药理活性物质的吸收性被改善的药物组合物的制作方法

专利名称：药理活性物质的吸收性被改善的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药理活性物质的吸收性被改善、并能在生物体内 有效地呈现药理作用的口服药物组合物。
背景技术：
药理活性物质中存在即使口服给药，在胃内也不稳定，无法得到 所期望的药理作用的物质。另外，有时特定的药理活性物质在胃内滞 留期间引起胃障碍。因此，目前，人们在制剂方面对要求在消化道内 吸收的药理活性物质进行深入研究，将其制成肠溶制剂，使其在胃内 不溶解，而到达消化道下部被吸收。
目前，已知肠溶制剂具有pH依赖性。pH依赖性的肠溶制剂利用 胃内容液和消化道下部内容液的pH之差进行制剂，从而使其能够在 消化道下部选择性地溶解。即，pH依赖性的肠溶制剂，使用在酸性 下不分解、在中性下分解的聚合物(例如，纤维素衍生物、EUDRAGIT 等)进行包衣，在胃内由于pH为酸性故不溶解，在消化道下部由于 pH为中性故可以溶解(例如，参见非专利文献1及2)。然而，可以 确认，实际上现有pH依赖性肠溶制剂在通过胃时引起药理活性物质 的分散性降低，结果导致生物利用率降低。
另外，为了提高药理活性物质的生物利用率，除了在胃内不被溶 解、被输送到消化器官之外，在消化道下部被充分吸收也是十分重要 的。消化道下部由于水分少，所以有时即使药理活性物质被输送到消 化道下部也不能被充分地吸收。特别是，为难溶性药理活性物质时， 此倾向十分显著。
目前，作为改善药理活性物质的吸收性的方法，报道了如下方法。 有报道指出，与口服给药难以吸收的药理活性物质一同配合高级醇或脂肪酸等亲油性物质，由此能够使药理活性物质的吸收性提高(例如， 参见专利文献l)。另外，还有报道指出通过将亲水性的药理活性物 质与至少2种表面活性剂的组合进行配合，也可以使药理活性物质的 吸收性提高(例如，参见专利文献2)。然而，仅将药理活性物质与 亲油性物质配合或组合特定的表面活性剂进行配合，在药理活性物质 的吸收性方面仍得不到满足，在实用化方面需要进一步改善。
以上述现有技术为背景，期望开发出药理活性物质在消化道下部 被充分吸收、在生物体内有效地呈现药理作用的药物组合物。
非专利文献1: I. Mharaj et al.， J. Pharm. Sci. 73, p.59 (1988)
非专利文献2: S. Y. Lin et al., Pharm. Res., 4， p70 (1987)
非专利文献 3 : Isabel Gomez-Orellana and Duncan R. Partem,
Advances in the oral delivery of proteins. Exptl. Opin. Ther. Patents, 9，
247-253， 1999.
非专利文献4: Rakhi B. Shar, Fukhrul Ahsan & Mansoor A. Khan， Oral delivery of proteins; Progress and prognostication. Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Systems, 19， 135-169， 2002.
非专利文南史5: J. Gordon Still, Development of oral insulin; Progress and current status. Diabetes Metab. Res. Rev.， 18， suppl. 1， S29-S37, 2002.
非专利文献6: Y. H. Lee， B. A. Perry, J. P. Sutyak， W. Stem and P. J. Sinko， Regional differences in intestinal spreading and pH recovery and the impact on salmon calcitonin in dogs. Pharm. Res.， 17， 284-290， 2000.
非专利文献7: P. J. Sinko, Y. H. Lee， V. Makhey， G.D. Leesman， J. P. Gilligan and W. Stern, Biopharmaceutical approaches for developing and assessing oral peptide delivery strategies and systems; in vitro permeability and in vivo oral absorption of salmon calcitonin (sTC). Pharm. Res.， 16， 527-533, 1999,
专利文献l:特开平10 - 231254号公报
4专利文献2:特表2003 - 506476号公报

发明内容
本发明的目的在于解决上述现有技术的课题。详细而言，其目的 在于提供一种药理活性物质被改善的吸收性、能够在生物体内有效地 呈现药理作用的口服药物组合物。
本发明人为了解决上述课题，进行了潜心研究，结果发现，与(A) 药理活性物质 一 同组合(B)药物吸收促进剂、及(C)在生物体内溶解的 蜡进行配合时，能够提高该药理活性物质在消化道下部的吸收性，能 够在生物体内有效地发挥其药理作用。本发明是以上述结果为基础， 通过进一步反复改良而完成的。
即，本发明提供如下所示的发明
项1. 一种口服药物组合物，其特征在于，含有(A)药理活性物质、 (B)药物吸收促进剂、及(C)在生物体内溶解的蜡。
项2.如项1所述的口服药物组合物，其中，(A)成分为难溶解性 的药理活性物质。
项3. 如项1所述的口服药物组合物，其中，(B)成分为中链脂肪 酸盐。
项4.如项1所述的口服药物组合物，其中，(B)成分为碳原子数 6~ 18的脂肪酸的碱金属盐。
项5. 如项1所述的口服药物组合物，其中，(C)成分为高级脂肪
酸的酯。
项6.如项1所述的口服药物组合物，其中，(C)成分为脂肪酸甘油酯。
项7. 如项1所述的口服药物组合物，其中，(B)成分为中链脂肪 酸盐、且(C)成分为高级脂肪酸的酯。
项8. 如项1所述的口服药物组合物，其中，(B)成分为碳原子数 6~ 18的脂肪酸的碱金属盐，且(C)成分为脂肪酸甘油酯。
项9. 如项1所述的口服药物组合物，口服药物组合物总量中含有0.0001 ~ 90重量o/。 (A)成分、0.01 ~ 90重量％ (B)成分、及1 ~ 95重
量q/)(C)成分。
项10.如项1所述的口服药物组合物，其中，相对于100重量份
(B) 成分，以1 ~ 10000重量份的比率含有(C)成分。
项11. (B)药物吸收促进剂及(C)在生物体内溶解的蜡在制造含有 (A)药理活性物质的口服药物组合物中的应用。
项12. 如项11所述的口服药物组合物，其中，(A)成分为难溶解 性的药理活性物质。
项13. 如项ll所述的应用，其中
项14. 如项11所述的应用，其中 脂肪酸的碱金属盐。
项15. 如项ll所述的应用，其中
项16. 如项ll所述的应用，其中
项17. 如项11所述的应用，其中
(C) 成分为高级脂肪酸的酯。
项18. 如项11所述的应用，其中 脂肪酸的碱金属盐，且(C)成分为脂肪酸甘油酯。
项19. 如项11所述的应用，其中，口服药物组合物含有0.0001 ~ 90重量。/q(A)成分、0.01 ~90重量。/o(B)成分、及1 95重量Q/o(C)成 分。
项20. 如项ll所述的应用，其中，相对于100重量份(B)成分， 以1 ~ 10000重量份的比率使用(C)成分。
本发明的口服药物组合物，除(A)药理活性物质之外还含有(B)药 物吸收促进剂及(C)在生物体内溶解的蜡，通过采用上述特定成分的 组合，口服给药的药理活性物质能够被消化道下部有效地吸收，可以 在生物体内有效地发挥其药理作用。现有技术中，难溶解性的药理活 性物质难以被消化道下部吸收，但利用本发明的药物组合物，即使为 难溶解性的药理活性物质，也能被消化道下部充分地吸收，使其药理 作用在生物体内有效地发挥。
，(B)成分为中链脂肪酸盐。 ，(B)成分为碳原子数6~ 18的
，(C)成分为高级脂肪酸的酯。 ，(C)成分为脂肪酸甘油酯。 ，(B)成分为中链脂肪酸盐，且
,(B)成分为碳原子数6~ 18的
具体实施例方式
以下，详细地说明本发明的口服药物组合物。需要说明的是，以 下有时也将口服药物组合物简称为药物组合物。
(A)药理活性物质
本发明的药物组合物含有药理活性物质(以下，有时也仅表示为 "(A)成分")。
作为本发明中使用的药理活性物质，为药学上允许的物质，只要 显示药理作用，则没有特殊的限制，也可以使用水溶性、脂溶性或水 难溶性中的任一种。作为该药理活性物质的一例，可以举出血管紧张 素2受体拮抗剂(ARB)、胃肠药、营养剂、营养性油、阿片类镇痛 药、4丐(Ca)拮抗剂、膀胱过度活动症治疗药、角质溶解药、强心药、 肌肉杠、弛剂、抗恶性肿瘤药、抗病毒药、抗炎药、抗菌药、抗心绞痛 药、驱虫药、抗抑郁药、精神分裂症治疗药、抗癫痫药、抗心律失常 药、镇痛药、抗真菌药、抗凝血药、抗糖尿病药、抗痛风药、抗高血 压药、抗尿失禁药、抗疟药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗帕金森药、 抗组胺药物、抗肥胖药、抗焦虑药、抗心律失常药、抗良性前列腺肥 大药、兴奋剂、骨质疏松症治疗药、皮质类固醇、CCR5受体拮抗剂
(HIV侵入抑制剂)、脂质调节药、抗惊厥药、勃起功能障碍改善药、 免疫抑制药、抗原虫药、抗甲状腺药、Cox-2抑制剂、催眠药、肌 肉+〉弛剂、'ht;敫素、镇l争药、i口、另ll增强齐'J (recognition enhancer)、 排尿障碍改善药、p阻断药、必需脂肪酸、非必需脂肪酸、蛋白酶抑 制剂、大环内酯类抗生素、利尿药、白三烯拮抗药等各种制剂中配合 的常用药物。本发明中，药物可以单独使用l种，另外也可以任意组 合2种以上进行使用。
作为本发明中使用的药物活性物质的具体例，可以举出阿维A脂
(acetretin)、阿苯哒唑、沙丁胺醇、氨鲁米特、胺-典酮、氨氯地平、 安非他命、两性霉素B、阿托伐他汀、阿托伐醌、阿奇霉素、巴氯芬、 倍氯米松、贝那普利、苯佐那酯、倍他米松、比卡鲁胺、布地奈德、
7安非他酮、白消安、布替萘芬、骨化二醇、卡泊三醇、骨化三醇、喜 树碱、坎地沙坦、辣椒碱、卡马西平、胡萝卜素、塞来昔布、西伐他 丁、西替利噪、氯苯那敏、维生素D3、西洛他唑、西咪替丁、桂利溱、 环丙沙星、西沙比利、克拉霉素、氯马斯汀、氯米芬、氯米帕明、氯 吡格雷、可待因、辅酶Q,。、胺苯环庚烯、环孢素、达那唑、达者仑、
右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、双氯酚酸、双香豆素、地高辛、 普拉睾酮、双氢麦角胺、双氢速甾醇、地红霉素、多奈哌齐、依法韦 仑、依普沙坦、维生素D2、麦角胺、必需脂肪酸供给源、依托度酸、 依托泊苷、法莫替丁、非诺贝特、芬太尼、非索那定、非那雄胺、氟 康唑、氟比洛芬、氟伐地汀、磷苯妥英、夫罗曲坦、呋喃唑酮、加巴 喷丁、吉非贝齐、格列本脲、格列吡。秦、格列本脲、格列美脲、灰黄 霉素、氯氟菲醇、布洛芬、依贝沙坦、伊立替康、二硝酸异山梨醇酯、 异维甲酸、伊曲康唑、伊维菌素、酮康唑、酮咯酸、拉莫三。秦、兰索 拉唑、来氟洛米、赖诺普利、洛哌丁胺、氯雷他定、洛伐他汀、L-甲状腺素、叶黄素、番茄红素、曱羟孕酮、米非司酮、曱氟喹、醋酸 甲地孕酮、美沙酮、曱氧补骨脂素、曱硝唑、咪康唑、咪达唑仑、米 格列醇、咪诺地尔、米托蒽醌、孟鲁司特、萘普酮、纳布啡、奈非那 韦、硝苯地平、尼索地平、尼鲁米特(nilutanide)、呋喃妥因、尼扎 替丁、奥美拉唑、奥普瑞白介素(oprelvekin)、雌二醇、奥沙普。秦、 紫杉醇、旁卡西醇、帕罗西汀、镇痛新、吡格列酮、苯唑替吩、普伐 4也；丁、；发尼才公龙、丙丁盼、黄体S同、4为麻黄素(pseudoephedrine)、 吡斯的明、雷贝拉唑、雷洛昔芬、罗非克西、瑞格列奈、利福布汀、 利福喷汀、利美索龙、利托那韦(ritanovir)、利扎曲普坦、罗格列 酮、沙查那韦、舍曲林、西布茶明、柠檬酸西地那非、辛伐他汀、西 罗莫司、螺内酯、舒马曲坦、他克林、他克莫司、他莫昔芬、他索洛 辛、蓓萨罗丁 (targretin)、他佐罗汀、替米沙坦、替尼泊苷、特比 萘芬、特拉唑嗪、四氢大麻酚、硫加宾、p塞氯匹定、替罗非班、替扎 尼定、托吡酯、拓朴替康、托瑞米芬、曲马多、维曱酸、曲格列酮、 曲伐沙星、泛癸利酮、缬沙坦、文拉法辛、维替泊芬、氨己烯酸、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、扎鲁司特、弃白通、佐米 曲坦、唑吡坦、佐匹克隆、阿卡波糖、阿昔洛韦、乙酰半胱氨酸、氯
乙酰胆碱、阿拉沙星、阿仑特罗、阿糖塞姆(alglucerase)、盐酸金 刚胺、安贝氯铵、阿米斯丁、盐酸阿米洛利、氨基己酸、两性霉素B、 抑肽酶、门冬酰胺酶、阿替洛尔、安托肌松、阿托品、阿奇霉素、氨 曲南、BCG卡介苗、杆菌肽、贝卡普勒明、颠茄、盐酸苄普地尔、硫 酸博来霉素、人降钩素、鲑降4丐素、卡铂、卡培他滨、硫酸巻曲霉素、 头孢孟多酯钠、头孢唑啉钠、盐酸头孢吡肟(cefepime hydrochloride )、 头孢克肟、头孢尼西钠、头孢哌酮、头孢替坦二钠、头孢氨噻、头孢 西丁钠、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛酯、头孢氨苄、头孢吡硫钠、 霍乱菌苗、西多福韦、顺铂、克拉屈滨、溴化可利啶、克林霉素及克 林霉素衍生物、环丙沙星、氯屈膦酸二钠、多粘菌素E曱磺酸钠、硫 酸多粘菌素E、促皮质素、二十四肽促皮质素、色甘酸钠、阿糖胞普、 达肝素钠、达那帕罗、去铁胺、地尼白介素2、去氨加压素、泛影葡 胺及泛影钠、双环维林、地达诺新、地红霉素、盐酸多巴胺、去氧核 糖核酸酶a、多沙氯铵、阿霉素、依替膦酸二钠、依那普利拉、脑啡 肽、依诺沙星、依诺肝素钠、麻黄碱、肾上腺素、红霉素、盐酸艾司 洛尔、法昔洛韦、氟达拉滨、氟西汀、膦曱酸钠(foscarnet sodium )、 更昔洛韦、庆大霉素、胰高血糖素、格隆溴铵、高那瑞林、硫酸吲哚 那韦、流感病毒疫苗(influenza virus vaccines )、异丙托溴铵、异环 磷酰胺、拉米夫定、曱酰四氢叶酸钙、醋酸亮丙瑞林、左旋氧氟沙星、 林可霉素及林可霉素衍生物、洛布卡韦、洛美沙星、氯拉卡比、溴化
甲哌酯、美沙拉秦、乌洛托品、甲氨蝶呤、甲基东莨菪碱、盐酸曱福 明、美托洛尔、美洛西林钠、氯化米库氯铵、奈多罗米钠、溴新斯的 明、甲硫酸新斯的明、加巴喷丁、氟哌酸、醋酸奥曲肽、氧氟沙星、 奥帕膦酸钠(olpadronate)、催产素、帕米膦酸二钠、泮库溴^"、帕 罗西汀、曱氟口底酸、依西酸喷他脒(pentamidine isethionate)、喷司 他丁、己酮可可碱、喷昔洛韦、五肽胃泌素、甲基磺酸酚妥拉明、苯 丙氨酸、水杨酸毒扁豆碱、鼠疫菌苗、哌拉西林钠、硫酸多粘菌素B、氯磷定、普兰林肽、普加巴林、普罗帕酮、溴丙胺太林、溴吡斯的明、 狂犬病疫苗、利塞膦酸钠、利巴韦林、盐酸金刚乙胺、沙美特罗昔萘 酸酯、辛卡酯、索他洛尔(solatol)、生长激素释放抑制因子、司帕 沙星、大观霉素、司他夫定、链激酶、链脲霉素、氯化琥珀胆碱、盐
酸他克林、疏酸特布他林、噻替派(thiopeta)、替卡西林、替鲁膦酸 钠、噻吗洛尔、群多普利、葡萄糖酸三甲曲沙(trimetrexate gluconate )、 托司哌丁霉素(trospectinomycin)、曲伐沙星、氯化筒箭毒碱、尿素、 尿激酶、万古霉素、伐昔洛韦、缬沙坦、加压素及加压素衍生物、维 库溴铵、长春碱、长春新碱、长春烯碱、维生素B12、华法林钠、扎 西胞苷、扎那米韦、择泰(zolendronate)、齐多夫定、茶碱、葛帕沙 星、卡替洛尔、丙卡特罗、雷巴米特、阿立哌唑、托伐普坦、朴热 息痛、酮基布洛芬、萘普生、吡罗昔康、苯妥英、维拉帕米、盐酸马 普替林、盐酸罂粟碱、去甲肾上腺素、盐酸小檗碱、磺胺曱噁唑、地 西泮、盐酸溴己新、盐酸地芬尼多、咖啡因、盐酸维拉帕米、吉他霉 素、角沙霉素、罗红霉素、麦迪霉素、它们的药学上允许的盐、它们 的异构体、衍生物等。
本发明中使用的药理活性物质中，除上述化合物之外，还可以举 出肽、及蛋白质。具体而言可以举出干扰素(干扰素-cx、 (3、 Y)、 白细胞介素(白细胞介素-1 11)、肿瘤坏死因子(TNF-a、 (3 )、 恶性白细胞抑制因子(LIF)、红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子
(G-CSF)、粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞集落 刺激因子(M-CSF)、血小板生成素、血小板生长刺激因子(platelet growth stimulating factor)、 巨核细月包生长刺激因子(megakaryocyte growth stimulating factor )、胰岛素、生长激素、黄体生成素释放激素
(LH-RH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、淀粉不溶素(amylins )、 催产素、黄体生成素、神经生长因子(NGF、 NGF-2/NT-3)、表皮细 胞生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长 因子(IGF)、转化生长因子(TGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、 肝细胞生长因子(HGF)、内皮素、内皮素抑制剂、内皮素拮抗剂、
10内皮素生成酶抑制剂、加压素、肾素、血管紧张素I 、血管紧张素n、
血管紧张素ni、血管紧张素i抑制剂、血管紧张素n受体拮抗剂、心 房利尿钠肽(ANP)、抗心律失常肽、脑啡肽、内啡肽、京都啡肽
(kyotorphin )、神经营养因子(NTF)、降钙素基因相关肽(CGRP )、 腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)、促曱状腺激素释放激素(TRH)、 神经降压素、降钙素、脱辅基蛋白质E、曱状腺激素、分泌素、胃泌素等。
本发明中，上述药理活性物质可以单独使用1种，也可以2种以 上任意组合使用。
利用本发明的药物组合物，即使是通常口服给药吸收性差的药理 活性物质也能够提高吸收性，有效地呈现药理作用。鉴于上述效果， 作为本发明的药物组合物中配合的药理活性物质的优选例，可以举出 难吸收性的药理活性物质。此处，所谓难吸收性的药理活性物质，是 在体内的吸收性低的药理成分，是指口服给药时失活或难以发挥药理 作用的物质。作为上述难吸收性的药理活性物质，可以举出肽、蛋白 质、及难溶性的药理活性物质。
上述难吸收性的药理活性物质中，作为优选例，可以举出难溶性 的药理活性物质。本发明中，所谓难溶性的药理活性物质，是具有第 14版日本药典中所谓的表示溶解性的用语"稍稍难于溶解"、"难于 溶解，，、"极难溶解，，及"几乎不溶解，，中的任一种溶解性的药理活 性物质。日本药典中所谓药理活性物质的溶解性，是指在药理活性物 质为固态的情况下将其制成粉末后，加入溶剂中，在20士5。C下每5 分剧烈振荡30秒使其混合时，在30分钟内的溶解情况，具体而言， 所谓"稍稍难于溶解"是指溶解lg或lmL药理活性物质所需的水的 量为30mL以上且低于100mL;所谓"难于溶解"是指溶解lg或lmL 药理活性物质所需的水的量为100mL以上且低于1000mL;所谓"极 难溶解"是指溶解lg或lmL药理活性物质所需的水的量为1000mL 以上且低于10000mL;所谓"几乎不溶解"是指溶解lg或lmL药理 活性物质所需的水的量为10000mL以上。
ii作为上述难溶性的药物的具体例，可以举出瑞巴派特
(Rebamipide)、盐酸马普替林、盐酸罂粟碱、去曱肾上腺素、盐酸 小檗碱、盐酸西曲酸酯、磺胺甲噁唑、曱硝唑、地西泮、西咪替丁、 法莫替丁、盐酸溴己新、盐酸地芬尼多、咖啡因、地高辛、盐酸维拉 帕米、红霉素、克拉霉素、吉他霉素、角沙霉素、罗红霉素、麦迪霉素等。
另外，本发明的药物组合物，在消化器官下部除具备优异的吸收 性之外，还具有緩释性，因此，作为本发明中使用的药理活性物质， 优选要求具备緩释性的化合物。从上述观点考虑，作为本发明中使用 的药理活性物质，可以优选举出瑞巴派特、茶碱、西洛他唑、酮基布 洛芬、萘普生、双氯芬酸钠、伊曲康唑、p比罗昔康、苯妥英、维拉帕 米、丙丁酚、托伐普坦；更优选举出茶碱、西洛他唑、丙丁酚、托伐 普坦。
本发明的药物组合物中的(A)成分的每1日的投药量，因该(A)成 分的种类、患者的年龄或性别等而不同，成人每1日通常可以以0.1 ~ 2000mg、优选0.5 ~ 1000mg为标准进行设定。
本发明的药物组合物中的(A)成分的配合比例可以根据患者的性 别或年龄、给药方案、制剂的形状或剂型、使用的(A)成分的种类或 每日给药量等，适当地设定。例如可以举出相对于药物组合物的总量， (A)成分为0.0001 ~ 90重量％ 、优选为0.005 ~ 94重量％ 、更优选为 0.01 ~90重量％。
(B)药物吸收促进剂
本发明的药物组合物，还含有药物吸收促进剂(以下，有时也仅 表示为"(B)成分")。作为药物吸收促进剂，只要是促进上述药理 活性物质的吸收的化合物即可，没有特殊的限制，可以广泛地使用公 知物质。作为药物吸收促进剂，例如可以举出中链脂肪酸盐、长链脂 肪酸盐、胆汁酸盐、表面活性剂、环糊精、烷基糖类(alkyl saccharide )、 螯合剂、氨基曱酸烷基酯(alkyl carbamate)、失水山梨糖醇脂肪酸 酯等。作为中链脂肪酸盐，例如可以举出碳原子数6 13的脂肪酸的盐 (特别是碱金属盐)，具体而言包含己酸、辛酸、月桂酸、十二烷基 硫酸等的碱金属盐(钠盐、钾盐等)等。
作为长链脂肪酸盐，例如可以举出碳原子数14-20的脂肪酸的 盐(特别是碱金属盐)等，具体而言包含肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、 油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸等的碱金属盐(钠盐、钾盐等)等。
作为胆汁酸盐，例如可以举出胆酸、甘氨胆酸、牛石黄胆酸、脱氧 胆酸、鹅脱氧胆酸、牛黄脱氧胆酸等胆汁酸的碱金属盐，具体而言包 含胆酸钠、甘氨胆酸钠、牛-黄胆酸钠、脱氧胆酸钠、鹅脱氧胆酸钠、 牛黄脱氧胆酸钠等。
作为表面活性剂，例如可以举出阴离子型表面活性剂、非离子型 表面活性剂等。作为非离子型表面活性剂，例如，除单硬脂酸甘油酯、 甘油三癸酸酯、甘油三月桂酸酯、单十一烯酸甘油酯、四聚甘油五硬 脂酸酯等中链脂肪酸甘油酯之外，还可以举出聚山梨酯80、聚氧乙烯 氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯羊毛脂(Polyoxyethylene lanolin)、 聚氧乙烯羊毛酉f ( polyoxyethylene lanolin alcohol)、 聚氧 乙烯月桂醚(Polyoxyethylene Lauryl ether)、聚氧乙烯十六烷基醚 (Polyoxyethylene cetyl ether )等。
作为环糊精，例如可以举出二甲基-p-环糊精、羟丙基-(3-环 糊精、磺丁基醚-(3-环糊精等。
作为烷基糖类，例如可以举出羧基萤光素、月桂基麦芽糖苷等。
作为螯合剂，例如可以举出EDTA等聚氨基羧酸类、柠檬酸等羟 基羧酸(oxycarboxylic acid )类、丁二酮將等將类等。
作为氨基曱酸烷基酯，例如可以举出d-C4烷基氨基曱酸酯，具 体而言可以举出氨基曱酸甲酯、氨基曱酸乙酯、氨基曱酸丁酯等。
作为失水山梨糖醇脂肪酸酯，例如可以举出失水山梨醇单月桂酸 酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇倍半硬脂酸酯、失水山梨醇 倍半油酸酯等。本发明中，药物吸收促进剂可以单独使用1种、或2种以上混合使用。
上述药物吸收促进剂中，优选中链脂肪酸盐，更优选举出碳原子
数6~ 18的脂肪酸的碱金属盐、特别优选举出十二烷基硫酸、癸酸、
及月桂酸的碱金属盐、更优选举出十二烷基硫酸的碱金属盐。
本发明的药物组合物中的(B)成分的配合比例，例如相对于该药物 组合物的总量为0.01 ~90重量％、优选为0.1 ~ 80重量％ 、更优选为
1 ~ 70重量％ 。
(C)生物体内溶解的蜡
本发明的药物组合物，除上述(A)及(B)成分之外，还含有在生物 体内溶解的蜡(以下，有时也仅表示为"(C)成分，，)。此处，所谓 在生物体内溶解的蜡，是指具有下述性质的蜡，即，在常温(15。C) 下为半固体状或固体状、优选为固体状，在生体内(消化道下部)溶 解的性质。作为在生物体内溶解的蜡，具体而言可以举出熔点为40°C 以下、优选为31 40。C的蜡。对于该熔点，可以根据"第14版日本 药典 一般试验法14.凝固点测定法"进行测定。
本发明中使用的蜡，对其来源没有特殊的限制，可以为来自动物、 来自植物、合成、或半合成中的任一种。
作为本发明中使用的蜡的具体例，可以举出高级脂肪酸、高级脂 肪酸的酯、高级醇、高级醇的酯等。
作为高级脂肪酸，例如可以举出碳原子数12~28的高级脂肪酸， 具体而言可以举出月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、 十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、二十烷酸、二十二烷酸、二十四烷酸、 二十六烷酸、二十八烷酸等。
作为高级脂肪酸的酯，例如可以举出上述高级脂肪酸的酯(具体 的而言，为脂肪酸甘油酯、脂肪酸乙二醇酯、脂肪酸丙二醇酯、脂肪 酸山梨醇酯、聚乙二醇脂肪酸酯等)；从动物或植物中获得的饱和脂 肪酸的甘油酯、其混合物、及它们的甘油酯的氢化油脂；油酸、亚油 酸、蓖麻酸等不饱和脂肪酸的甘油酯、及其混合物等。另外，作为脂肪酸甘油酯的具体例，可以举出高级饱和脂肪酸的单、二或三甘油酯；
优选为碳原子数12~ 18的饱和脂肪酸的单、二或三甘油酯；更优选 为碳原子数12 ~ 18的饱和脂肪酸的三甘油酯。
作为高级醇，例如可以举出十五烷醇、十六烷醇、十七烷醇、十 八烷醇、十九烷醇、二十烷醇、羊毛醇等。
作为高级醇的酯，例如可以举出胆固醇棕榈酸酯、植物甾醇的棕 榈酸酯等。
本发明中，上述蜡可以单独使用l种，另外也可以将2种以上任
意组合使用。
上述蜡中，优选为高级脂肪酸的酯，更优选脂肪酸甘油酯、特别 优选高级饱和脂肪酸的三甘油酯、进而优选碳原子数12-18的饱和 脂肪酸的三甘油酯。
本发明的药物组合物中的(C)成分的配合比例，例如可以举出相对 于该药物组合物总量为1~95重量％、优选为5~95重量％、更优选 为10~90重量％。
(A) ~ (C)成分的组合方案
本发明的药物组合物，只要含有上述(A) (C)成分即可，对其各 成分的组合方案，没有特殊的限定，通过采用以下具体的组合方案， 能够更进 一 步地提高药理活性物质的吸收性
(B) 成分为中链脂肪酸盐，且(C)成分为高级脂肪酸的酯的组合； 优选(B)成分为碳原子数6~ 18的脂肪酸的碱金属盐，且(C)成分为脂 肪酸甘油酯的组合；更优选(B)成分为十二烷基^^u酸、癸酸或月桂酸 的碱金属盐、且(C)成分为高级饱和脂肪酸的单、二或三甘油酯的组 合；进而优选(B)成分为十二烷基硫酸的碱金属盐、且(C)成分为碳原 子数12 ~ 18的饱和脂肪酸的三甘油酯的组合。
另外，从能够更显著地改善药理活性物质的吸收性的观点考虑， 在本发明的药物组合物中，进一步优选上述(B)及(C)成分满足以下比 率相对于100重量份(B)成分，(C)成分为1~ 10000重量份、优选为 10 5000重量4分、更优选为100 ~ 5000重量4分。
15其它任意添加成分
本发明的药物组合物中，除上述(A) (C)成分之外，根据需要， 也可以在原料中适当地配合水溶性高分子、水不溶性高分子、肠溶性
高分子、胃溶性高分子等高分子物质。作为上述高分子物质，具体而 言可以举出羟基纤维素、羟丙基曱基纤维素、醋酸羟丙基曱基纤维素 琥珀酸酯、醋酸纤维素邻苯二曱酸酯、乙基纤维素、醋酸纤维素、聚
乙烯基吡咯烷酮、鞋基乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基曱基纤维素 邻苯二甲酸酯、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、环
糊精、环糊精衍生物、曱基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、曱基丙烯酸 烷基酯共聚物RS、曱基丙烯酸酯共聚物L、曱基丙烯酸酯共聚物S、 卡波普(carboxyvinyl polymer)、聚乙烯醇缩乙醛二乙基胺乙酸酯
(polyvinyl acetal diethyl amine acetate )、 聚乙埽醇、藻酸钠、藻酸 丙二醇酯、明胶、紫胶等。
另外，除上述物质之外，本发明的药物组合物中也可以适当地配 合离子交换树脂、可溶化剂、增塑剂、稀释剂、甜味料、润滑剂、赋 形剂或填充剂、酶抑制剂、抗粘结剂、抗凝固剂、消泡剂、粘合剂、 pH调节剂或緩沖剂、螯合剂、凝析剂、粘合剂、香料减感剂、矫味 剂、保存剂、抗氧化剂、防冻结剂、着色剂、不透明化剂、冷却剂、 溶剂、增稠剂、崩解剂等。作为上述添加剂的具体例，可以举出卯磷 脂、溶血卯磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、 磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘 油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇600、聚乙 二醇10000、聚乙二醇6000、乳糖、白糖、甘露糖醇、氯化钠、葡萄 糖、碳酸《丐、高岭土、结晶纤维素、硅酸盐、水、乙醇、单糖浆、葡 萄糖液、淀粉液、明胶液、糊精、普鲁兰多糖(pullulan)、柠檬酸、 柠檬酸酐、杵檬酸钠、柠檬酸钠二水合物、无水磷酸一氬钠、无水磷 酸二氢钠、磷酸氩钠、聚山梨醇酯80、季铵碱、精制滑石、硬脂酸 盐、聚乙二醇、胶状硅酸、黄氧化铁、黄色三氧化二铁、三氧化二铁、卩胡萝卜素、氧化钛、食用色素(例如、食用蓝色l号等)、叶绿素
铜、核黄素、抗坏血酸、天冬甜素、甘茶(hydrangeae dulcis folium )、
氯化钠、果糖、糖精、粉糖等。
上述添加剂的配合比例，可以根据药物组合物的用途或制剂形态 适当地设定。
药物组合物的形态
本发明的药物组合物，只要能够口服给药即可，对其制剂形态没 有限制，例如可以举出片剂、颗粒剂、散剂、液体制剂、悬浮剂等。 另外，本发明的药物组合物，也可以填充到微胶嚢、软胶嚢、硬胶嚢 等中，制成胶嚢剂形态。为胶嚢剂形态时，也可以采用肠溶性胶嚢。
药物组合物的制造方法
技术领域：
本发明的药物组合物可以根据公知的制造方法进行制造。即，将 上述(A) (C)成分、及必要的其它添加剂以^L定量添加、加热混合后， 使用所得的混合物，成型为目标的制剂形态，由此配制本发明的药物
组合物。
实施例
以下，基于实施例及试验例等，详细地说明本发明，但本发明并 不限定于此。
实施例1 肠溶性胶嚢剂
加入10g瑞巴派特、5g十二烷基硫酸钠(东京化成工业社制)、 及55g Witepsol H-15 (碳原子数12 ~ 18的饱和脂肪酸的三甘油酯、 炫点33.5~35.5。C、 Dynamil Nobel公司制(德国))，使用加热搅拌 器(设定温度80°C 、 IWAKI GLASS 1社制)制成混合液后，将700mg 所得的混合液填充到肠溶性胶嚢(原料醋酸羟丙基曱基纤维素琥珀 酸酯、ShionogiQualicaps公司制)中，得到肠溶性胶嚢剂(每1胶嚢 的瑞巴派特含量lOOmg)。 实施例2 肠溶性胶嚢剂
加入20g瑞巴派特、20g十二烷基石克酸钠(东京4匕成工业; 土制)、及100g WitepsolH-15 (碳原子数12 ~ 18的饱和脂肪酸的三甘油酯、 熔点33.5 ~ 35.5°C、 Dynamil Nobel公司制(德国)),使用加热搅拌 器(设定温度80°C 、 IWAKI GLASS1社制)制成混合液后，将150mg 所得的混合液填充到肠溶性胶嚢(原料醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀 酸酯、ShionogiQualicaps公司制)中，得到肠溶性胶嚢剂。 实施例3 软胶嚢剂
加入20g瑞巴派特、20g十二烷基石克酸钠(东京化成工业社制)、 及100g Witepsol( MITSUBA贸易)，使用加热搅拌器(设定温度80°C、 IWAKI GLASS1社制)制成混合液后，将150mg所得混合液填充到 软胶嚢中，得到软胶嚢剂。 实施例4 片剂
将20g瑞巴派特、20g月桂酸钠(东京化成工业社制)、100g Witepsol H-15 (碳原子数12~18的饱和脂肪酸的三甘油酯、熔点 33.5~35.5°C、 Dynamil Nobel公司制(德国))、100g玉米淀粉(日 本食品化工社制)、及100g结晶纤维素(旭化成社制)混合，再加 入0.5g硬脂酸镁(太平化学社制)，用直径8.5mm的沖压片，得到 片剂(每个l片剂的重量340.5mg)。 实施例5片剂
将20g瑞巴派特、20g月桂酸钠(东京化成工业社制)、100g Witepsol H-15 (碳原子数12~18的饱和脂肪酸的三甘油酯、熔点 33.5~35.5°C、 Dynamil NobeW〉司制(德国))、100g玉米淀斗分(日 本食品化工社制)、及100g结晶纤维素(旭化成社制)混合，再添 加0.5g硬脂酸镁(太平化学社制)，用直径9.0mm的沖压片，得到 片剂(每l个片剂的重量340.5mg)。 实施例6 颗粒剂
将20g瑞巴派特、20g月桂酸钠(东京化成工业社制)、100g Witepsol H-15 (碳原子数12~18的饱和脂肪酸的三甘油酯、熔点 33.5~35.5°C、 Dynamil Nobel公司制(德国))、100g玉米淀粉(日 本食品化工社制)、及100g结晶纤维素(旭化成社制)加入到捏和机(冈田精工社制NSK-150)中，混合后，加入适量的水溶液，得到 混合物。用配备0.8 mm孔的半球形模(dome die )的挤出造粒机(Fuji Paudal社制Dome Granulator DG-L1 )将所得混合物挤出，用于造粒 后，再通过球形整粒机(Fuji Paudal社制MARUMERIZER QJ-400 )
整粒成球形。将所得颗粒干燥，得到颗粒剂。 实施例7 颗粒剂
进而，对实施例6的颗粒剂喷雾含有6重量％羟丙基甲基纤维素、 2重量％聚乙二醇、1重量％滑石及1重量％氧化钛的包衣液，得到
包衣颗斗立。
比较例1 肠溶性胶嚢剂
将100mg瑞巴派特收纳在肠溶性胶嚢(原料醋酸羟丙基曱基纤 维素琥珀酸酯、ShionogiQualicaps公司制)中，得到肠溶性胶嚢剂。 比较例2 肠溶性胶嚢剂
将100mg瑞巴派特及50mg月桂酸钠(东京化成工业社制)收纳 在肠溶性胶嚢(原料醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、Shionogi Qualicaps公司制)中，得到肠溶性胶嚢剂。 试验例1
对4只空腹状态的比格犬口服给与实施例1的肠溶性胶嚢剂，经 时采血，测定血中药物浓度(瑞巴派特的血中浓度)。另外，为了比 较，使用比较例1及2的肠溶性胶嚢剂，相同地进行试验。
所得血中药物浓度变化如图l所示，另外药物动力学参数的平均 值如表1所示。由此结果可以确认，将瑞巴派特及月桂酸钠混合的制 剂基本不表现改善瑞巴派特的吸收性的效果(参见比较例2的结果)。 而对于配合瑞巴派特、月桂酸钠及高级饱和脂肪酸的三甘油酯的制 剂，瑞巴派特的吸收性得到显著改善。特别是，在给药3小时后，实 施例1的制剂与比较例2的制剂相比，血中瑞巴派特的浓度达到4倍 以上(参见图1 )。l表1]
给药制剂药物动力学参数AUC10hr(hr.ng/mL)C隱(ng/mL)MRT10hr(hr)
实施例11027±487274±1525.3±1.2
比较例1244±180119±733.8士1.7
比较例2365±242142±614.9±1.5
AUC,至给药后10小时的血清中浓度-时间曲线下面积(ng' hr/mL ) Cmax: 最高血中浓度(ng/mL) MRT,:平均滞留时间(hr)
由以上结果可以确认，通过组合药理活性物质、药物吸收促进剂、 及在生物体内溶解的蜡进行配合，药理活性物质在消化道下部的吸收 性提高，能够使该药理活性物质有效地发挥药理作用。
另外，由以上结果可知，作为药理活性物质即使使用其它难溶性 药理活性物质(例如，茶碱、西洛他唑、普罗布考、托伐普坦等)代 替瑞巴派特，也能够提高该药理活性物质在消化道下部的吸收性，使 该药理活性物质有效地发挥药理作用。


|图l]表示在试验例1中对比格犬分别口服给与实施例1、比较例 1或2的肠溶性胶嚢剂时血中的药理活性物质(瑞巴派特)的平均浓 度的经时变化。
20
权利要求
1、一种口服药物组合物，其特征在于，含有(A)药理活性物质、(B)药物吸收促进剂及(C)在生物体内溶解的蜡。
2、 如权利要求1所述的口服药物组合物， 性的药理活性物质。
3、 如权利要求1所述的口服药物组合物， 脂肪酸盐。
4、 如权利要求1所述的口服药物组合物， 子数6~ 18的脂肪酸的碱金属盐。
5、 如权利要求1所述的口服药物组合物， 脂肪酸的酯。
6、 如权利要求1所述的口服药物组合物， 酸甘油酯。
7、 如权利要求1所述的口服药物组合物， 脂肪酸盐、且(C)成分为高级脂肪酸的酯。
8、 如权利要求1所述的口服药物组合物， 子数6~ 18的脂肪酸的碱金属盐、且(C)成分为脂肪酸甘油酯。
9、 如权利要求1所述的口服药物组合物，口服药物组合物总量 中含有0.0001 ~ 90重量。/。(A)成分、0.01 ~ 90重量Q/q(B)成分及1 ~ 95 重量。/"C)成分。
10、 如权利要求1所述的口服药物组合物，其中，相对于100重 量份(B)成分，以1 ~ 10000重量份的比率含有(C)成分。
11、 (B)药物吸收促进剂及(C)在生物体内溶解的蜡在制造含有(A) 药理活性物质的口服药物组合物中的应用。其中，(A)成分为难溶 其中，(B)成分为中链 其中，(B)成分为碳原 其中，(C)成分为高级 其中，(C)成分为脂肪 其中，(B)成分为中链 其中，(B)成分为碳原
全文摘要
本发明的目的在于提供一种药理活性物质的吸收性被改善、在生物体内能够有效地呈现药理作用的口服药物组合物。与(A)药理活性物质一同组合(B)药物吸收促进剂、及(C)在生物体内溶解的蜡进行配合，配制口服药物组合物。
文档编号A61K47/12GK101495150SQ20078002838
公开日2009年7月29日 申请日期2007年7月26日 优先权日2006年8月1日
发明者三宅正晃 申请人:大塚制药株式会社