷在片剂上。
实施例IV - 1000 mg片剂1.欧洲越桔酒精提取物40.0 mg2.血根草酒精提取物2.0 mg3.纯化的花椒提取物0.025 mg4.大豆卵磷脂30.0 mg5.无水柠檬酸5.0 mg6.L-半胱氨酸5.0 mg7.乳糖200.0 mg8.甘露醇552.475 mg9.甲基纤维素40.0 mg10.棕榈酰硬脂酸甘油酯50.0 mg11.浆果调味料40.0 mg12.乙酰舒泛钾0.5 mg13.滑石10.0 mg14.碳酸氢钠25.0 mg
花椒提取物被吸附在少量甘露醇上并与制剂的剩余成分和甘露醇的剩
余部分相混合。混合物通过20目筛网，用适当尺寸的冲床压缩得到1000 mg 的片剂。
实施例V — 1000 mg片剂1.葡萄酒精提取物80.0 mg2.血根草酒精提取物2.0 mg3.纯化的花椒提取物0.025 mg4.大豆卵磷脂30.0 mg5.无水柠檬酸5.0 mg6.L-半胱氨酸5.0 mg7.乳糖200.0 mg8.甘露醇512.475 mg9. 甲基纤维素 40.0 mg
10. 棕榈酰硬脂酸甘油酯 50.0 mg
11. 浆果调P未料 40.0 mg
12. 乙酰舒泛钾 0.5 mg
13. 滑石 10.0 mg
14. -友酸氢钠 25.0 mg
花椒提取物吸附在少量甘露醇上并与制剂的剩余成分和甘露醇的剩余 部分混合。混合物通过20目筛网，用适当尺寸的沖床压缩得到1000 mg
的片剂。
实施例VI - 1000 mg片剂
1. 欧洲越桔酒精提取物 40.0 mg
2. 血根草酒精提取物 2.0 mg
3. 紫锥菊亲脂提取物 5.0 mg
4. 大豆卵磷脂 30.0 mg
5. 无水柠檬酸 5.0 mg
6. L-半胱氨酸 5.0 mg
7. 乳糖 200.0 mg
8. 甘露醇 547.5 mg
9. 甲基纤维素 40.0 mg
10. 棕榈酰硬脂酸甘油酯 50.0 mg
11. 浆果调味料 40.0 mg
12. 乙酰舒泛钾 0.5 mg
13. 滑石 10.0 mg
14. 碳酸氢钠 25.0 mg
紫锥菊提取物吸附在少量甘露醇上并与制剂的剩余成分和甘露醇的剩 佘部分混合。混合物通过20目筛网，用适当尺寸的沖床压缩得到lOOOmg
的片剂。
实施例VII 一 1000 mg片剂1. 葡萄酒精提取物 80.0 mg
2. 血根草酒精提取物 2.0 mg
3. 紫锥菊亲脂提取物 5.0 mg
4. 大豆卵磷脂 30.0 mg
5. 无水柠檬酸 5.0 mg
6. L-半胱氨酸 5.0 mg
7. 乳津唐 200.0 mg
8. 甘露醇 507.5 mg
9. 曱基纤维素 40.0 mg
10. 棕榈酰硬脂酸甘油酯 50.0 mg
11. 浆果调p未料 40.0 mg
12. 乙酰舒泛钟 0.5 mg
13. 滑石 10.0 mg
14. 多友酸氢钠 25.0 mg
紫锥菊提取物吸附在少量甘露醇上并与制剂的剩余成分和甘露醇的剩 余部分混合。混合物通过20目筛网，用适当尺寸的沖床压缩得到1000 mg 的片剂。
实施例VIII-硬明胶胶嚢-组成/胶嚢
矢车菊苷元 250 mg
乳糖 100 mg
微晶纤维素 100 mg
交联的羧曱基纤维素钠 45 mg
二氧化珪胶体 5 mg 用适当混合器混合粉末，得到的混合物以500 mg/胶嚢的量填充硬明 胶胶嚢。
实施例IX-硬明胶胶嚢-组成/胶嚢
1. 矢车菊苷元 200 mg
2. 穿心莲内酯 70 mg3. 乳糖 100 mg
4. 微晶纤维素 100 mg
5. 交联的羧曱基纤维素钠 40 mg
6. 二氧化硅胶体 5 mg
7. 硬脂酸镁 5mg 实施例IX的制备方法与实施例VIII所描述的相似。 实施例X-水分散粒剂1.欧洲越桔的酒精提取物100.0 mg2.白屈菜碱3.0 mg3.甘露醇1200.0 mg4.麦芽糖糊精913.0 mg5.瓜尔胶120.0 mg6.羟丙纤维素20.0 mg7.草莓调味料15.0 mg8.无水柠檬酸15.0 mg9.阿斯巴甜10.0 mg10.新橙皮苷4.0 mg
用适当混合器(如V型混合机)混合欧洲越桔的酒精提取物、白屈菜碱、
甘露醇、麦芽糖糊精、瓜尔胶、无水柠檬酸、阿斯巴甜和新橙皮苷。这样 得到的粉末混合物与鞋丙纤维素(湿法制粒)的酒精溶液混合。得到的混合
物在IO目篩网上制粒，在炉中真空干燥，滤过20目筛网，与调味料混合。 用这样得到的颗粒以2400 mg/袋的量填充小药袋。 实施例XI-阴道凝胶剂
1. 原花色素A2 1.0 g
2. 血根草生物碱 0.003 g
3. 丙二醇 10.0 g
4. 乙氧基二甘醇 10.0 g
5. Softigen 767 10.0 g6. 聚山梨酯80 4.0 g
7. 卡波姆 2.0 g
8. 三乙醇胺20%溶液 2.0 g
9. 对羟基苯甲酸曱酯 0.2 g
10. 对羟基苯甲酸丙酯 0.1 g
11. 纯化水适量至 100.0 g
将原花色素A2和血根草生物碱加入丙二醇和乙氧基二甘醇的混合物。 加热溶液，搅拌下加入Softigen 767。放置溶液至冷却，加入聚山梨酯80、 对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯曱酸丙酯。将纯化水加入溶液，剧烈搅拌下 分散卡波姆。溶液在真空下脱气，用20%三乙醇胺溶液搅拌成凝胶状。
实施例XII -阴道凝胶剂1.原花色素A21.0 g2.血才喊0.002 g3.丙二醇10.0 g4.乙氧基二甘醇訓g5.Softigen 76710.0 g6.聚山梨酯804.0 g7.卡波姆2.0 g8.三乙醇胺20%溶液2.0 g9.对羟基苯甲酸甲酯0.2 g10.对羟基苯甲酸丙酯0.1 g11.纯化水适量至100.0 g
将原花色素A2和血根碱加入丙二醇和乙氧基二甘醇的混合物。加热 溶液，搅拌下加入Softigen 767。》文置溶液至冷却，加入聚山梨酯80、对 羟基苯曱酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。将纯化水加入溶液，剧烈搅拌下分 散卡波姆。溶液在真空下脱气，用20。/。三乙醇胺溶液搅拌成凝胶状。
实施例XIII-阴道凝胶剂
1.原花色素A2 1.0 g2.Eupomatenoid 60.012 g3.丙二醇10.0 g4.乙氧基二甘醇動g5.Softigen 767動g6.聚山梨酯804.0 g7.卡波姆2.0 g8.三乙醇胺20%溶液2.0 g9.对羟基苯甲酸曱酯0.2 g10.对羟基苯甲酸丙酯0.1 g11.纯化水适量至皿0 g
将原花色素A2和eupomatenoid 6加入丙二醇和乙氧基二甘醇的混合 物。加热溶液，搅拌下加入Softigen 767。放置溶液至冷却，加入聚山梨酯 80、对幾基苯曱酸曱酯和对羟基苯甲酸丙酯。将纯化水加入溶液，剧烈搅 拌下分散卡波姆。溶液在真空下脱气，用20%三乙醇胺溶液搅拌成凝胶状。
本文包含的说明书是出于说明目的而非限制性目的。本文描述的方法 和组合物可以包含任何本文描述的特点单独或其与本文描述的任何其它特 点的组合。可以对说明书的实施方案做出改变和修改。此外，本领域技术 人员会意识到显见的改变、修改或变更。并且，出于与本公开有关的一切 目的，将所有上述引用文献的全部内容并入本文。
权利要求
1.治疗患者粘膜炎的方法，包括对患者施用治疗有效量的花色素、原花色素、或包含花色素或原花色素的至少一种的提取物中的至少一种，用来治疗粘膜炎。
2. 权利要求l所述的方法，其中花色素包括矢车菊苷元、翠雀素或天竺葵色素的糖苷；或矢车菊苷元、翠雀素或天竺葵色素的糖苷的糖苷配基。
3. 权利要求l所述的方法，其中所述提取物包括植物提取物，其包含矢车菊苷元、翠雀素或天竺葵色素的糖苷；或矢车菊苷元、翠雀素或天竺葵色素的糖苷的糖苷配基。
4. 权利要求1所述的方法，其中原花色素包括原花色素A2或原花色素B2。
5. 权利要求l所述的方法，其中所述提取物包括植物提取物，其包含原花色素A2或原花色素B2。
6. 权利要求l所述的方法，其中所述提取物来自欧洲越桔或葡萄。
7. 权利要求l所述的方法，其还包括施用治疗有效量的抗炎剂、免疫调节剂、止痛剂、抗4敫生物剂或抗真菌剂中的至少一种。
8. 权利要求7所述的方法，其中所述抗炎剂、免疫调节剂或止痛剂包括穿心莲内酯或其天然或合成的类似物、倍半萜内酯或其天然或合成的类似物、小白菊内酯或其天然或合成的类似物、菜蓟苦素或其天然或合成的类似物、多不饱和脂肪酸的异丁酰胺、或花椒或紫锥菊的提取物。
9. 权利要求7所述的方法，其中所述抗微生物剂或抗真菌剂是天然或合成的。
10. 权利要求7所述的方法，其中所述抗微生物剂或抗真菌剂包括咪康唑、抗生素、苯并呋喃、异会啉生物碱、或包含咪康唑、苯并呋喃或异奮啉生物碱的提取物。
11. 权利要求7所述的方法，其中所述抗孩i生物剂或抗真菌剂包括苯菲啶生物碱、或包含苯菲啶生物碱的提取物。
12. 权利要求7所述的方法，其中抗微生物剂或抗真菌剂包括血根碱 或其天然或合成的类似物、白屈菜赤碱或其天然或合成的类似物、白屈菜 石咸或其天然或合成的类似物、eupomatenoid或其天然或合成的类似物、或 血根草、博落回或小果博落回的提取物。
13. 权利要求1所述的方法，其中花色素、原花色素或提取物的至少 一种的治疗有效量为约50 mg到约500 mg/单位剂量。
14. 权利要求1所迷的方法，其中花色素、，原花色素或提取物的至少 一种的治疗有效量为约3000 mg/天或以下。
15. 权利要求1所述的方法，其中通过全身施用对患者施用治疗有效 量的花色素、原花色素或提取物的至少一种。
16. 权利要求1所述的方法，其中通过口服或局部施用对患者施用治 疗有效量的花色素、原花色素或提取物的至少一种。
17. 权利要求7所述的方法，其中通过全身施用对患者施用治疗有效 量的抗微生物剂或抗真菌剂。
18. 权利要求7所述的方法，其中通过口服或局部施用对患者施用治 疗有效量的抗孩i:生物剂或抗真菌剂。
19. 权利要求1所述的方法，其中所述方法包括施用药物组合物，该 药物组合物包含(l)治疗有效量的花色素、原花色素或提取物的至少 一种， 和(2)可药用赋形剂。
20. 权利要求19所述的方法，其中药物组合物为片剂、胶嚢剂、口香 糖、液体形式、阴道凝胶剂或粒剂的形式。
21. 权利要求19所述的方法，其中药物组合物为片剂形式，并且片剂 中包含的花色素、原花色素或提取物的至少一种的治疗有效量为约10 mg 到约200 mg/片。
22. 权利要求19所述的方法，其中药物组合物为片剂形式，并且片剂 还包含治疗有效量的抗微生物剂或抗真菌剂，其量为约2 mg到约10 mg/片。
23. 权利要求19所述的方法，其中药物组合物为緩慢溶解的片剂形式，并且提取物包括欧洲越桔的提取物，其中药物组合物还包含从血根草、博 落回或小果博落回中提取的异喹啉生物碱和花椒的亲脂提取物。
24. 权利要求l所述的方法，其中粘膜炎发生在患者肠胃道的一部分。
25. 权利要求1所述的方法，其中粘膜炎发生在患者的口腔、食道、 胃、肠、结肠、性器官或皮肤。
26. 权利要求l所述的方法，其中粘膜炎发生在患者的口腔。
27. 权利要求l所述的方法，其中患者患有癌症。
28. 权利要求1所述的方法，其中粘膜炎的发生与对患者施用化学疗 法或》文射疗法有关。
29. 权利要求l所述的方法，其中粘膜炎的发生与施用化学疗法有关， 所述化学疗法包括施用蒽环类抗生素、氟尿嘧啶、紫杉醇、放线菌素、光 辉霉素、依托泊苷、拓朴替康、安吖啶、曱氨蝶呤、羟基脲或铂络合物。
30. 权利要求1所述的方法，其中在患者接受化学疗法之前对患者施 用治疗有效量的花色素、原花色素或提取物的至少一种。
31. 权利要求1所述的方法，其中在患者接受化学疗法的同时对患者 施用治疗有效量的花色素、原花色素或提取物的至少一种。
32. 权利要求1所述的方法，其中在患者接受化学疗法之后对患者施 用治疗有效量的花色素、原花色素或提取物的至少一种。
33. 权利要求1所述的方法，其中粘膜炎发生在患者的性器官，并且 所述方法还包含施用治疗有效量的苯菲啶生物碱、苯并呋喃、贯叶金丝桃 素或其类似物、或间苯三酚或其类似物。
34. 预防患者粘膜炎的方法，其包括对患者施用治疗有效量的花色素、 原花色素、或包含花色素或原花色素至少一种的提取物中的至少一种，以 预防粘膜炎。
35. 权利要求34所述的方法，其中花色素包括矢车菊苷元、翠雀素或 天竺葵色素的糖苷；或矢车菊苷元、翠雀素或天竺葵色素的糖苷的糖苷配 基。
36. 权利要求34所述的方法，其中所述提取物包括植物提取物，其包含矢车菊苷元、翠雀素或天竺葵色素的糖苷；或矢车菊苷元、翠雀素或天 竺葵色素的糖苷的糖苷配基。
37. 权利要求34所述的方法，其中原花色素包括原花色素A2或原花 色素B2。
38. 权利要求34所述的方法，其中所述提取物包括植物提取物，其包 含原花色素A2或原花色素B2。
39. 权利要求34所述的方法，其中所述提取物来自欧洲越桔或葡萄。
40. 权利要求34所述的方法，其还包括施用治疗有效量的抗炎剂、免 疫调节剂、止痛剂、抗微生物剂或抗真菌剂中的至少一种。
41. 权利要求40所述的方法，其中所述抗炎剂、免疫调节剂或止痛剂 包括穿心莲内酯或其天然或合成的类似物、倍半辟内酯或其天然或合成的 类似物、小白菊内酯或其天然或合成的类似物、菜蓟苦素或其天然或合成 的类似物、多不饱和脂肪酸的异丁酰胺、或花椒或紫锥菊的提取物。
42. 权利要求40所述的方法，其中抗微生物剂或抗真菌剂是天然或合 成的。
43. 权利要求40所述的方法，其中抗微生物剂或抗真菌剂包括咪康唑、 抗生素、苯并呋喃、异会啉生物碱、或包含咪康唑、苯并呋喃或异喹啉生 物碱的提取物。
44. 权利要求40所述的方法，其中抗微生物剂或抗真菌剂包括苯菲啶 生物碱、或包含苯菲咬生物碱的提取物。
45. 权利要求40所述的方法，其中抗微生物剂或抗真菌剂包括血才M 或其天然或合成的类似物、白屈菜赤碱或其天然或合成的类似物、白屈菜 碱或其天然或合成的类似物、eupomatenoid或其天然或合成的类似物、或 血根草、博落回或小果博落回的提取物。
46. 权利要求34所述的方法，其中花色素、原花色素或提取物的至少 一种的治疗有效量为约50 mg到约500 mg/单位剂量。
47. 权利要求34所述的方法，其中花色素、原花色素或提取物的至少 一种的治疗有效量为约3000 mg/天或以下。
48. 权利要求34所述的方法，其中通过全身施用对患者施用治疗有效 量的花色素、原花色素或提取物的至少一种。
49. 权利要求34所述的方法，其中通过口服或局部施用对患者施用治 疗有效量的花色素、原花色素或提取物的至少一种。
50. 权利要求40所述的方法，其中通过全身施用对患者施用治疗有效 量的抗^:生物剂或抗真菌剂。
51. 权利要求40所述的方法，其中通过口服或局部施用对患者施用治 疗有效量的抗^f数生物剂或抗真菌剂。
52. 权利要求34所述的方法，其中所述方法包括施用药物组合物，其 包含(l)治疗有效量的花色素、原花色素或提取物的至少一种，和(2)可药用 赋形剂。
53. 权利要求52所述的方法，其中所述药物组合物为片剂、胶嚢剂、 口香糖、液体形式、阴道凝胶剂或粒剂的形式。
54. 权利要求52所述的方法，其中所述药物组合物为片剂形式，并且 片剂中包含的花色素、原花色素或提取物至少一种的治疗有效量为约10 mg到约200 mg/片。
55. 权利要求52所述的方法，其中所述药物组合物为片剂形式，并且 片剂还包含治疗有效量的抗微生物剂或抗真菌剂，所述量为约2 mg到约 10 mg/片。
56. 权利要求52所述的方法，其中所述药物组合物为緩慢溶解的片剂 形式，所述提取物包括欧洲越桔的提取物，其中药物组合物还包含从血根 草、博落回或小果博落回中提取的异喹啉生物碱和花椒的亲脂提取物。
57. 权利要求34所述的方法，其中粘膜炎发生在患者肠胃道的一部分。
58. 权利要求34所述的方法，其中粘膜炎发生在患者的口腔、食道、 胃、肠、结肠、性器官或皮肤。
59. 权利要求34所述的方法，其中粘膜炎发生在患者的口腔。
60. 权利要求34所述的方法，其中患者患有癌症。
61. 权利要求34所述的方法，其中粘膜炎的发生与对患者施用化学疗法或放射疗法有关。
62. 权利要求34所述的方法，其中粘膜炎的发生与施用化学疗法有关， 所述化学疗法包括施用蒽环类抗生素、氟尿嘧啶、紫杉醇、放线菌素、光 辉霉素、依托泊苷、拓朴替康、安吖啶、甲氨蝶呤、羟基脲或铂络合物。
63. 权利要求34所述的方法，其中在患者接受化学疗法之前对患者施 用治疗有效量的花色素、原花色素或提取物的至少一种。
64. 权利要求34所述的方法，其中在患者接受化学疗法的同时对患者 施用治疗有效量的花色素、原花色素或提取物的至少一种。
65. 权利要求34所述的方法，其中在患者接受化学疗法之后对患者施 用治疗有效量的花色素、原花色素或提取物的至少一种。
66. 权利要求34所述的方法，其中粘膜炎发生在患者的性器官，所述 方法还包含施用治疗有效量的苯菲啶生物碱、苯并呋喃、贯叶金丝桃素或 其类似物、或间苯三酚或其类似物。
67. 治疗或预防粘膜炎的药物组合物，其包含(l)治疗有效量的花色素、 原花色素、或包含花色素或原花色素至少一种的提取物的至少一种，和(2) 可药用赋形剂。
68. 权利要求67所述的组合物，其中花色素包括矢车菊苷元、翠雀素 或天竺葵色素的糖苷；或矢车菊苷元、翠雀素或天竺葵色素的糖苷的糖苷 配基。
69. 权利要求67所述的组合物，其中所述提取物包括植物提取物，其 包含矢车菊苷元、翠雀素或天竺葵色素的糖苷；或矢车菊苷元、翠雀素或 天竺葵色素的糖苷的糖苷配基。
70. 权利要求67所述的组合物，其中原花色素包括原花色素A2或原 花色素B2。
71. 权利要求67所述的组合物，其中所述提取物包括植物提取物，其 包含原花色素A2或原花色素B2。
72. 权利要求67所述的组合物，其中所述提取物来自欧洲越桔或葡萄。
73. 权利要求67所述的组合物，其还包括治疗有效量的抗炎剂、免疫调节剂、止痛剂、抗微生物剂或抗真菌剂中的至少一种。
74. 权利要求73所述的组合物，其中所述抗炎剂、免疫调节剂或止痛 剂包括穿心莲内酯或其天然或合成的类似物、倍半萜内酯或其天然或合成 的类似物、小白菊内酯或其天然或合成的类似物、菜蓟苦素或其天然或合 成的类似物、多不饱和脂肪酸的异丁酰胺、或花椒或紫锥菊的提取物。
75. 权利要求73所述的组合物，其中抗微生物剂或抗真菌剂是天然或 合成的。
76. 权利要求73所述的组合物，其中抗微生物剂或抗真菌剂包括咪康 唑、抗生素、苯并p夫喃、异会啉生物碱、或包含咪康唑、苯并呋喃或异奮 啉生物碱的提取物。
77. 权利要求73所述的组合物，其中抗微生物剂或抗真菌剂包括苯菲 啶生物碱、或包含苯菲啶生物碱的提取物。
78. 权利要求73所述的组合物，其中抗微生物剂或抗真菌剂包括血根 碱或其天然或合成的类似物、白屈菜赤碱或其天然或合成的类似物、白屈 菜碱或其天然或合成的类似物、eupomatenoid或其天然或合成的类似物、 或血根草、博落回或小果博落回的提取物。
79. 权利要求67所述的组合物，其中花色素、原花色素或提取物的至 少一种的治疗有效量为约50 mg到约500 mg/单位剂量。
80. 权利要求67所述的组合物，其中花色素、原花色素或提取物的至 少一种的治疗有效量为约3000 mg/天或以下。
81. 权利要求67所述的组合物，其中组合物适合全身施用。
82. 权利要求67所述的组合物，其中组合物适合口服或局部施用。
83. 权利要求67所述的组合物，其中组合物为片剂、胶嚢剂、口香糖、 液体形式、阴道凝胶剂或粒剂的形式。
84. 权利要求67所述的组合物，其中组合物为非口服组合物，并且可 药用赋形剂适合非口服施用。
85. 权利要求67所述的组合物，其中组合物为片剂形式，并且片剂中 包含的花色素、原花色素或提取物至少一种的治疗有效量为约10mg到约,200 mg/片。
86. 权利要求67所述的组合物，其中组合物为片剂形式，并且片剂还 包含治疗有效量的抗樣史生物剂或抗真菌剂，所述量为约2 mg到约10 mg/片。
87. 权利要求67所述的组合物，其中組合物为緩慢溶解的片剂形式， 并且提取物包括欧洲越桔的提取物，其中所述组合物还包含从血根草、博 落回或小果博落回中提取的异会啉生物碱和花椒的亲脂提取物。
全文摘要
本发明公开了治疗和预防粘膜炎、特别是施用化学疗法药物或组合施用所述药物和放射疗法之后的粘膜炎的方法。更具体地，本文公开了施用治疗有效量的花色素、原花色素、或含有花色素或原花色素至少一种的提取物中的至少一种，来治疗或预防粘膜炎。治疗有效量的花色素、原花色素或提取物可以单独施用，或与治疗有效量的抗炎剂、免疫调节剂、止痛剂、抗微生物剂或抗真菌剂中的至少一种组合施用。本文还公开了治疗和预防粘膜炎的药物组合物。
文档编号A61K31/352GK101495114SQ200780027742
公开日2009年7月29日 申请日期2007年7月27日 优先权日2006年7月28日
发明者E·邦巴尔代利, P·莫拉佐尼 申请人:因德纳有限公司