用于化妆品中的海洋提取物和生物发酵物的制作方法

专利名称：用于化妆品中的海洋提取物和生物发酵物的制作方法
技术领域：
本发明涉及海洋藻类Sarcodiotheca的提取物，更特别的，涉及Sarcodiotheca gaudichaudii的提取物，及其在化妆品组合物中作为皮肤护理活性成分的用途。发明还涉及Sarcodiotheca，例如S.gaudichaudii的生物发酵物(biofermentation)，其用作为用于抗衰老化妆品用途的皮肤护理活性物(skin care active)，并且当与红藻例如爱尔兰海藻(Chondruscrispus)的提取物组合使用时特别有效。
2.背景领域 皮肤的胞外基质(“ECM”)在衰老过程中特别重要。ECM不仅提供了皮肤细胞附着和皮肤的正确定向需要的三维支架，而且ECM还作为对皮肤细胞的信号的传递管道发挥作用，所述信号刺激皮肤细胞实施关键功能，例如组织修复。当通过环境暴露或正常衰老过程而破坏ECM时，皮肤就发展了不想要的衰老外观，例如皱纹，部分是由于基质内纤维状蛋白质(例如胶原或弹性蛋白)妥协的结构完整性。因此，希望开发活性成分，和包含此类活性成分的化妆品，用于降低皮肤内已存在的纤维状蛋白质的破坏，或可选的，刺激产生更多的这类蛋白质。例如，人白细胞弹性蛋白酶是由活化的白细胞释放的丝氨酸蛋白酶，能够在暴露于UV光或其它刺激性刺激物下的皮肤中，引起多种ECM蛋白质组分(特别是弹性蛋白)的广泛破坏。因此，具有对该蛋白酶的抑制作用，从而保护ECM免受破坏的化妆品是有利的。
化妆品领域已经描述了多种化合物有益于ECM，或者导向于延迟、最小化或消除衰老的标志或对皮肤的环境破坏。然而，随着不断增加的消费者开始要求产品具有已知的“天然”起源，对利用基于植物等新开发的皮肤护理活性物配制化妆品化合物就存在持续的需求。
海洋植物例如藻类，具有先进的机制和化学性质来保护和防御免受海洋极端环境条件的影响，例如干燥(高盐)、日光照射和高压，并已经适应能够在各种海洋环境下生存。藻类涵盖了微观的单细胞生物体到长度超过100米的大型海藻，根据颜色分类为——蓝藻、红藻、绿藻和褐藻。许多藻类都在历史上作为药物治疗、日常饮食或食品添加剂，或者化妆品的一部分用于健康和美容，并将继续用于这些领域。
令人惊讶的发现，当作为皮肤护理活性物在化妆品中使用并用于皮肤时，源自海藻Sarcodiotheca属的提取物和生物酵素提供了抗衰老的益处，例如通过抑制弹性蛋白酶和/或刺激胶原产生。
因此，本发明涉及海洋提取物，特别是Sarcodiotheca的提取物，用于化妆品组合物来改善皮状况和/或提供抗衰老效果。
本发明还涉及Sarcodiotheca的生物发酵物(本文中还称为“生物酵素”)，用于化妆品组合物来改善皮肤条件和/或提供抗衰老效果，任选的与其他红藻的提取物或与人的生长因子混合。
本发明还涉及所述海洋提取物和生物酵素刺激皮肤内胶原产生和/或抑制人白细胞弹性蛋白酶的美容用途。
此外，本发明涉及所述海洋提取物和生物酵素为皮肤提供抗氧化效果的美容用途。
本发明还涉及化妆品组合物，例如凝胶、洗剂或乳膏，其包含安全和有效量的本发明的海洋提取物和/或生物酵素。
通过阅读本公开文本，本发明的上述以及其它特点和优势对本领域技术人员是显而易见的。
发明详述 除非另外指出，本文中使用的所有百分比和比例都是占总组合物的重量，除非另外指出，所有温度都是摄氏度。
本文中使用的术语“安全和有效量”意指足以诱导本文中描述的正向益处的化合物或组合物的量，但根据技术人员的判断低至足以避免严重的副作用。
本文中使用的术语“浆料(slurry)”意指植物材料在水中的悬浮液。
如本文中使用的，改善皮肤状况包括消除、最小化和/或预防皮肤的瑕疵，所述瑕疵可以视觉上或通过触觉检测到，例如不整(irregularity)，包括但不限于皱纹、不均匀或粗糙、丧失皮肤弹性、松垂、胶原分解、丧失从变型的皮肤回复力(recoil)，和暗黄。
预料之外的发现，当来自Sarcodiotheca属的海藻提取物用于皮肤时，提供了抗衰老的益处，特别是通过作为抗氧化剂、弹性蛋白酶抑制剂和/或胶原刺激剂发挥作用。例如，不仅在美国和加拿大的东西海岸，而且沿英格兰、智利、秘鲁的海岸和其他地方，都可以发现这些海洋植物，包括下列物种S.caribaea、S.furcata、S.divaricate、S.gaudichaudii，和S.elongata。
一个特别优选的物种是Sarcodiotheca gaudichaudii。S.gaudichaudii是中型至大型的柔软红藻物种，具有圆柱形的易碎藻体。颜色可以在淡黄色至浅桃红色、深红色或红棕色之间变化。其出现在低潮间带和较高的潮下池中，主要生长沙-泥栖息地中的小石头和贝壳上。一般被称为“红线海藻(red string seaweed)”，在菲律宾，有时将S.gaudichaudii制成甜点。
本发明中使用的Sarcodiotheca可以是天然存在的或培养的。对于工业化妆品应用，优选的使用培养的Sarcodiotheca，因为培养降低了由于水产养殖扩张和海洋环境条件改变导致供应受限的风险。一个特别优选的培养方法是水培-型培养。Sarcodiotheca与所有海藻相似，缺少根，所以不能使用真正的水培培养，所述真正的水培培养中植物根被浸泡在营养物水溶液中。然而，传统水培法的改良适合用于生长藻类，其中，藻类生长从种子储备开始，然后将其仔细的维持在大型槽中，槽内泵入海水。所用海水可以过滤，从而使其在进入水槽时经过一定程度的纯化，纯化量根据过滤方法和材料而定。水中可以添加肥料或其他形式的营养物，可以监控营养物水平，获得仔细控制的生长环境，例如与传统的水培生长的陆生植物相似。该受控的生长环境的一个特别的益处是维持天然存在的遗传变体的生长和供应。此外，通过在生长过程中调整该水培型环境的营养条件(例如营养类型和水平随时间的专用化)，能够优化所获得的用于特定终端用途的藻类植物，包括其任何生物活性的增强及其受控的选择。此外，受控的生长环境能够生产具有稳定质量的海藻，这对于工业应用例如化妆品是非常想要的。可以从供应商商购获得以此方式培养的海藻，例如达特茅斯阿卡迪海植物公司(Acadian Seaplants Ltd of Dartmouth，Nova Scotia，加拿大)。
一旦收获，可以通过任何本领域技术人员已知的提取方法生产Sarcodiotheca植物的提取物。特别优选的提取物是来自脱水的全株植物的含水提取物。在任何给定的提取过程中使用的Sarcodiotheca的量，根据所使用的方法和成本而变动，但是优选的范围在约1％至约20％。
Sarcodiotheca提取物在化妆品组合物中使用，所述组合物局部应用，在皮肤上产生抗衰老效果，例如弹性蛋白酶的抑制和刺激胶原。此外，Sarcodiotheca提取物可用于提供抗氧化效果。本发明的提取物可用于任何形式的化妆品组合物，不论是否存在于化妆品组合物中。提取物的量对于要实现的想要的益处以及组合物的类型(例如乳膏、凝胶或洗剂)，应该是安全的和有效量的，而优选的提取物的量的使用范围是在0.1％和3％之间。
令人惊讶的发现，如果将Sarcodiotheca与活的酵母培养物一起发酵产生生物酵素，则显著的提高了Sarcodiotheca的效价，特别是对于弹性蛋白酶的抑制作用和/或胶原的刺激作用。虽然可以使用上述提取物，但是在一个特别优选的实施方案中，向干燥的Sarcodiotheca中加入水，产生植物浆和水的浆料，然后将浆料加入活酵母培养物中。在一个特别优选的实施方案中，对于酵母培养物而言使用酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)。酿酒酵母是普遍已知的和可以方便获得的芽殖酵母物种，也是最常规的发酵类型中使用的微生物。出于本发明的目的，酿酒酵母可以由本领域技术人员已知的任何常规方法培养。应该注意到，其它红藻例如爱尔兰海藻的类似的发酵作用，没有显示出Sarcodiotheca发酵所显示的这些增强抑制和/或刺激性质。
在一个优选的实施方案中，在用于增加胶原合成和弹性蛋白酶抑制的化妆品配方中，使用的Sarcodiotheca的生物酵素在0.01％至约5％之间。
在一个特别优选的实施方案中，红藻的提取物与Sarcodiotheca生物酵素混合，并保存形成用作为化妆品活性成分的混合物，其甚至产生更有效的抗衰老效果。一种优选的红藻物种是爱尔兰海藻，通常也被称为爱尔兰藓或鹿角菜，并且在化妆品和食品工业中通常用作角叉菜的来源。在一个优选的实施方案中，生物酵素和红藻提取物以20∶80的比例混合。在另一个实施方案中，红藻提取物和生物酵素不混合成一种活性成分，而在最终的化妆品化合物的配制中组合使用，提供增强的抗衰老效果。
TGF-β1(转化生长因子β-1)是已知的刺激ECM产生的生长因子，预料之外的发现本发明的Sarcodiotheca生物酵素可以对皮肤中的内源性TGF-β1的活性产生有益的协同效应。
如前所述，本发明的提取物和生物酵素作为化妆品组合物中的活性成分是特别有效的。这些化妆品组合物可以由本领域技术人员以常规方法处理，并适合化妆品用途。特别地，组合物优选适合用于有皱纹的、有线纹的、粗糙的、干燥的、易起屑的、衰老的和/或UV-损伤的皮肤，从而改善皮肤的外观和触感，以及用于健康的皮肤，从而预防或延缓皮肤的退化。
本发明的化妆品组合物还可以包含多种在化妆品领域使用的添加剂。CTFA化妆品成分手册(CTFA Cosmetic Ingredient Handbook)描述了大量本领域技术人员常规使用的非限制性化妆品成分，它们适合在本发明的化妆品组合物中使用。这类成分类型的实例包括研磨剂、乳化剂、吸收剂、胶凝剂、防泡剂、缓冲剂、着色剂、成膜材料、pH调节剂、湿润剂、增稠剂和色素。还认识到，基于意在通过组合物产生的想要的整体效果，本发明的化妆品组合物还可以使用其他的化妆品活性成分，例如抗-痤疮活性物(例如水杨酸或过氧化苯甲酰)，抗皱活性物(例如类视黄醇或β-羟酸)，抗氧化剂(例如抗坏血酸及其衍生物，或茶叶提取物)，螯合剂(例如糠偶酰二肟)，抗炎剂(例如皮质类固醇)，减肥剂(例如咖啡因)，皮肤增光剂(例如桑椹提取物或曲酸)，或防晒剂(例如名为PARSOL的可商购产品)。
一般通过本领域已知的制备化妆品组合物的常规方法来制备本发明的组合物。此类方法一般涉及在一个或多个步骤中混合成分，成为相对均一的状态，其中有或没有加热、冷却、使用真空等。组合物可以是任何常规的形态，例如凝胶、乳膏、洗剂，或洗脱型产物。
在任何化妆品组合物的给定配方中，根据本发明的提取物或生物酵素的量的上下限都是基于化妆品组合物的想要的效果，配方的其它组分、组合物类型、成本和实用性。然而，基于总重量，提取物或生物酵素的量优选的包括在约0.1％和约5％之间，更优选的在约1％和3％之间。
本文中描述的化妆品组合物作为用于治疗具有衰老迹象的皮肤的美容治疗方法的一部分是特别有效的，其中，向需要此类治疗的皮肤施用此类组合物，进行改善此类皮肤状况所需的持续时间。虽然此类持续时间根据此类化妆品组合物的效果而变化，优选的每天向皮肤应用至少一次化妆品组合物。
下列实施例进一步描述和示例了本发明，不应视为对本发明的限制。
实施例1 从达特茅斯阿卡迪海植物公司(Acadian Seaplants Limited of NovaScotia，加拿大)获得了三种Sarcodiotheca藻类株(都是Sarcodiothecagaudichaudii或其变体)的干燥样品，用自来水漂洗并在室温下干燥。以100％水和水中的50％丁二醇为载体，按12.5％w/w制备藻类样品的提取物。通过在在载体中破碎样品，并在室温混合并抽提2小时来制备这些提取物。然后，使用Whatman#1滤纸(孔径～11μm)将提取物真空过滤，获得的提取物储存在4℃。在本文的其他实施例中，根据所使用的三种藻类株，这些提取物被称为Sarcodiotheca提取物A、B和C。
实施例2Sarcodiotheca生物酵素 制备5％w/w的脱水Sarcodiotheca gaudichaudii在水中的浆料。把浆料加入到酿酒酵母的活培养物中，室温下孵育2天，完成发酵。
实施例3角叉菜属(Chondrus)/Sarcodiotheca生物酵素 从干燥的藻类样品制备5％w/w的爱尔兰海藻提取物。根据实施例2制备Sarcodiotheca生物酵素并稀释。以80∶20比例混合角叉菜属提取物和Sarcodiotheca生物酵素，用0.1-0.3μm滤器过滤。
实施例4抗氧化测试 利用ABTS总抗氧化能力测试(ABTS Total Antioxidant CapacityTest)检测实施例1的提取物，所述测试测量给定量的测试样品清除过量的ABTS(2，2′-连氮二-(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)自由基正离子的程度。在测试前，通过过滤(0.2μm孔径)和/或离心从样品中去除任何不溶性物质。在完成测试后，进行计算并以等价量的标准抗氧化剂Trolox(α-生育酚的水溶性类似物)来表示所述能力。该检测是确定测试样品的“总抗氧化能力”的标准方法。
通过将等分的提取物按不同浓度与含有固定量的ABTS0+的反应混合物混合，来实施检测。在20分钟反应期的结束时，通过测量ABTS0+在734nm的吸光值，确定剩余的未清除的ABTS0+。在每个检测中都包括了Trolox作为样品，作为为了以“Trolox当量”表示测试样品的抗氧化能力的标准。特别地，每种未知样品的抗氧化能力用与20μM Trolox等价的浓度(％v/v)表示。下表1中显示了提取物的Trolox等价。表1中具有最低等价浓度的样品具有最大的清除能力。表1中的等价浓度代表终点时的总清除能力(热力学参数)。
表1关于ABTS自由基清除能力，与200μM Trolox等价的海藻提取物测试样品的％v/v浓度 实施例5白细胞弹性蛋白酶抑制测试 在人白细胞弹性蛋白酶抑制测试中测试实施例1的Sarcodiotheca提取物。在测试前，通过过滤(0.2μm孔径)和/或离心从提取物中去除任何不溶性物质。测试中的阳性活性证实提取物的抗衰老活性。随着在存在不同浓度的测试样品条件下，人白细胞弹性蛋白酶对显色肽底物的切割速率(光密度增长)而实施测试。以每个样品的IC50值表示数据。IC50是抑制人白细胞弹性蛋白酶达50％的测试样品的浓度。较低的IC50值提示更高的效价。这些测试的结果在表2中显示为计算的IC50值。
表2抑制白细胞弹性蛋白酶的IC50值 实施例6胶原刺激测试 在1型胶原刺激测试中测试实施例1的Sarcodiotheca提取物样品。在测试前，通过过滤(0.2μm孔径)和/或离心从样品中去除任何不溶性物质。从达特茅斯阿卡迪海植物公司(Acadian Seaplants Limited of Nova Scotia，加拿大)获得了三种爱尔兰海藻株的干燥样品，出于比较目的，利用与实施例1的Sarcodiotheca提取物(例如12.5％w/w在100％水中)相同的抽提方法，制备含水角叉菜属提取物。在多孔板中生长人真皮成纤维细胞至汇合，然后用不同浓度的Sarcodiotheca和爱尔兰海藻提取物刺激。在孵育3天后，通过ELISA测量分泌到生长培养基中的1型胶原的量。以相对于来自未刺激细胞的培养基中检测的百分比来表示每种测试条件下存在的胶原的量。下表3中显示了含水提取物的该测试的结果。在下表中，符号“---”表示样品的毒性浓度。
表3Sarcodiotheca和爱尔兰海藻的水性提取物的胶原刺激作用
在一式三份的孔中测试样品，并计算平均值+/-SE(均值的标准误差)。在所有情况下(除0.03％v/v角叉菜属提取物A)，非毒性浓度的p值均小于0.01，表示显著刺激胶原合成。
实施例7藻类提取物、藻类提取物/酵母提取物的组合&藻类/酵母酵素 按照上文实施例5和6的提取物，测试下列样品的两种抗衰老活性、弹性蛋白酶抑制和胶原产生的刺激。
1.Sarcodiotheca和角叉菜属藻类的5％w/w含水提取物 2.20％的5％海藻提取物+80％的酵母提取物(酿酒酵母) 3.20％的5％海藻浆料+80％的活酵母(酿酒酵母)，孵育2天。
利用常规提取方法从海洋藻类——角叉菜属和Sarcodiotheca，以及酵母——酿酒酵母的样品中制备提取物。还利用常规方法制备了酿酒酵母的培养物。在抽提和孵育后，利用Whatman 1微米滤纸过滤样品，并利用0.8和0.2微米过滤进一步澄清。根据实施例5和6中描述的方法学，测试滤出物的弹性蛋白酶抑制作用和胶原刺激作用。
白细胞弹性蛋白酶的抑制 结果总结在下表4中。
表4对于白细胞弹性蛋白酶的抑制作用的IC50值 一般而言，角叉菜属提取物表现出较低的弹性蛋白酶抑制活性，发酵或者与酵母提取物结合使用时没有益处。然而，对于Sarcodiotheca，与活酵母一起发酵使提取物的弹性蛋白酶抑制活性显著增加。发酵使Sarcodiotheca提取物的活性增加至高达20倍。相反，用80％的酵母提取物稀释时，活性很低，提示酵母肉汤(死酵母提取物)不具有弹性蛋白酶抑制活性。
胶原刺激测试 下表5中总结了结果。


在角叉菜属样品中，酵素(浆料+活酵母)显示出适度的胶原刺激活性，5％w/w提取物和用酵母提取物稀释的提取物表现出极低的活性。在Sarcodiotheca样品中，酵素(浆料+活酵母)显示出非常优秀的胶原刺激活性。例如，1％的该酵素将胶原合成增加了多达对照的350％。用酵母提取物稀释的提取物没有表现出活性。总而言之，与在弹性蛋白酶抑制活性的情况下一样，发酵过程增加了Sarcodiotheca的活性，同时发酵过程不能增加角叉菜属提取物的活性。
实施例8Sarcodiotheca生物酵素与角叉菜属提取物的混合物 如下制备角叉菜属/Sarcodiotheca生物酵素从藻类的干燥样品制备爱尔兰海藻的0.67％w/w提取物。制备脱水的Sarcodiotheca gaudichaudii在水中0.056％w/w的浆料。把浆料加入到酿酒酵母的活培养物中，室温孵育2天完成发酵。以80∶20比例混合角叉菜属提取物和Sarcodiotheca生物酵素，通过0.1-0.3μm滤器过滤，并进一步稀释。
白细胞弹性蛋白酶抑制测试 根据实施例5中描述的，对不同浓度的角叉菜属/Sarcodiotheca生物酵素实施测试。下表6中显示了结果。
表6白细胞弹性蛋白酶抑制 胶原刺激测试 根据实施例6中描述的实施测试。测定使用2种样品一种已经在4℃连续储存，另一种是在3-天的细胞刺激前被转为40℃一周的等分试样。下表7(误差条是一份SE)显示了4℃和40℃样品的胶原含量，这是相对于未处理的对照培养物的百分比。
表7胶原刺激 在3-天的细胞刺激前，所有浓度下的其他样品在40℃储存了6周。刺激细胞的结果显示在图3中。发现当40℃的储存延长至6周时，IH2837对胶原刺激的效果进一步增加。
实施例9Sarcodiotheca生物酵素和生长因子 测试了通过本发明的Sarcodiotheca生物酵素、通过TGF-β1和通过两者组合的胶原生产。如本文中描述的制备Sarcodiotheca生物酵素。在存在上述两种效应物的条件下生长普通的人真皮成纤维细胞3天。通过酶联免疫吸附测定(ELISA)测量上清培养基中的可溶性I型胶原的水平。在开始刺激后的不同的时间点收集培养基。表8中显示了结果，其中可见胶原水平在所有条件下都增加，但是用Sarcodiotheca生物酵素加TGF-β1处理的培养物中的水平高于它们各自作用的总和。这是协同效应，其显示Sarcodiotheca生物酵素能够加强天然的内源性生长因子的有益效果。
表8 实施例10化妆品组合物 下列实例示例了根据本发明的皮肤护理组合物。组合物可以用常规方式处理，适合美容用途。
该实例例举了根据本发明的抗衰老乳膏。
＊来自诺问公司(Noveon)；＊＊来自陶氏化学公司(Dow Chemicals)；＊＊＊来自普罗榻米公司(Protameen)；＊＊＊＊来自赛匹克公司(Seppic)。
该实例例举了根据本发明的水包油乳膏。


＊Alfol 16RD是鲸蜡醇，是康迪维塔公司(Condea Vista Co.)的注册商标。
该实例例举了根据本发明的洗面洗剂/凝胶组合物。
该实例例举了根据本发明的用于抗衰老乳膏的组合物 该实例例举了根据本发明的醇洗剂。
该实例例举了根据本发明的非水性皮肤护理组合物。
该实例例举了根据本发明的具有SPF15的防晒组合物。
应该理解，本文中例举和描述的发明的特定实施方案仅意在示范，可以修饰和以不同但等价的方式实践本发明，具有本文教导的益处，这对本领域技术人员是显而易见的。因此很明显，上文公开的特定实施方案是可以改变或修饰的，所有此类变体都认为在本发明的范围和精神内。
权利要求
1、化妆品组合物，其包含Sarcodiotheca提取物和化妆品可接受的赋形剂。
2、权利要求1的组合物，其中提取物是Sarcodiotheca gaudichaudii的提取物。
3、权利要求1的化妆品组合物，其中组合物包含以重量计在约1％至约3％之间的提取物。
4、权利要求1的化妆品组合物，其中组合物是乳膏、洗剂、凝胶或洗脱型产物。
5、化妆品活性成分，其包含
含有Sarcodiotheca植物浆和水的浆料；和
活酵母培养物；
其中将浆料和培养物组合，并孵育直到发酵完成。
6、权利要求5的活性成分，其中Sarcodiotheca是Sarcodiothecagaudichaudii。
7、权利要求5的活性成分，其中浆料含有以重量计约1％至5％的S.gaudichaudii。
8、权利要求5的活性成分，其中酵母是酿酒酵母(Sarccharomycescerevisiae)。
9、化妆品组合物，其包含权利要求5-8的任一项的活性成分和化妆品可接受的赋形剂。
10、权利要求9的化妆品组合物，其还包含红藻的提取物。
11、权利要求10的化妆品组合物，其中红藻是爱尔兰海藻(Chonduscrispus)。
12、化妆品活性成分，其包含下述的混合物
产生自浆料的生物酵素，所述浆料包含Sarcodiotheca植物浆和水，与活酵母培养物发酵；
爱尔兰海藻的提取物；
至少一种防腐剂。
13、权利要求9的混合物的活性成分，其包含约20％v/v的生物酵素。
14、Sarcodiotheca提取物用于美容改善皮肤状况的用途。
15、根据权利要求10的用途，其中提取物是Sarcodiothecagaudichaudii提取物。
16、用于治疗具有衰老征兆的皮肤的美容治疗方法，其包括向需要其的皮肤局部应用权利要求1或9的化妆品组合物。
17、权利要求17的方法，其中美容治疗选自抗氧化作用、弹性蛋白酶的抑制，或胶原刺激。
全文摘要
本申请描述了海洋藻类Sarcodiotheca的提取物，更特别的，描述了Sarcodiotheca gaudichaudii的提取物，其用于化妆品组合物中。还描述了Sarcodiotheca(例如S.gaudichaudii)的生物发酵物。该海洋生物酵素可用作皮肤护理活性成分，用于抗衰老化妆品用途，并且当与红藻(例如爱尔兰海藻(Chondrus crispus))的提取物组合使用时特别有效。
文档编号A61K8/97GK101528194SQ200780039713
公开日2009年9月9日 申请日期2007年9月26日 优先权日2006年9月26日
发明者J·D·切科利, B·科斯特洛, S·皮莱 申请人:巴斯夫美容护理公司