粒子形成的制作方法

专利名称：：粒子形成的制作方法
技术领域：
：本发明涉及形成小粒子的方法。
背景技术：
：降低药物化合物的粒子大小的益处是众所周知的。药物化合物的粒子大小的降低，通常称作微粒化，已带来溶解属性的改进以及更便利的传送方法。用稠密气(DG)技术微粒化药物化合物的更常见的技术包括超临界溶液快速膨胀(RESS)法，气体抗溶剂(GAS)法，气溶胶溶剂萃取体系(ASES)法和，更最近地，膨胀液体有机溶剂降压(DELOS)法。二氧化碳(C02)为通常使用的DG，这部分是由于其非常丰富且易于应用。尽管RESS和DELOS法利用稠密或超临界C02作为用于药物化合物加工的溶剂和/或共溶剂，但是GAS和ASES法利用冷凝co2在包含药物化合物的有机溶剂中的抗溶剂作用。这些方法的关键特征如下所列。在大气压下将一定体积的包含溶解的药物化合物的溶液或工作溶液引入密封容器中。然后将抗溶剂通过喷雾器从底部引入容器中。工作溶液膨胀，之前溶解的化合物发生沉淀。通过从容器顶部通入二氧化碳(co2)清洗沉淀。^S^S:ASES法又称为超临界抗溶剂体系(SAS)。另一个技术上类似于ASES法的方法是超临界流体增强溶液分散(SEDS)。在ASES中，将工作溶液通过毛细喷嘴(微米尺寸范围)以恒定流速物理泵送至含有抗溶剂的容器内。工作溶液的流速通常为0.1至4毫升/分钟。在将工作溶液并流引入抗溶剂时存在不同的喷嘴结构，喷嘴用超声等供能。对于SEDS，将工作溶液与抗溶剂同轴引入以达到两者之间的更好混合。在传送后，例如工作溶液的喷射后，用C02清洗沉淀以除去残留溶剂。D五丄QS:将工作溶液引入密封容器中，接着用二氧化碳使工作溶液部分膨胀，这类似于GAS法，但不发生沉淀。然后在等压条件下通过阀门将膨胀的溶液缓慢减压进入另一容器中。由于膨胀的工作溶液随co2闪蒸的临界冷却，在减压后发生沉淀。在低压下通入co2或氮气清洗沉淀。RESS在技术上不同于上述的方法。RESS使用超临界流体作为主要溶剂以溶解药物化合物。加入非常少量的有机溶剂(若有的话)以改性/增加药物化合物在超临界二氧化碳中的溶解度。因此将药物化合物装入在出口处带有玻璃料的密封容器中以阻止固体药物化合物被夹带出容器。用超临界流体将容器加压至能够溶解药物化合物的操作条件。当必要时，可以加入有机溶液(助溶剂)以改性并增加药物化合物在超临界相中的溶解度。在用药物化合物使得超临界二氧化碳饱和之后，通过毛细管喷嘴使超临界流体减压至更低的压力而进入另一容器中。超临界流体的减压导致其溶剂化能力的显著降低，并引起之前溶解的药物化合物的沉淀。沉淀物被保留在通常具有过滤器的第二容器中。诸如SEDS和SAS的几种结晶技术使用毛细管喷嘴和低流速(0.1至4毫升/分钟)从而使工作溶液雾化以沉淀。工作溶液的这种低的传送速率导致非常冗长单调的加工。现有的SCF(超临界流体)再结晶技术将抗溶剂以洗脱量逐渐引入工作溶液(反之亦然)，导致浓度梯度的形成。作为结果，取决于局部浓度，二次成核和晶体生长以不同的速率发生。这可导致宽的粒子大小分布和不一致的结果。由于喷嘴的比例因子、流速等，现有技术的方法经常难以由实验室规模放大到生产规模。通常也难以(若非不可能)确立精确的工作溶液/抗溶剂比。上述方法中的一些需要相当复杂的设备，从而导致另外的设备费用。由于难以预测随增加的工作溶液流速而变化的毛细管喷嘴的喷射方式(ASES/SAS)，现有的方法通常被证明为难以放大。而且，这些方法需要关键设备的复杂设计，例如具有SEDS的喷嘴设计的几何外推法。在现有方法中所用的毛细管喷嘴易于阻塞，且沉淀在喷嘴尖的形成会妨碍工作溶液的雾化。另外，现有方法利用沉淀室中存在的浓度梯度进行操作。这些方法的放大设备将改变这些浓度梯度的位置和性质。
发明内容本发明的目标是基本上克服或者至少改善上述缺点中的一个或多个。本发明的第一个方面提供了一种制备物质粒子的方法，该方法包括将物质在溶剂中的溶液以至少一个注入流传送至超临界流体，所述超临界流体为所述物质的非溶剂，且与溶剂可溶混，以及形成物质粒子，所述粒子分布在溶剂和超临界流体的混合物中。该方法也可不使用毛细管喷嘴或孔进行雾化。可以以溶液的单个大丸剂传送进行传送步骤。传送歩骤可以包括将溶液以单个注入流传送(例如注入)至超临界流体。传送步骤可以以至少大约1升/秒的溶液至超临界流体的流速，或者以大约0.5至大约100升/秒的流速进行。传送可以是瞬时的或者接近瞬时的或者快速的。传送可在大约0.1至500毫秒的间隔内发生。传送溶液的歩骤可以足够快速，使得所述传送的时间比形成粒子的时间短。传送速率可以足够快速，使得在形成粒子之前溶液的液滴分布在整个超临界流体中。传送速率可以被充分供能，使得在形成粒子之前溶液的液滴分布在整个超临界流体中。传送速率可以是足够快速和/或充分供能的，使得在所述传送之后溶液分布在整个超临界流体中。传送速率可以是足够快速和/或充分供能的，使得在所述传送之后溶液的液滴基本上均匀或均匀分布在整个超临界流体中。如果使用超过一个注入流，则注入流可以进入相同或不同的沉淀室。如果使用超过一个单个注入流，且如果注入流进入相同的沉淀室，则它们应该是基本上同时或同时的。如果注入流进入不同的沉淀室，则它们可以是同时的或不同时的。在上下文中，术语基本上同时可指事情的间隔足够接近从而使得由该方法形成的粒子的粒子大小与由单个注入流获得的粒子的粒子大小相同或比其小。注入流的间隔可以为小于大约500毫秒，或者小于大约100或10毫秒，或者为大约0至大约500毫秒，大约0至大约100毫秒或者大约0至10毫秒。在传送步骤中，溶剂和超临界流体的量的比率使得物质在该比率的溶剂和超临界流体的混合物中具有低溶解度。例如，该比率可以为以体积计、以重量计或者以摩尔计小于大约1:10。该比率与在所述传送步骤中单个注入流中的溶剂的量，或者与注入流中的溶剂的总量相关。在形成粒子的歩骤中，或者在刚刚形成粒子的步骤之后，沉淀室中的条件(温度和压力)应该为使得超临界流体和溶剂的混合物处于超临界态。通常在该步骤中，混合物的温度与在传送步骤之前的超临界流体的温度大致相同(例如在大约5摄氏度内)，混合物的压力比在传送步骤之前的超临界流体的压力略高(例如高大约1至20巴)。该方法可以另外包括用气体将溶液加压至大于在将溶液传送至超临界流体之前的超临界流体的压力的步骤，所述气体在溶液中具有低溶解度，或者在溶液中基本上不溶解。该方法可以另外包括将溶液加压至大于在将溶液传送至超临界流体之前的超临界流体的压力至少大约20巴的压力。传送歩骤可以包括打开注入阀门以使得溶液与超临界流体结合。所述注入阀门可以是例如球阀或其他一些能够迅速打开的阀门。形成步骤可以由在溶剂和超临界流体的整个混合物中形成粒子组成。形成步骤可以由在溶剂和超临界流体的整个混合物中均匀或基本上均匀地形成粒子组成。该方法可以另外包括从溶剂和超临界流体的混合物中分离粒子。可以进行分离步骤并同时保持混合物在其超临界态。该方法可以另外包括用超临界流体洗涤粒子。该方法可以另外包括在所述分离之后将粒子减压至环境压力。所述超临界流体可以包括超临界二氧化碳。溶剂可以是极性溶剂。溶剂可以是非水溶剂或水性溶剂。所述物质可以是或可以包括药物活性物质。物质可以是治疗活性的。所述物质可以是例如胰岛素、羟丙基卩-环糊精、布地奈德或尤特奇S100或其任意组合。所述胰岛素可以是天然胰岛素、合成胰岛素、胰岛素类似物、胰岛素衍生物或其任意组合。所述物质可以是载体，或其可以是与药物或兽医学活性物质结合的药物或兽医学可接受的载体。所述物质可以是肽、蛋白质或其类似物、核酸、有机化学药品或抗生素(例如庆大霉素)。所述物质可以是或者可以包括干粉疫苗、支气管扩张剂、人体生长激素、人体生长激素类似物、人体生长激素衍生物、肝素、红细胞生成素、依泊汀(epoietin)、第八因子抗原、G-CSF、a干扰素、P干扰素、Y干扰素、白细胞介素-2、干扰素微克(若为Y)、阿克伐司(TPA)、凝血因子(FIX)、倍泰龙(若为p)、蛇麻粉、诺和灵、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、培加酶(AD)、怡泼津(Epogen)、Regranex(PDGF)、诺其(FVIIa)、甘乐能、非格司亭、阿法链道酶、干复津、抗体、单克隆抗体、酶或者碳水化合物或者通常认为安全(GRAS)赋形剂、聚乙二醇(PEG)或聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇低聚物、聚环氧乙烷低聚物或其任意组合，例如，或者可以包括上述的任意一种或多种与药物或兽医学可接受的载体的组合。所述溶液可以包括悬浮粒子。在此情况中，所述方法可以是用物质至少部分涂布悬浮粒子的方法。该方法可以是制备粒子的方法，每个所述粒子包含至少部分用物质涂布的核心粒子。因此所述溶液可以包括核心粒子，这样由该方法制得的物质粒子包括至少部分用物质涂布的核心粒子。所述方法可以另外包括如下步骤将第二种物质在第二种溶剂中的溶液以至少一个注入流传送至超临界流体，所述超临界流体为第二种物质的非溶剂，且与第二种溶剂可溶混，以及形成至少部分涂布的粒子，所述粒子包括至少部分由第二种物质涂布的物质粒子，所述至少部分涂布的粒子分布在溶剂、第二种溶剂和超临界流体的混合物中。当合适时，上述选择中的任一种或多种可以结合在本发明的特定具体实施方案中。在本发明的一个具体实施方案中，提供了一种制备物质粒子的方法，该方法包括将物质在溶剂中的溶液以单个注入流传送至超临界流体，所述超临界流体为所述物质的非溶剂，且与溶剂可溶混，以及形成物质粒子，所述粒子分布在溶剂和超临界流体的混合物中。在本发明的另一个具体实施方案中，提供了一种制备物质粒子的方法，该方法包括用气体加压物质在极性溶剂中的溶液，所述气体在所述溶液中具有低溶解度，任选具有可以忽略的溶解度；将溶液以单个注入流传送至超临界流体，所述超临界流体为所述物质的非溶剂，且与溶剂可溶混，而且所述超临界流体处于小于在加压步骤之后和传送步骤之前的溶液的压力至少大约20巴的压力下，形成物质粒子，所述粒子分布在溶剂和超临界流体的混合物中，从溶剂与超临界流体的混合物中分离所述粒子，同时保持混合物在其超临界态，以及用超临界流体洗涤粒子；其中溶剂和超临界流体的量的比率使得物质在该比率的溶剂与超临界流体的混合物中具有低溶解度。在本发明的另一个具体实施方案中，提供了一种制备物质粒子的方法，该方法包括用氮气将物质在极性溶剂中的溶液加压至大约140至大约200巴；在大约1至大约500毫秒或者大约1至IOO毫秒的时间段内将溶液传送至超临界二氧化碳，所述超临界二氧化碳处于小于在加压歩骤之后和传送步骤之前的溶液的压力大约20巴至大约100巴的压力下，形成物质粒子，所述粒子分布在溶剂与超临界流体的混合物中，从溶剂与超临界二氧化碳的混合物中分离粒子，同时保持混合物在其超临界态，以及用超临界流体洗涤粒子；其中溶剂与超临界二氧化碳的量的比率(体积体积，摩尔摩尔或重量重量)为大约l:IO至大约I:50。在本发明的另一个具体实施方案中，提供了一种制备物质粒子的方法，该方法包括用氮气将物质在极性溶剂中的溶液加压至大约140至大约200巴；将溶液传送至超临界二氧化碳，所述超临界二氧化碳处于小于在加压步骤之后和传送步骤之前的溶液压力大约20巴至大约100巴的压力下，形成物质粒子，所述粒子分布在溶剂和超临界流体的混合物中，从溶剂与超临界二氧化碳的混合物中分离粒子，同时保持混合物在其超临界态，以及用超临界流体洗涤粒子；其中溶剂与超临界二氧化碳的量的比率(体积体积，摩尔摩尔或者重量重量)为大约l:10至大约1:50，且其中传送的速率足以使得形成的粒子具有大约10至大约200纳米，或者大约10至100纳米的平均粒径，和/或大于大约l至50毫克/毫升的堆积密度，和/或大于大约10平方米/克的比表面积。所述速率可以为大约0.01至100升/秒，或者为大约1至100升/秒，或者为大约10至100升/秒。在本发明的另一个具体实施方案中，提供了一种制备物质的封装粒子的方法，该方法包括a)将包含溶解在第一溶剂中的物质的第一溶液以单个注入流传送至超临界流体，所述超临界流体为所述物质的非溶剂，且与第一溶剂可溶混，b)形成物质粒子，所述粒子分布在溶剂和超临界流体的混合物中，c)将包含溶解在第二溶剂中的密封剂的第二溶液以单个注入流传送至具有分布其中的粒子的超临界流体，所述超临界流体为密封剂的非溶剂，且与第二溶剂可溶混，以及d)在至少一些物质粒子上形成密封剂涂层。步骤c)应该在步骤a)之后，优选在步骤b)之后进行。所述密封剂可以是保护性材料以保护物质不受到放置封装粒子的环境的影响，或者所述密封剂可以是掩味材料以掩盖在封装粒子的口服过程中物质的味道。密封剂在人体中是可生物相容的和/或可生物降解的。在密封剂在体内的延迟降解的过程中，可以获得涂布材料向体内的持续或延迟释放。所述密封剂可以包括一种或多种类型的类脂、聚乙二醇或者其他通常认为安全的赋形剂或者这些中的任意两种或所有这些的组合。第一种溶剂可以与第二种溶剂相同或者不同。应该理解为，使用该具体实施方案的变体，通过重复步骤c)和d)—次或多次(例如121、2、3、4或多于4次)，在粒子上也可以形成另外的层。如果重复这些步骤，在每次重复时的溶剂和密封剂可以分别与另一重复的溶剂和密封剂相同或者不同。本发明提供了当采用本文所述的方法制备时的分层粒子。所述粒子可以具有1、2、3、4、5或多于5层。每次进行步骤c)时，溶剂的量和性质应该使得超临界流体和溶剂的混合物为单一相，优选为单一超临界相，且为粒子和封装粒子的非溶剂。因此在步骤d)中形成的每层涂层可以是在粒子上的完整涂层或者是在粒子上的部分(例如，至少大约50、60、70、80、90或95%涂层)涂层。待涂布的固体粒子可以制成在溶剂中的悬浮液，其中所述溶剂包含溶解的密封剂。然后将所述悬浮液传送至超临界流体。在所述传送之后，密封剂可以在至少一些固体粒子上形成涂层。适用于这种涂布技术的固体粒子包括但不限于磁性氧化铁粒子、固体药物成分及其衍生物、可植入微胶囊和生物装置、诸如红细胞生成素、依泊汀、人体干细胞、核甘酸和其他辅助因子的治疗剂、用于体内成像的试剂和需要免受环境破坏的保护的生物试剂。因此，在另一个具体实施方案中，提供了一种制备粒子的方法，所述粒子包括至少部分被密封剂封装的核心粒子，所述方法包括将核心粒子在溶剂中的分散体(所述分散体包含在溶液中的密封剂)以至少一个注入流传送至超临界流体，所述超临界流体为核心粒子和密封剂的非溶剂，且与溶剂可溶混，以及形成粒子，所述粒子分布在溶剂和超临界流体的混合物中。在本发明的另一具体实施方案中，所述物质包括超过一种化合物，例如2、3、4、5或多于5种化合物。在将溶液传送至超临界流体的过程中，这些化合物可以全部处于溶剂中的溶液中，或者这些化合物的一种或多种可以在悬浮液中或者分散在溶剂中。不在溶液中的化合物应该是足够细碎的，并且在溶剂中的浓度足够低，使得它们基本上不妨碍溶液传送至超临界流体。在该具体实施方案中，超过一种化合物可以在超临界流体中共沉淀。该方法可以形成的粒子的每一个或大多数包含每个所述化合物。在一个实施例中，化合物之一可以是一种或多种活性物质(例如，药学或兽医学活性物质)的载体。在另一个实施例中，所述化合物包括两种或两种以上协同作用的药物化合物。还提供一种制备物质粒子的方法，该方法包括将物质在溶剂中的溶液以超过一个注入流传送至超临界流体，所述超临界流体为所述物质的非溶剂，且与溶剂可溶混，以及形成物质粒子，所述粒子分布在溶剂和超临界流体的混合物中。所述超临界流体可以位于一个或多个沉淀室中。注入流可以进入相同或不同的沉淀室。如果注入流进入相同的沉淀室，则它们应该同时或基本上同时传送(例如在大约0至大约500毫秒内)。在此情况下，优选使用足够大的沉淀，且在足够间隔的沉淀室中具有将溶液传送至超临界流体的传送点，使得通过该方法形成的粒子的粒子大小与由单个注入流得到的粒子的粒子大小相同或比其更小。如果注入流进入不同的沉淀室，则它们可以是同时的或不同时的。本发明的第二个方面提供一种制备物质粒子的装置，所述装置包括能够接收物质在溶剂中的溶液的可加压注入室；能够保持超临界流体的超临界条件的沉淀室，所述超临界流体为所述物质的非溶剂，且与溶剂可溶混，所述沉淀室装配有超临界流体进入的入口；连接注入室与沉淀室的导管，所述导管包括注入阀门，该注入阀门的布置使得当所述注入阀门在打开条件下时，注入室与沉淀室相通，且当所述注入阀门在关闭条件下时，注入室与沉淀室分开；以及与沉淀室相通的出口，以使得超临界流体与溶剂的混合物离开沉淀室。在使用中，应该将注入室加压至大于沉淀室的压力。在注入室和沉淀室之间的压力差的大小可以是当注入阀门在打开条件下时，能够引起在注入室中的物质的溶液的注入流快速传递至沉淀室。所述装置可以不具有实现雾化的毛细管喷嘴或者孔。所述装置可以另外包括用于将粒子从溶剂与超临界流体的混合物中分离，并同时保持所述混合物在其超临界态的分离设备。所述分离设备可以包括过滤器，例如玻璃料。分离设备可以位于沉淀室的出口，或者可以位于与沉淀室分开的管线中。所述装置可以包括用于加压注入室的加压器。所述加压器能够将注入室加压至大于保持超临界流体的超临界条件所需的压力。所述导管可以延伸至沉淀室中。导管的最小内直径可足够大以允许将溶液的单个注入流传送至超临界流体。导管的最小内直径可足够大以允许将溶液以单个注入流例如快速、瞬时或接近瞬时地传送至超临界流体。所述导管可以终止于喷嘴，所述喷嘴位于沉淀室中。喷嘴可以为非毛细管喷嘴。所述喷嘴可以具有足够大的直径以使得溶液通过喷嘴的传送能够无阻流地发生。所述导管可以不包含毛细管喷嘴或孔。沉淀室的体积可以为注入室体积的至少大约10倍。若合适，上述选择中的任一种或多种可以结合在本发明的特定具体实施方案中。本发明的第三个方面提供一种粒状物质，所述粒状物质的粒子由包含如下步骤的方法制得将物质在溶剂中的溶液以单个注入流传送至超临界流体，所述超临界流体为所述物质的非溶剂，且与溶剂可溶混，以及形成物质粒子，所述粒子分布在溶剂和超临界流体的混合物中。溶剂和超临界流体的量的比率使得物质在该比率的溶剂与超临界流体的混合物中具有低溶解度。所述粒状物质可以由本发明的第一个方面的方法制得，任选地具有上述任选特征中的任意一个或多个。粒状物质的粒子可以具有小于大约100纳米的平均粒子大小。粒状物质的比表面积可以为至少大约10平方米/克或者至少大约20平方米/克，也可以为大约10平方米/克至大约100平方米/克。所述粒子可以聚集成松散结合的聚集体。所述松散聚集体的平均直径为小于大约20微米，或者为大约1至大约20微米。本发明的第四个方面提供一种平均粒子大小为大约10至大约200纳米的粒状物质，所述粒状物质包括用于肺部给药的药物。粒状物质的堆积密度可以为大约1至大约50毫克/毫升，或者为大约5至大约20毫克/毫升。粒状物质的比表面积可以为大于大约10平方米/克，或者为大约IO至大约100平方米/克。粒状物质可以为平均直径小于大约20微米，或者为大约1至大约20微米的松散聚集体的形式。15本发明的第五个方面提供一种治疗病人疾病的方法，所述方法包括给病人服用根据本发明第三或第四个方面的粒状物质，所述物质指定用于治疗该疾病。所述给药可以是肺部给药。可以通过吸入给药。可以通过鼻吸入或口吸入给药。粒状物质可以以治疗或兽医学有效的量给药。给药可以是自给药。本发明的第六方面提供一种粒状物质，其中粒状物质的堆积密度足够低，使得其空气动力学性能更取决于其堆积密度而不是颗粒大小(即粒状物质的粒子大小)。这可以由通过激光衍射和多级冲击而获得的不同的粒子大小分布证明。粒状物质的堆积密度可以足够低，使得其空气动力学性能较少取决于粒状物质的粒子的平均几何粒子直径，而更多取决于粒状物质的堆积密度。粒状物质的平均几何粒子大小为大约10至大约200纳米。所述粒状物质可以包括用于肺部给药的药物。粒状物质的堆积密度可以为大约1至大约50毫克/毫升，或者为大约5至大约20毫克/毫升。粒状物质的比表面积为大于大约10平方米/克，或者为大约IO至大约100平方米/克。粒状物质可以为平均直径小于大约20微米，或者为大约1至大约20微米的松散聚集体的形式。可以将粒状物质制造至堆积密度，使得能够利用简单的吸入设备将粒状物质定点沉积在病人的肺内。粒状物质可以通过本发明的方法制得。还提供了装载有用于肺部给药的药物的吸入设备，所述药物可以为如本发明的第三、第四或第六个方面所述的粒状物质的形式。本发明的方法可用于生成具有性能(例如堆积密度、平均粒子大小、粒子大小分布)的粒状物质，所述性能使得粒状物质在吸入后能够被特定传送至喉头、气管、支气管或外围沉积或其任意组合。这可用于治疗诸如喉损坏和声带恢复、慢性阻塞性肺疾病(COPD)处理、同种异体移植抗排斥的局部紊乱，或者用于治疗由将药物制剂引入体循环带来的紊乱。还提供了用根据本发明的第三、第四或第六个方面的粒状物质制造治疗所述物质指定的疾病的药物的用途。以下将仅通过实施例，并参考附图描述本发明的优选具体实施方案，其中图1为用于进行本发明的方法的装置的图示；图2显示使用本发明的方法制得的胰岛素粒子的SEM(扫描电子显微)照片；图3为1.0毫米内径喷嘴的示意图4为0.762毫米内径喷嘴的示意图5显示在实施例中所用的注入室的示意图6显示在实施例中所用的沉淀室的示意图7显示胰岛素(左)和由本发明制得的胰岛素粒子(右)的照片；图8显示由本发明的方法制得的粒状物质的电子显微图；图9为由本发明的方法制得的胰岛素粒子的粒子大小分析报告的显示；图IO显示由本发明的方法制得的胰岛素粒子的体外吸入试验的数值结果；图11为显示由本发明的方法制得的胰岛素粒子的体外吸入试验的结果的图12显示羟丙基P-环糊精(HP(3CD)在通过本发明的方法形成粒子之前和之后的照片；图13显示尤特奇S100在通过本发明的方法形成粒子之前和之后的照片；图14显示如下的照片混合氧化铁(Fe304)和羟丙基(3-环糊精(HP(3CD)(之前)；和用HP(3CD封装的氧化铁(之后)；以及图15显示图14的封装铁粒子的照片，磁铁应用于瓶顶部以表明粒子的磁性。具体实施例方式本发明涉及形成具有极低堆积密度和增强的空气动力学性能的小粒子的方法。本发明的方法可用于制备单一物质的粒子，或包含两种或两种以上物质的均匀混合物的粒子。该方法还可用于加工悬浮液和进行涂布应用。在本方法中不用毛细管喷嘴，使得悬浮液能够注入沉淀室中并随后形成涂布的粒子。现有技术的方法难以实现上述，因为使用毛细管喷嘴能导致喷嘴被悬浮液中的粒子阻塞。本发明涉及制备物质粒子的方法，该方法包括将物质在溶剂中的溶液(即工作溶液)以单个注入流传送至超临界流体。所述传送可以采取单一大丸剂注入的形式。所述传送可以是将工作溶液的整个体积在非常短的时间内，或者在大约相同的时间，或者以单一大丸剂传送至超临界流体。所述超临界流体为所述物质的非溶剂，且与溶剂可溶混。在传送后形成物质粒子，所述粒子分布在溶剂和超临界流体的混合物中。该方法被称为ARISE(溶剂萃取的雾化快速注入)。据认为，在本发明中由于在大约相同的时间将工作溶液的整个体积引入抗溶剂(超临界流体)以获得工作溶液与抗溶剂的均匀混合物，大部分沉淀物应该经历相似的形成速率，从而导致与采用现有技术的方法获得的产物相比更均匀的产物。在本发明的上下文中，可以认为术语"抗溶剂"和"非溶剂"是可互换的。由于使过量体积可用于发生再结晶，因此成核密度降低，从而导致在大空间体积内发生沉淀形成。低成核密度使得形成的产物具有与之前获得的那些相比更低的堆积密度。优选操作本发明使得雾化不是喷嘴(导管)孔径的函数，或者至少喷嘴孔径对雾化的影响与其他因素相比是较小的。这通过使用一定范围的喷嘴尺寸实现，在该范围内喷嘴尺寸不是工作流体进入超临界流体的传送速率的控制因素。这能够简化装置的设计并避免使用毛细管喷嘴。注入可以通过单一喷嘴(导管)或者通过多个喷嘴(导管)发生，所述多个喷嘴的每一个符合以上描述。如果使用超过一个单个注入流，且如果注入流进入相同的沉淀室，则它们应该是基本上同时或同时的。它们可以足够接近地一起发生，使得在由之前注入流中传送的溶液形成粒子之后不再加入注入流。所述注入流可以在如下时间段内发生小于大约500毫秒，或者小于大约400、300、200、100、50、20或10毫秒，或者大约5至大约500毫秒，或者大约10至500、20至500、50至500、100至500、200至500、5至200、5至100、5至50、5至20、20至50、50至100、100至200、200至300、300至400、10至100、10至50或20至50毫秒，例如大约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450或500毫秒。该注入流或者每个注入流的传送速率可以足够快速，使得在形成粒子之前溶液的液滴分布在整个超临界流体中。该注入流或者每个注入流的传送速率可以被充分供能，使得在形成粒子之前溶液的液滴分布在整个超临界流体中。该注入流或者每个注入流的传送速率可以足够快速和/或被充分供能，使得在所述传送之后溶液分布在整个超临界流体中。该注入流或者每个注入流的传送速率可以足够快速和/或被充分供能，使得在所述传送之后溶液的液滴基本上均匀地或均匀地分布在整个超临界流体中。如果传送超过一个注入流，则可以从相同的注入室或不同的注入室传送所述注入流。它们可以通过相同的导管或不同的导管。它们可以通过相同的喷嘴或通过不同的喷嘴进入沉淀室。制备粒子的装置可以包括用于控制溶液传送时间的控制器。所述控制器可以是可编程控制器，且应该与控制溶液传送至沉淀室的装置的一个或多个阀门电子连接。该控制器也可以控制装置中的其他阔门，例如超临界流体任选地与粒子一起离开沉淀室所经过的阀门。本发明的目的是通过使用特大沉淀室来最小化沉淀室中浓度梯度的发生。使沉淀室特别大也允许仅仅通过增加引入的工作溶液的体积来增加工艺产量。这还可以无需操作过于接近非理想界限(即在该点超过了在抗溶剂中的工作溶液的饱和含量)实现。在一个方面，本发明提供了制备粒状形式的物质的方法，该方法包括将物质在溶剂中的溶液引入包含抗溶剂超临界流体的沉淀室，然后使得超临界流体从溶液中萃取溶剂以形成物质粒子。在沉淀室中的压力和温度应该分别高于超临界流体的临界压力和临界温度。溶液应该以单个注入流，或者以超过一个注入流，或者以单一大丸剂传送或者以超过一个大丸剂传送引入。本文所用的注入流是指单一大丸剂传送方式的溶液传送，或者指以2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多注入流或大丸剂传送将溶液传送至单一体积。单一体积可以是单个注入流体积的3至100倍。因此，溶液的注入流的传送可以足够快地传送溶液使得整个注入流在由溶液的液滴形成粒子之前被传送。单个注入流可以包括大约0.2至大约20立方厘米体积，或者大约0.2至10、0.2至5、0.2至2、0.2至1、0.5至20、0.5至10、0.5至5、1至20、50至20、10至20、1至5、5至10、5至20、10至20、5至15或者8至12立方厘米，例如大约0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20立方厘米。当具有超过一个大丸剂传送时，每个注入流或大丸剂传送的体积可以为大约[(0.2至大约20立方厘米)/注入流的总数目]进入单一体积。传送应该优选足够快速从而使得在粒子形成之前溶液被传送(例如喷射)至超临界流体且溶液的液滴在其中分散。因此，粒子形成优选在整个沉淀室中(照这样在整个超临界流体中)发生。据认为这通过如下方法发生其中溶液的溶剂被超临界流体稀释至其结合是粒子的不良溶剂的程度。传送在沉淀室中的条件为避免或最小化沉淀室中液滴的附聚。传送的条件(压力、速率)促进在沉淀室中流体的液滴内的成核。传送在沉淀室中的条件使得粒子不由聚集的液滴形成。溶液在由注入室传送至沉淀室之前其中可以不含粒子。或者，溶液中可以含有粒子，条件是粒子悬浮在溶剂中，并具有足够小的直径和足够低的浓度使得它们不阻塞或部分阻塞导管或喷嘴。传送应该使得至少一些物质沉淀，即形成粒子。传送可以使得至少大约80、85、90、95、96、97、98、99或者100%的物质沉淀，或者使得大约80至100、80至99、80至98、80至97、80至96、80至95、80至90、85至100、90至100、95至100、96至100、97至100、98至100或99至100%的物质沉淀。传送可以形成具有采用激光散射装置测量的双峰分布的粒状物质。所述双峰分布可以是两个峰中的较小者在大约10至200纳米，或者大约20至200、50至200、100至200、10至150、10至100、10至50、10至40、20至100、20至50或20至40纳米，例如大约10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、l卯或200纳米具有峰，且两个峰中的较大者在小于大约20微米或者小于大约10、5、2或1微米，或者大约1至大约20微米或者大约1至10、1至5、5至20、10至20、2至10或2至5微米，例如大约l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20微米具有峰。双峰性可以源于物质粒子的一些聚集而形成松散聚集体。20传送的速率为至少大约O.Ol升/秒，或者至少大约0.05、0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或20升/秒，或者大约0.01至100、0.1至100、0.01至50、0.01至10、0.01至5、0.01至1、0.01至0.1、0.1至10、0.1至1、1至100、1至50、1至25、1至10、1至5、5至100、20至100、50至100、5至50、10至50、25至50、5至20或5至15升/秒，例如大约O.Ol、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、卯或100升/秒。在某些情况下，流速可以比这更高，例如大约150、200、250、300、350、400、450或500升/秒。传送的压力下降可以为至少大约20巴，或者至少大约25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100巴，或者大约20至100巴或者大约20至60、20至50、20至30、30至100、50至100、30至70或40至60巴以上，例如大约20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100巴。流速可以为使得沿喷嘴的压力下降小于大约10巴，或者小于大约5、2、1、0.5或0.1巴或者大约0.01至大约10巴，或者大约0.01至5、0.01至2、0.01至l、0.01'至0.5、0.1至10、0.1至5、0.1至2、0.1至1、1至10、1至5或5至10巴，例如大约0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9或10巴。传送可以是快速的，瞬时的或者接近瞬时的。传送发生的间隔为大约0.1至500毫秒，或者大约0.1至200、0.1至100、0.1至50、0.1至10、0.1至5、0.1至2、0.1至1、1至100、10至100、50至100、0.5至10、0.5至5、0.5至2、1至50、100至500、200至500、50至200、10至200或1至10毫秒，例如大约O.l、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450或500毫秒。溶液传送至超临界流体的时间取决于溶液的性质(特别是粘度)、超临界流体的性质(特别是粘度)、在即将传送之前溶液和超临界流体之间的压力差以及其他因素。传送可以足够快速使得在所述传送之后溶液分布在整个超临界流体中。溶液经过喷嘴的线性流速可以为大约10至500米21/秒，或者为大约10至200、10至100、10至50、50至500、100至500、200至500、50至200或100至200米/秒，例如大约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450或500米/秒或者可以小于大约10或者大于大约100米/秒。在传送过程中，溶液的每个注入流可以膨胀至至少大约IO倍溶液体积的超临界流体的体积，或者至少大约15、20、25、30、35或40倍溶液体积，或者大约10、15、20、25、30、35、40、45或50倍溶液体积，或者大约10至50、20至50、30至50、10至40、10至30、20至40或25至35倍溶液体积。本发明在具体实施方案中的目的是在单一快速操作中实现工作溶液的整个体积的传送。通过消除在现有方法中常见的以低流速传送工作溶液的需要而能够縮短加工时间。工作溶液的释放应该尽可能地被高度供能。因此，如本发明中所实践的，以非常高的流速经过相对较大孔径的喷嘴的工作溶液的传送产生雾化喷雾。据认为，如果工作溶液被充分供能地分布在整个沉淀室中，则浓度梯度有可能较小、可忽略或者不存在。本发明的快速传送技术通常使用压縮气体在单一高能步骤中(即以单个注入流)将工作溶液引入沉淀室。溶剂和超临界流体的量的比率使得物质在该比率的溶剂与超临界流体的混合物中具有低溶解度。该比率使得在将溶液传送至超临界流体之后，该比率的溶剂与超临界流体的混合物在沉淀室的条件下处于超临界态。因此在形成溶剂与超临界流体的混合物之后，该混合物既高于混合物的临界温度，也高于混合物的临界压力。因此，在传送步骤之前，超临界流体优选远远偏离其临界状态，使得在传送过程中和就在传送之后形成的混合物处于超临界态。所述混合物最初应该是均匀或单相混合物。物质在混合物中的溶解度足够低，使得溶液中存在的物质的至少大约80%被沉淀，或者至少大约85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5或99.9%被沉淀，或者大约80至100%被沉淀，或者大约80至95、80至90、80至85、85至100、90至100、95至100、96至100、97至100、98至100、99至100、85至95或90至95%被沉淀。在传送之后的温度和压力下，物质在混合物中的溶解度可以小于大约200毫克/升，或者小于大约150、100、80、60、50、40、30、20、10、5、2或1毫克/升，或者大约0.1至大约200毫克/升，或者大约0.1至100、0.1至50、0.1至20、0.1至10、0.1至5、0.1至2、0.1至l、1至200、10至200、50至200、100至200、l至50、1至20、I至IO、1至5或5至50毫克/升，可以是大约O.l、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、440、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200毫克/升。溶解度可以小于大约1毫摩尔/升，或者小于大约0.5、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001毫摩尔/升，或者为大约0.001至1毫摩尔/升，或者为大约0.001至0.1、0.001至0.01、0.01至1、0.1至1、0.01至0.1或0.005至0.05，例如大约0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5或1毫摩尔/升。物质在超临界流体中的溶解度可以具有低的、可忽略的或为零的溶解度。物质的溶解度可以为小于大约200毫克/升，或者小于大约150、100、80、60、50、40、30、20、10、5、2或1毫克/升，或者大约0.1至大约200毫克/升，或者大约0.1至100、0.1至50、0.1至20、0.1至10、0.1至5、0.1至2、0.1至l、1至200、10至200、50至200、100至200、l至50、1至20、I至IO、1至5或5至50毫克/升，可以是大约O.l、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、440、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200毫克/升。溶解度可以是小于大约1毫摩尔/升，或者小于大约0.5、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001毫摩尔/升，或者可以是大约0.001至1毫摩尔/升，或者大约0.001至0.1、0.001至0.01、0.01至1、0.1至1、0.01至0.1或0.005至0.05，例如大约0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5或1毫摩尔/升。如果物质是组分的混合物，则每个组分独立地具有如上所述的溶解度。溶剂与超临界流体的比率以体积计、以重量计或以摩尔计可以为例如小于大约l:10，或者小于大约l:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45或1:50，例如大约l:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45或1:50或者大约1:IO至大约I:50或者大约1:IO至I:40、1:IO至I:30、1:IO至I:20、1:20至1:50、1:30至1:50、1:20至1:40或1:IO至I:30，例如大约l:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45或1:50，例如大约l:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45或1:50。超临界流体相对于溶剂可以过量存在(以体积计、以重量计或以摩尔计)。在上下文中，所述比率应该通过确定在传送至超临界流体之前溶液中溶剂的体积并将其与在传送之前超临界流体的体积进行比较加以确定。该方法可另外包括用气体将溶液加压至大于在将溶液传送至超临界流体之前的超临界流体的压力的步骤。所述气体在溶液中应该具有低的或可忽略的溶解度，或者在其中基本上不溶，使得溶液在源于气体的加压过程中不发生大的膨胀。对包括极性溶剂的溶液加压的合适气体包括氮气、氦气、氖气或氩气。在上下文中"基本上不溶"可以包括小于大约10%体积/体积溶解度，或者小于大约5、2、1、0.5或0.1%溶解度，或者大约10至0.01%、5至0.01、l至O.Ol、0.5至0.01、0.1至0.01、0.05至0.01或1至0.1%,例如大约0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10%体积/体积溶解度。溶液的膨胀可以小于大约10%体积膨胀，或者小于大约5、2、1、0.5或0.1%。在某些情况下，膨胀可以大于此，例如为大约10至50%或者大约10至20%。膨胀可以为大约0至大约20%，或者大约O至IO、0至5、0至2、0至1、0至0.5或0至0.2%，例如大纟勺O.l、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20%。用于加压的气体可以容纳在背压室中，所述背压室与注入室相连。背压室可以连接至气体源，例如气体钢瓶。或者可以采用其他一些方式加压。例如可以利用活塞加压溶液。因此，注入室可以是装配有活塞的钢瓶的形式。然后通过对活塞施加压力(例如水压或机械压力)来加压溶液。在活塞与钢瓶之间可以有密封垫，所述密封垫能够承受在注入室中所用的最大压力而无泄漏。该密封垫应该对在注入室中待使用的溶液有抵抗力。加压可以达到大于在将溶液传送至超临界流体之前的超临界流体的压力至少大约20巴，或者至少大约25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100巴，或者大约20至100巴或者大约20至60、20至50、20至30、30至100、50至100、30至70或40至60巴，例如大约20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100巴。加压达到的压力可以为大约100至大约250巴，或者大约120至250、150至250、200至250、100至200、100至150、100至130、120至200、150至200、120至150或140至170巴，例如大约100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240或250巴。在传送之前超临界流体的压力可以为大约50至200巴，或者大约50至150、50至100、100至200、150至200或100至150巴，例如大约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200巴。通常在工艺过程中将注入室和沉淀室中的压力控制在公差为大约士IO巴，或者±9、8、7、6、5、4、3、2或1巴。超临界流体的温度可以使得物质不降解，且使得流体为超临界的。因此超临界流体的温度取决于物质的性质、超临界流体的压力和性质。通常该温度为大约10至大约60°C，或者大约20至60、40至60、10至40、10至20、20至50或30至50。C，例如大约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60°C。本发明的装置可以包括用于保持所需温度的设备。所述设备可以为例如浴(例如水浴)，且该浴应该装配有温度控制器。所述浴(或者其他用于保持温度的设备)可以维持其温度在大约2摄氏度，或者大约1.5、1、0.5、0.2或0.1摄氏度内。便利地，传送歩骤可以包括打开注入阀门以使得溶液与超临界流体结合。所述注入阀门应该能够被快速打开以便于溶液的快速传送。注入阀门可以为例如球阀、电磁阀或者其他一些能够快速动作的阔门。因此在溶液和超临界流体之间的压力梯度下，溶液被快速推进至超临界流体中，使得微细液滴分散在整个超临界流体中。由于粒子由这些液滴形成，因此粒子在整个溶剂与超临界流体的混合物中形成。这导致具有相对较窄的粒子大小分布的非常微细粒子的形成。所述粒子的平均直径可以小于大约IOO纳米，或者小于大约90、80、70、60、50、40、30或20纳米，或者为大约20至100、40至100、60至100、20至80、20至60、20至40、20至60或30至50纳米或者可以为大约20、30、40、50、60、60、80、卯或100纳米。所述粒子的多分散性(其定义为重均粒子大小除以数均粒子大小)小于大约5，或者小于大约4、3、2.5、2、1.5、1.4、1.3或1.2。该粒子可以集合形成聚集体。该聚集体可以为松散结合的聚集体。该聚集体的平均直径可以为小于大约20微米，或者小于大约15、10、5、2或1微米，或者为大约1至20、1至10、l至5、5至20、10至20、1至2、2至5或5至10微米，且可以为大约l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、1，516、17、18、19或20微米。聚集体的通过光散射测定的d(0.9)与d(0.5)的比率可以为大约1.1至10，或者大约1.5至10、2至10、5至10、1.1至2、1.1至1.5或1.2至1.5，例如大约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9或10，或者任选地大于10。由于溶液最初压力高于超临界流体，在传送过程中注入室中的压力将增加。压力增加取决于注入室和沉淀室之间的压力差和相对体积。该增加可以为大约1至10巴，或者为大约1至5、l至2、2至10、5至10、2至8或2至5巴，例如大约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10巴。所述方法可以另外包括从溶剂和超临界流体的混合物中分离粒子。所述分离可以包括沉降、离心、过滤或者其他一些用于分离的方法。优选进行分离步骤并同时保持超临界流体在其超临界态。这样促进了溶剂从粒子分离，使得当将粒子降压至环境压力时，粒子基本上无溶剂。这样防止粒子的再溶解，并避免与粒子上溶剂的存在相关的任何毒性作用。该方法可另外包括在将粒子减压之前用超临界流体洗涤粒子。因此在从超临界流体中分离粒子后，可以将另外的超临界流体通入沉淀室并与粒子接触。然后所述另外的超临界流体可以如上所述地从粒子分离。该方法可用于除去残留在粒子上的微量溶剂。所述分离步骤优选包括过滤。这可以通过使用安装在沉淀室出口或安装在引自沉淀室出口的管线上的玻璃料或者类似过滤器来实现。因此玻璃料或过滤器可以是在管线中的过滤器。所述玻璃料或过滤器应该对超临界流体是惰性的且不溶于超临界流体，且优选对溶剂是惰性的。所述玻璃料或过滤器可以包括例如煅烧玻璃或金属玻璃料。所述玻璃料或过滤器的粒子大小截止取决于形成的聚集体的尺寸为小于大约5微26米，或者小于大约4、3、2、1、0.5或0.1微米，或者为大约0.1至5、0.5至5、1至5、2至5、0.5至5、1至5或2至5，例如大约O.l、0.2、0.45、0.5、0.7、1、2、3、4或5微米。在过滤器或玻璃料的下游可以有一个阀门，例如针阀，从而允许流经过滤器或玻璃料而同时保持过滤器或玻璃料中的超临界条件。所述方法可以另外包括在所述分离之后将粒子减压至环境压力。本文所用的术语"超临界流体"是指同时在其临界压力Pe和临界温度Te下或同时在高于其临界压力Pe和临界温度Te下的流体。超临界流体的压力保持为大约1.01至10倍Pe，或者1.1至10、1.2至10、1.3至10、1.4至10、1.5至10、1.6至10、1.7至10、1.8至10、1.9至10、2至10、3至10、4至10、5至10、1.01至5、1.01至2、1.01至1.5、1.01至1.1、1.01至1.05、1.1至1或1.1至1.5倍Pc，例如大约l.Ol、1.02、1.03、1.04、1.05、1.06、1.07、1.08、1.09、1.1、1.15、1.2、1.25、1.3、1.35、1.4、1.45、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍Pe。超临界流体的温度保持为大约1.01至4倍Te(其中Tc以开尔文测定)，或者大约1.1至4、2至4、3至4、1.01至3、1.01至2、1.01至1.5、1.01至1.1、1.01至1.05、1.1至1或1.1至1.5倍Tc，例如大约1.01、1.02、1.03、1.04、1.05、1.06、1.07、1.08、1.09、1.1、1.15、1.2、1.25、1.3、1.35、1.4、1.45、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3或4倍Te。超临界流体可以包括超临界二氧化碳或者超临界二氧化碳与醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或超过这些中的一种)的混合物。如果使用混合物，则其比例应该使得混合物形成超临界混合物。在二氧化碳中的醇(或者其他改性剂)的摩尔分数可以为小于大约0.4，或者小于大约0.3、0.2、0.1或0.05，或者为大约0至大约0.4或者大约0至0.3、0至0.2、O至O.l、0.1至0.4、0.2至0.4或0.1至0.3，且可以为大约O、0.01、0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35或0.4。其他可以使用的超临界流体包括超临界氮、一氧化二氮、六氟化硫、氙、乙烷、乙烯、氯三氟甲垸、氯二氟甲烷、二氯甲烷、三氟甲烷、氦、氖或者这些中的任意两种或两种以上的超临界混合物，或者这些的任意与二氧化碳的超临界混合物。所述超临界流体可以包括合适比例的改性剂使得流体在本发明所用的条件下为超临界的。所述改性剂可以为例如有机液体，例如醇和醚，酯或者其他一些有机液体。在本发明中使用超临界流体的优点包括超临界流体具有低粘度的事实。这允许溶剂与超临界流体在粒子形成过程中非常快速地混合。据认为，这降低了液滴结合的可能性，从而导致小的和相对均匀的粒子大小。超临界流体的粘度可以为小于大约0.1厘泊，或者小于大约0.05、0.02、0.01或0.005厘泊，或者为大约0.001至大约0.1厘泊，或者大纟勺0.001至0.01、0.01至0.1、0.005至0.05、0.05至0.01或0.01至0.05，且可以为大约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.015、0.02、0.025、0.03、0.035、0.04、0.045、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09或0.1厘泊。例如超临界二氧化碳的粘度可以为大约0.004厘泊，含大约0.3摩尔分数乙醇的超临界二氧化碳的粘度为大约0.04厘泊。使用超临界流体的进一步的优点在于在降低压力至环境压力时，超临界流体可以转化为气体状态并因此易于从固体粒子分离。超临界流体应该为制备粒子的物质的非溶剂。应理解大多数物质在溶剂中具有有限的溶解度。在上下文中，术语"非溶剂"应该被理解为是指物质在超临界流体中的溶解度非常低。该溶解度可以为例如小于大约10毫克/升，或者小于大约9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5或0.1毫克/升，且可以为大约O.l至大约10毫克/升，或者大约0.01至5、0.01至1、0.01至5、0.5至10、1至10、1至5或0.5至5，例如大约O.l、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10毫克/升。该溶解度可以足够低，使得物质粒子可以用超临界流体洗涤而不损失粒子的主要量(即不损失粒子的大于大约10%，或者小于大约5、2、1、0.5、0.2或0.1%)。所述溶剂可以是极性溶剂。其可以是非水溶剂。其可以为偶极非质子溶剂。该溶剂可以为例如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、碳酸丙烯酯、二氯甲烷或其他一些溶剂，或者可以为这些中的任意两种或两种以上的混合物。所述溶剂应该能够溶解制备粒子的物质。溶剂和超临界流体在将溶液传送至注入室之后(以单个注入流或以超过一个注入流)它们所存在的比例下可溶混。它们可以在所有比例下可溶混或者它们可以在所有比例都不可溶混(即它们仅在某些比例下可溶混)。所述物质可以是结晶的或者非结晶的或者部分结晶的。其可以是物质的混合物或者可以是纯物质。其可以是有机的或有机金属的，聚合的、低聚的或者单体的、亲水的、疏水的或者两亲性的。所述物质可以是或者包括药物活性物质或者兽医学活性物质。其可以为药物。其可以为蛋白质、肽、多糖、酶、抗体、抗体碎片或其他一些类型的物质。所述物质可以为例如胰岛素或其类似物，红细胞生成素或其类似物、依泊汀或其类似物、羟丙基(3-环糊精、布地奈德或尤特奇SIOO。物质可以用于或者能够被用于治疗病人的疾病，所述治疗包括吸入所述粒状物质，所述物质指定用于该疾病的治疗。所述病人可以为例如人类病人。病人可以为哺乳动物病人。病人可以为非人类的哺乳动物病人，例如狗、猫、马、母牛、公牛等。所述疾病可以是例如糖尿病、哮喘或者其他一些可通过吸入粒状物质治疗的疾病。所述物质可以通过吸入，例如鼻吸入给药。用于鼻吸入的物质通常不要求肠内给药物质通常所需的肠溶性能。用于鼻吸入的物质通常要求粒子直径小于大约5微米，以降低黏膜纤毛清除并获得鼻给药物质的可再生生物利用度。本发明不局限于任何特定的待给药的物质。所述物质可以为治疗剂。该治疗剂可以为任何药物、生物活性肽(单肽，二肽，低聚肽或者多肽，例如，如睾丸激素、诺龙(nandrolene)、尿促性素、黄体酮、胰岛素和尿促卵泡素、红细胞生成素和依泊汀的激素，如a干扰素、卩干扰素、Y干扰素、白细胞介素-1、白细胞介素-2、白细胞介素-4和白细胞介素-8的淋巴因子，如a-球蛋白，(3-球蛋白，Y-球蛋白和免疫球蛋白(例如多价IgG或特异性IgG，IgA和IgM)的球蛋白，例如抗破伤风的抗体，如人血清白蛋白和卵白蛋白的白蛋白)、疫苗(例如肽抗原和减毒微生物和病毒，例如产肠毒素E.大肠杆菌的不耐热肠毒素的B亚单位，霍乱毒素的B亚单位，肠道病原菌的荚膜抗原，肠道病原菌的纤毛(fimbriae)或菌毛(pili)，HIV表面抗原，尘过敏原和螨过敏原)，或者任何其他部分。可用于本发明的药物的例子包括作用于心血管系统的药物(例如利多卡因，腺苷，多巴酚丁胺，多巴胺，肾上腺素，去甲肾上腺素，酚妥拉明)、作用于中枢神经系统的药物(例如多沙普伦，阿芬他尼，地佐辛，纳布啡，丁丙诺啡，纳洛酮，酮咯酸，咪达唑仑，丙泊酚，二甲箭毒(metacurine)，米库铵(mivacurium)，琥珀酰胆碱)、抗肿瘤药物(例如阿糖胞苷，丝裂霉素，阿霉素，长春新碱，长春碱)和抗生素(例如甲氧苯青霉素，美洛西林，哌拉西林，头孢西丁头孢尼西，头孢美唑和氨曲南)。当治疗剂为胰岛素时，本发明的粒状物质可用于治疗糖尿病。给病人给药的物质的量根据特定的物质、治疗的疾病或者病情、以及治疗对象的年龄、重量和性别而变在某些具体实施方案中所述物质可以为除草剂、杀虫剂、灭鼠剂、杀真菌剂或其他一些物质。本发明的方法可用于形成涂布的粒子。所述粒子可以被部分涂布。所述粒子可以被完全涂布。它们可以被密封剂涂布。它们可以被密封剂至少部分封装。这种粒子可以由本发明的不同具体实施方案制得。在一个具体实施方案中，所述方法包括将核心粒子在溶剂中的分散体(所述分散体包含在溶液中的密封剂)传送至超临界流体，所述超临界流体为核心粒子和密封剂的非溶剂，且与溶剂可溶混。粒子在形成时分布在溶剂和超临界流体的混合物中。因此，当将分散体注入超临界流体时，密封剂围绕所述核心粒子形成涂层或者部分涂层。所述分散体可以为悬浮液。其可以是胶体分散体。在分散体中的核心粒子与密封剂的比率以重量计或以摩尔计可以为大约1:20至大约20:1。该比率可以为大约l:IO至IO:1、1:5至5:1、1:2至2:1、1:20至1:1、1:l至20:1、1:5至1:l或l:l至5:1，例如，其可以为大约20:1、10:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1.5:1、1:1、1:1.5、1:2、1:3、1:4、1:5、1:IO或I:20，或者可以为其他一些所需的比率。该具体实施方案可用于难以溶解在合适溶剂中的核心粒子。这些核心粒子包括无机粒子，例如盐、金属(例如氧化铁、铁等)。在此情况下所述密封剂可以为聚合材料，或者其可以为之前描述的根据本发明可用于制备粒子的物质。在另一个具体实施方案中，使用本发明的方法制备核心粒子。因此合适的方法包括将包含溶解在第一溶剂中的物质的第一溶液传送至超临界流体，所述超临界流体为所述物质的非溶剂，且与第一溶剂可溶混。这样导致物质的核心粒子的形成，所述粒子分布在溶剂和超临界流体的混合物中。然后将包含溶解在第二溶剂中的密封剂的第二溶30液传送至具有分布其中的粒子的超临界流体，所述超临界流体为密封剂的非溶剂，且与第二溶剂可溶混。这则导致密封剂在至少一些物质粒子上形成涂层(部分或全部)。因此在该具体实施方案中，使用本发明的方法原位形成核心粒子，然后再次使用该方法以形成密封剂的涂层。物质与密封剂的比率如之前用于形成涂布粒子的具体实施方案中所述。该具体实施方案可适用于制备涂布粒子，其中核心粒子包括易于溶解在合适溶剂中的物质。该具体实施方案可用于例如在药物粒子上施用缓释或控释涂层。在此情况下，合适的涂层可以是能够控制核心粒子的物质的释放的聚合物。使用上述方法制备物质粒子的合适的装置包括可加压注入室和沉淀室。导管连接注入室和沉淀室，并装有注入阀门使得当阀门打开时，注入室与沉淀室相通，且当注入阀门关闭时，注入室与沉淀室隔开。所述沉淀室应该能够保持超临界流体的超临界条件(温度和压力)。因此该沉淀室可以具有温度控制器。该温度控制器可以是电控制器，或者可以包括沉淀室可至少部分浸入其中的热浴(例如水浴)。所述沉淀室应该具有与超临界流体源连接的入口，和允许超临界流体流出的出□。导管可以是管子(tube)或管道(pipe)。该导管包括注入阔门，使得当所述注入阔门打开时液体可以流经导管，且当注入阀门关闭时无液体流经导管。因此当注入室装载有溶液并加压至大于具有关闭阔门的沉淀室的压力时，打开阀门会导致溶液从注入室非常快速地排至沉淀室，由此在整个沉淀室中形成溶液的微细喷雾。在本发明中方便的是使用具有相对较宽入口颈的沉淀室以提供沉淀沉积的可视化以及工作溶液的喷射方式的可视化。宽入口也有助于沉淀回收。在一个具体实施方案中，所述沉淀室包括引入超临界流体的端口，引入工作溶液的端口(即导管)，压力监测端口和用于从室中排出超临界流体的端口。所述注入室可由任何合适的材料建造，所述材料对本方法所用的条件和材料有物理和化学抵抗力。合适的材料为12.57毫米外径的不锈钢管。选择管的长度以容纳所需的工作溶液体积，例如10毫升。所述注入室的内表面优选是光滑的以最小化工作溶液沿室侧面的面的残留，由此有助于将最大量的溶液传送至沉淀室。因此，注入室的内表面可以被磨光至高镜面精加工。注入室和沉淀室应该能够承受突然的压力变化，并应该据此建造。合适地，300毫升螺栓闭合容器能够承受压力冲击，并可用作沉淀室。已经发现，增加用于加压工作溶液的气体体积会降低工作溶液供能传送所需的压力，因为在所需的背压气体的恒定质量下，较小的容纳体积意味着较高的压力。而且，通过最大化气体体积，较少需要控制背压室内的压力。在本发明的一个实际具体实施方案中，将150毫升的背压室(Whitey150毫升样品钢瓶)与注入室直接连接。优选背压气体在所需的操作压力(例如在25。C至40°C下大约1至大约200巴)下不液化。而且，背压气体不应与工作溶液相互作用，且工作溶液(特别是溶剂)不应过多地蒸发至气体中。氮气在许多有机溶液的液相中具有低溶解度，且有机蒸气在氮气中的溶解度(蒸发)随压力升高而降低。因此，在注入室中所用的高压下，希望溶剂至氮气的蒸发如所需的一样低。因此，氮气是用于本发明的合适的背压气体。所述装置可另外包括用于将粒子从溶剂与超临界流体的混合物中分离，并同时保持超临界流体在其超临界态的分离设备。如前所述，所述装置可以包括用于过滤粒子的过滤器，例如玻璃料。其还应该包括合适的阀门和/或压力控制器以使得分离在流体的超临界条件下发生。该装置应该设计为使得过滤器是可进入的，从而能够回收从超临界流体中过滤的粒子。这可以利用螺旋接头或类似物。所述装置可以包括用于加压注入室的加压器。这可包括例如在溶剂中具有低溶解度的气体的高压源。注入室还应该具有溶液进入的装置。该装置可以是例如可打开的插入口，或者可以包括可再密封的隔膜口或者可以是任何其他合适的装置。导管可以延伸至沉淀室中。导管可以延伸至室中大约5至50毫米，虽然该距离并不显得是关键的。导管可以延伸至室中大约5至30、5至20、5至10、10至50、20至50、30至50或20至40毫米，例如大约5、10、15、20、25、30、35、40、45或50毫米。导管的最小内直径可足够大以允许溶液的单个注入流传送至超临界流体。所述导管的最小内直径可足够大以允许溶液快速、瞬时或接近瞬时地传送至超临界流体。通常所述直径为大约0.5至2毫米，或者大约0.5至1.5、0.5至1、1至2或1至1.5毫米，例如大约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2毫米。该直径应该足够大以允许溶液快速排至沉淀室，如前所述。本发明的优点为能够发生工作溶液的雾化而无需使用毛细管喷嘴(如某些现有设备中所用)。通常发生在毛细管喷嘴尖端的高成核密度能够生成高堆积密度的产品。另外，不使用毛细管喷嘴通过在过程强化(即优化或按比例放大)的过程中除去了喷嘴喷射的影响，从而改进了方法的扩展性。在本发明的一些具体实施方案中，注入室直接连接至沉淀室的顶部，并通过球阀与沉淀室连接。这种布置最小化了导管的弯曲，否则导管的弯曲将导致当工作溶液从注入室流至沉淀室时其流动能量的损失。因此导管可以是直导管或者基本上直的导管。导管中可以不具有弯曲。沉淀室的体积可以为注入室体积的至少大约10倍。注入室与沉淀室的体积比可以为大约10至大约50，或者大约10至40、10至30、10至20、20至50、30至50或20至40，且可以为大约10、15、20、25、30、35、40、45或50。在某些具体实施方案中，注入室的体积为大约2至大约20立方厘米，或者为大约2至10、2至5、5至20、10至20、5至15或8至12立方厘米，例如大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20立方厘米。沉淀室的体积可以为大约200至500立方厘米，或者大约200至400、200至300、300至500、400至500、250至400或250至350立方厘米，例如大约200、250、300、350、400、450或500立方厘米。为了将装置放大至更大的制造体积，上述装置可以被重复多次。因此为了将产量提高x倍，可以将上述装置重复x次。或者，可以将多个(即x)上述注入室通过多个(即x)导管连接至单个沉淀室，其中沉淀室体积大于使用单一注入室时所用的沉淀室体积大约x倍。又或者，将体积大于使用单一沉淀室时所用的注入室体积大约x倍的单个注入室使用多个(即x)导管连接至多个沉淀室。在这种情况下，X可以为任何所需的倍数。其可以为2至1000或更大，这取决于所需的产量。x可以为2至500、2至100、2至50、2至20、10至1000、100至1000、500至1000、100至500或100至200，例如大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900或1000。本发明的粒状物质的平均粒子大小为大约10至200纳米，或者大约20至200、50至200、100至200、10至150、10至100、10至50、10至40、20至100、20至50或20至40纳米，例如大约10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200纳米。粒状物质可以具有双峰粒子大小分布。两个峰中的较小者可以是如上对于平均粒子大小所述。两个峰中的较大者可以是如下对于聚集体所述。粒状物质可以包括用于肺部给药的药物。粒状物质的堆积密度可以为大约1至大约50毫克/毫升或者大约5至20、1至30、1至20、1至10、l至5、5至50、10至50、20至50、5至30或5至10毫克/毫升，例如大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45或50毫克/毫升。粒状物质的比表面积可以为大于大约10平方米/克，或者大于大约15、20、25、30、35或40平方米/克，或者为大约10至100平方米/克或者大约10至大约50平方米/克或者大约10至40、10至30、20至50、30至50、20至40、50至100或25至35平方米/克，例如大约10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90或100平方米/克。粒状物质可以为松散聚集体的形式，所述松散聚集体的平均直径为小于大约20微米或者小于大约10、5、2或1微米，或者为大约1至大约20微米或者大约1至10、1至5、5至20、10至20、2至10或2至5微米，例如大约l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20微米。粒状物质的粒子可以为球形、多面体(具有大约6至大约50个面)、不规则形状、卵形、针状、平面形、扁圆形或其他一些形状。本发明提供与在高压下操作稠密气体相关的固有优点。使用本发明的方法沉淀的产品由于本方法所用的高压而可以被原位消毒。在产品沉淀过程中不存在氧气可用于抑制、降低或消除粒子的氧化降解。因此本方法可以在基本上缺氧的条件下进行。在粒子形成之后的压力释放过程中，当稠密气体转化为气态相时，还可以进行半固体基体的发泡。本方法的关键特征包括利用压力差，完全将一定体积的包含溶解的药物化合物的工作溶液传送至包含抗溶剂的密封容器中；不控制溶液的传送，且传送的持续时间如果不是瞬时的，也是几乎瞬时的；在传送过程中使用压力差供能雾化工作溶液，排除毛细管喷嘴的使用；在传送之前工作溶液基本上不预膨胀；工作溶液的快速传送提供了操作时间的减少；使用过量体积的抗溶剂-当传送工作溶液时，工作溶液分布至包含抗溶剂的整个容器中，从而在容器中获得工作溶液与抗溶剂的均匀混合物，该混合物具有低得多的工作溶液浓度；在容器中的该较低的工作溶液浓度允许形成具有低得多的堆积密度的沉淀；几乎瞬时传送整个体积的工作溶液，从而最小化了溶剂萃取的局部化影响，同时整个体积的工作溶液经历相同水平的溶剂萃取，使得产物具有更均匀的特性(更紧密的粒子大小分布)；不存在毛细管喷嘴，以及因此不存在源于经过毛细管喷嘴的不同流速的变化的喷射方式的影响，有助于该方法更高程度的扩展性。与GAS和ASES法相似，本方法利用如C02的超临界非溶剂的抗溶剂能力获得之前溶解的化合物从溶剂中沉淀。但是，本方法的溶液向抗溶剂环境介质的高能快速释放相比于其他加工平台，提供了基本的优点。上述方法的操作特性在表1中简要比较。<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>ARISE有机溶剂C02压力差和l毫米内径管抗溶剂表1:各种SCF粒子形成方法的操作特性。实施例材料和方法在实施例中所用的装置的略图显示于图1。在图1中，提供氮气钢瓶1和二氧化碳钢瓶2用于向装置供给气体。提供注射泵3和3'分别用于加压氮气和二氧化碳。钢瓶1通过球阀VI连接至注射泵3，所述球阀VI能够使钢瓶1与注射泵3断开。类似地，钢瓶2通过球阀V3连接至注射泵3'，所述球阀V3能够使钢瓶21与注射泵3'断开。提供加热线圈4用于加热压縮的二氧化碳至使用所需的温度。在注射泵3'和线圈4之间提供阀门V4和止回阀V4'以打开或关闭泵3'和线圈4之间的连接，并防止二氧化碳向注射泵3'的回流。提供背压室5作为在传送之前加压工作溶液的压縮氮气的储存器。在注射泵3和背压室5之间提供阀门V2和止回阀V2'以打开或关闭泵3和室5之间的连接，并防止二氧化碳向注射泵3的回流。注入室6连接至背压室5，并装配有用于确定室5中的压力的压力传感器P1，以及用于使得工作溶液进入注入室6，并用于使背压室5和注入室6与大气隔绝的阀门V5。沉淀室7具有用于使得超临界二氧化碳进入室7的连接至线圈4的端口7'。室6通过球阀V6与室7连接，所述球阀V6连接至延伸至室7内的喷嘴8。室7还装配有用于确定室7内的压力的压力传感器V2。接至室7的出口7"通过在管线中的过滤器9连接至针阀NV，提供所述过滤器9用于收集沉淀的产物。过滤器9是可打开的并可再密封的以取得在该装置中制得的产物。提供针阀NV以确保在管线中的过滤器9中的压力足以保持来自室7的混合物处于超临界条件下并同时过滤出产物。溶剂阱10连接至针阀NV从而在超临界流体与溶剂的混合物返回至非超临界条件时捕获返回至液态的溶剂。阱10的出口排放至废物。提供水加热器11和水浴12用于保持装置的关键组件在所需的温度。因此在操作中，将要求容纳超临界流体的那些装置的部分浸入水浴12中以确保保持正确的超临界温度。湿部件均具有316等级的不锈钢结构。使用300毫升螺栓闭合容器(AutoclaveEngineers)作为沉淀室7，而注入室6由长度为12.7毫米的管子制成。注入室6的内部体积为大约10毫升。用6.4毫米管将150毫升的样品钢瓶5(Whitey)直接连接至注入室6以在溶液传送过程中提供背压。注入室6和沉淀室7通过内直径为大约1毫米的3.2毫米管连接。延伸经过沉淀室7的盖子大约30毫米的3.2毫米英寸管在溶液传送过程中用作喷嘴(8)。这两个室中的内容物均用球阀V6隔开。注入室6和沉淀室7的内部压力分别通过两个压力传感器(Dmck)Pl和P2单独监测。将该方法的关键组件浸入维持在40°C的温度控制水浴12中。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>*将主体的内孔磨光至高镜面精加工以减少工作溶液在传送过程中粘附于表面(残留)背压室和注入室回路的体积182.0士0.6毫升沉淀容器回路的体积355.3±1.3毫升-将称重量的化合物装入干净的50毫升玻璃小瓶中；-将计量量的溶剂加入该50毫升玻璃小瓶中；-如果必要，将玻璃小瓶浸入超声浴中15分钟以完全溶解化合物；一当获得澄清溶液时，确定化合物完全溶解。#麼众游去薯^^中游廯應#游劍备.--将称重量的胰岛素装入干净的50毫升玻璃小瓶中；-将5毫升的去离子水加入该50毫升玻璃小瓶中；-为提高胰岛素在水中的溶解度，逐渐加入14滴0.1NHC1并搅拌该50毫升小瓶以酸化溶液；-在获得澄清溶液之后，将2滴l.ONNaOH引入该50毫升小瓶并同时搅拌以获得pH为大约5的溶液。二賓众薪游乙,叛/吝^游劍备.--将制备抗溶剂体系所需的乙醇的量就在装配沉淀室之前加入沉淀室中。-将在50巴下的二氧化碳加入装置中，随后从顶部将装置降压以用大气吹扫装置；-接着从沉淀室的底部加入二氧化碳以膨胀乙醇，因为其冷凝成乙醇相。所有选择用于实验的操作压力和温度均对应于获得单相体系，即在沉淀室中不存在液相和蒸气相；-如所需将另外的二氧化碳加入沉淀室，使体系静置过夜(过度持续时间)以达到平衡；一麽诚-使沉淀室7中充满C02至规定的实验条件，随后减压以用C02吹扫系统并检査系统泄露；-为了制备ARISE法中的抗溶剂体系，在沉淀室中装入O二氧化碳以达到规定的实验条件；或者O如前所述的乙醇改性的二氧化碳。-为抗溶剂体系提供时间以达到平衡，对于C02为30分钟，对于C02改性的乙醇为过夜；-用注射器将如前所述制得的工作溶液引入注入室6中；-将氮气加入背压室5和注入室6至超过沉淀室7的压力，通常超过50巴；-为背压室5和注入室6提供5分钟以使压力达到恒定；-轻轻打开V6达5秒的时间；一将整个过程静止10分钟，以使压力稳定；-接着使规定体积的co2在等压和等温条件下以恒定流速经过沉淀室7以冲洗具有残留溶剂的容器；-沉淀保留在底部具有0.5微米的不锈钢过滤器的沉淀室中；-将沉淀室7与系统断开，并拆开以回收沉淀。在拆开过程中，小心处理且不倒置容器，以最小化对沉淀在沉淀室7内的沉积的扰动；-断开注入室6，并拆开以检查任何残留的工作溶液；在极少情况下残留极少量(~0.05毫升)。錄定膽在该实施例中，将200毫克胰岛素(牛胰-Sigma-Aldrich或者人重组胰岛素-BioconLimited)溶解在10毫升二甲基亚砜(DMS099.5%-AJAXFinechem)中形成工作溶液。在用C02(99.5%-Linde)吹扫具有空气的沉淀室7之后，用注射泵3(ISCO500D)将C02经过螺旋加热线圈4引入沉淀室7中，并达到所需的工作压力；然后密封室7。在本研究中选择的工作压力在C02/DMSO体系的饱和压力以上。使沉淀室7静止30分钟以获得平衡。接着用注射器通过V5将工作溶液引入注入室6。然后在注入室6和背压容器5中装入氮气(99.999%-Linde)至超过沉淀容器7的压力50巴并密封。使用氮气以获得压力差，这是因为氮气在工作溶液中的溶解度低，从而防止在传送之前不需要的膨胀和沉淀。通过快速打开V65秒的时间，将工作溶液经过3.2毫米管8供能传送至沉淀室7。当打开VJ寸，由于注入室6的内容物几乎瞬时地流入沉淀容器7，因此注入室6经历骤然降压。沉淀室7的压力经历同时的增加。然后将沉淀室7的内容物静止10分钟以获得稳定的压力。接着在等压和等温条件下将C02通过沉淀室7以冲洗DMSO体系。沉淀保留在底部具有0.5微米玻璃料的沉淀室7中，同时使萃取的溶剂和抗溶剂离开沉淀室7。结果和讨论五个ARISE实验的实验条件和粒子大小分布总结在表2中。使用乙醇作为分散剂，由光散射(MalvernMastersizer2000)得到粉末的粒子大小分布。所有实验均在40°C下进行，并且使用10毫升包含200毫克胰岛素的工作溶液且注入室的初始压力为过量50巴。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>表2:胰岛素的ARISE沉淀的实验条件和结果五个ARISE实验显示所述方法沉淀微米甚至亚微米尺寸的胰岛素粒子的能力。用实例2、3和4获得的类似的粒子大小分布证实了该方法的可重复性。实例l、2和5的成对照的条件还表明了所述方法的可调节性质-产品特性仅通过改变沉淀室的初始压力而容易地变化。来自实例4的产品的电子显微图像(HitachiS900)揭示了由ARISE工艺回收的胰岛素由高度聚集的亚微米单个粒子组成。观察到由所有五个实例得到的粉末的堆积密度经历了显著的降低。产品的低堆积密度被认为是沉淀在沉淀室的整个体积中发生而不是如同ASES及其衍生平台所经历的在局部界面上发生的结果。伴随在传送过程中工作溶液的高能量释放，工作溶液将总是分布在整个沉淀室中。结论采用新开发的ARISE法成功地显示了胰岛素的超微细化。ARISE法与现有方法的主要不同在于该方法利用压力差和快速传送技术以将工作溶液供能雾化至抗溶剂中而无需使用毛细管喷嘴。通过利用工作溶液的惰性加强混合，使得沉淀在沉淀室的整个体积内发生。认为这赋予了用ARISE法加工的粉末以特征的低堆积密度。提供的图显示了在实施例或相关方法中所述的方法、装置和产品的各个方面。图2显示了使用本发明的方法制得的粒状胰岛素的电子显微照片。在不同放大倍数下的三个显微照片显示了由本方法制得的粒子的松散聚集体，且在较高的放大倍数下可以看见主要粒子，这表明它们具有相对较窄的粒子大小分布。图3至6显示了所用装置的部分的示意图。因此图3显示了用作图1的喷嘴8的1.0毫米内径喷嘴。喷嘴的末端被磨光且没有毛边，从而有助于溶液至沉淀室的通畅传送。图4显示了0.762毫米内径喷嘴的示意图。在此情况下，如图3所示的1.0毫米喷嘴通过异径管箍(异径接头SwagelokSS-200-6-1)连接至0.762毫米内径的管子(端口连接器Swagelok⑧SS-101-PC)。图5显示了在实施例中所用的注入室的示意图。在图5中，注入室的主体为不锈钢管50，内径9.56毫米，壁厚12.7毫米，长度150毫米。该主体装配有连接至室5的异径连接器51(图1)。管50的另一端装配有异径连接器52(异径接头SwagelokSS-810-6-2)，该异径连接器52具有适应于接收图4所示的喷嘴的3.175毫米的出口直径。图6显示了实施例中所用的沉淀室的示意图。沉淀室60为由不锈钢制得的300毫升螺栓闭合容器。该沉淀室60包括可密封栓接在一起的盖子62和主体64。盖子62装配有喷嘴8(见图1)，该喷嘴延伸至室60的内部大约20毫米。盖子62还具有端口7'(见图1)以使得二氧化碳进入，且端口66适应于接收压力传感器P2(图1)。提供不锈钢垫圈以在关闭室60时密封盖子62和主体64。主体64在底部提供有出口7"以使得材料(产品、流体、溶剂)离开室60。室60的内部的总高度为700毫米，且直径为46毫米。图7显示了牛胰岛素的照片。左手照片显示了加工前的胰岛素，且右手照片显示了在形成本发明的粒子后的相同质量的胰岛素。小瓶的直径为大约38毫米。由本方法制得的产品的堆积密度明显远低于制备该产品的材料的堆积密度。图8显示了通过本发明的方法制得的粒状物质的电子显微照片。在不同的放大倍数下，可以看见聚集体的开放、松散性质以及包括聚集体的粒子的均匀性质。图9显示了由本发明的方法制得的胰岛素粒子的粒子大小分析报告。可以看到两个单独的物种，一个以大约0.1-0.2微米为中心，另一个以大约l-2微米为中心。前者代表在该方法中制得的主要粒子，而后者代表主要粒子的松散聚集体。图10显示了由本发明的方法制得的胰岛素粒子的体外吸入试验的数值结果。该图显示了产物在人体肺中的模拟分布。MMAD为"质量中值空气动力学直径"，并与产品的空气动力学性质相关。柱形图显示了在人体肺中的模拟沉积，右手的柱表示在深肺(deeplung)中的沉积。成对的柱表示两个分别分析的结果。图ll显示了使用和不使用由本发明的方法制得的胰岛素粒子的设备进行的吸入试验的结果图。在这两种情况中，大部分粒子具有小于0.4微米的ECD，这表明药物在吸入过程中可有效地传送至肺。ECD为有效截止直径，其反映在测试过程中产品的空气动力学性质。应注意空气动力学直径可以与几何直径大为不同。使用基于如上所列的那些程序，进行以下的实验1)羟丙基B-环糊精(HPBCD)(图12)HP(3CD质量2000毫克甲醇体积10毫升温度40。C沉淀容器传送前压力120巴沉淀容器传送后压力136.8巴在该实施例中，将2000毫克HP(3CD溶解在10毫升甲醇中形成工作溶液。在用C02(99.5%-Linde)吹扫具有空气的沉淀室7之后，用注射泵3(ISCO500D)将C02经过螺旋加热线圈4引入沉淀室7中，并达到所需的工作压力；然后密封室7。在本研究中选择的工作压力在C02/甲醇体系的饱和压力以上。使沉淀室7静止30分钟以获得平衡。接着用注射器通过V5将工作溶液引入注入室6。然后在注入室6和背压容器5中装入氮气(99.999%-Linde)至超过沉淀容器7的压力50巴并密封。使用氮气以获得压力差，这是因为氮气在工作溶液中的溶解度低，从而防止在传送之前不需要的膨胀和沉淀。通过快速打开V65秒的时间，将工作溶液经过3.2毫米管8供能传送至沉淀室7。当打开V6时，由于注入室6的内容物几乎瞬时地流入沉淀容器7，因此注入室6经历骤然降压。沉淀室7的压力经历同时的增加。然后将沉淀室7的内容物静止10分钟以获得稳定的压力。接着在等压和等温条件下将C02通过沉淀室7以冲洗甲醇体系。沉淀保留在底部具有0.5微米玻璃料的沉淀室7中，同时使萃取的溶剂和抗溶剂离开沉淀室7。2)尤特奇SIOO(图13)尤特奇S100质量200毫克丙酮体积10毫升温度40°C沉淀容器传送前压力120巴沉淀容器传送后压力128.8巴在该实施例中，将200毫克尤特奇S100溶解在10毫升丙酮中。在用C02(99.5%-Linde)吹扫具有空气的沉淀室7之后，用注射泵3(ISCO500D)将C02经过螺旋加热线圈4引入沉淀室7中，并达到所需的工作压力；然后密封室7。在本研究中选择的工作压力在C02/丙酮体系的饱和压力以上。使沉淀室7静止30分钟以获得平衡。接着用注射器通过V5将工作溶液引入注入室6。然后在注入室6和背压容器5中装入氮气(99.999%-Linde)至超过沉淀容器7的压力50巴并密封。使用氮气以获得压力差，这是因为氮气在工作溶液中的溶解度低，从而防止在传送之前不需要的膨胀和沉淀。通过快速打开V65秒的时间，将工作溶液经过3.2毫米管8供能传送至沉淀室7。当打开V6时，由于注入室6的内容物几乎瞬时地流入沉淀容器7，因此注入室6经历骤然降压。沉淀室7的压力经历同时的增加。然后将沉淀室7的内容物静止10分钟以获得稳定的压力。接着在等压和等温条件下将(302通过沉淀室7以冲洗丙酮体系。沉淀保留在底部具有0.5微米玻璃料的沉淀室7中，同时使萃取的溶剂和抗溶剂离开沉淀室7。3)用羟丙基B-环糊精(HPPCD)封装的氧化铁(Fe2Op(图14和15)HPPCD质量1000毫克Fes04质量60毫克甲醇体积10毫升温度40。C沉淀容器传送前压力120巴沉淀容器传送后压力138.7巴在该实施例中，将60毫克Fe3O4加入1000毫克HP(3CD中，接着将IO毫升甲醇加入该粉末混合物中。HPPCD溶解在甲醇中，而Fe304保持不溶解。在用C02(99.5%-Linde)吹扫具有空气的沉淀室7之后，用注射泵3(ISCO500D)将C02经过螺旋加热线圈4引入沉淀室7中，并达到所需的工作压力；然后密封室7。在本研究中选择的工作压力在CCV甲醇体系的饱和压力以上。使沉淀室7静止30分钟以获得平衡。接着用注射器通过V5将包含溶解在甲醇中的HP(3CD和悬浮Fe304的工作悬浮液引入注入室6。然后注入室6和背压容器5中装入氮气(99.999%-Linde)至超过沉淀容器7的压力50巴并密封。使用氮气以获得压力差，这是因为氮气在工作悬浮液中的溶解度低，从而防止在传送之前不需要的膨胀和沉淀。通过快速打开V65秒的时间，将工作悬浮液经过3.2毫米管8供能传送至沉淀室7。当打开V6时，由于注入室6的内容物几乎瞬时地流入沉淀容器7，因此注入室6经历骤然降压。沉淀室7的压力经历同时的增加。然后将沉淀室7的内容物静止10分钟以获得稳定的压力。接着在等压和等温条件下将C02通过沉淀室7以冲洗甲醇体系。沉淀保留在底部具有0.5微米玻璃料的沉淀室7中，同时使萃取的溶剂和抗溶剂离开沉淀室7。由图12至14可知本发明的方法在每种情况中提供了比其前体物质("之前")更轻更蓬松的具有大大降低的堆积密度的材料("之后")。图15表明使用磁性物质作为前体制得的粒子的磁性。因此在图15中，具有磁性核的粒子被吸引至容器顶部的磁铁上，表明该磁核粒子确实已被封装。权利要求1、一种制备物质粒子的方法，该方法包括·将物质在溶剂中的溶液以至少一个注入流传送至超临界流体，所述超临界流体为所述物质的非溶剂，且与溶剂可溶混，以及·形成物质粒子，所述粒子分布在溶剂和超临界流体的混合物中。2、根据权利要求1所述的方法，其中传送步骤包括将溶液以单个注入流传送至超临界流体。3、根据权利要求1所述的方法，其中传送步骤包括将溶液以超过一个注入流同时传送至超临界流体。4、根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中传送步骤足够快地进行以使得溶液在所述传送之后分布在整个超临界流体中。5、根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中传送步骤以至少大约1升/秒的溶液至超临界流体的流速，或者以大约1至大约100升/秒的流速进行。6、根据权利要求1至5中任一项所述的方法，该方法另外包括用气体将溶液加压至大于在将溶液传送至超临界流体之前的超临界流体的压力的步骤，所述气体在溶液中具有低溶解度。7、根据权利要求1至6中任一项所述的方法，该方法包括将溶液加压至大于在将溶液传送至超临界流体之前的超临界流体的压力至少大约20巴的压力。8、根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中传送的方法包括打开注入阀门以使得溶液与超临界流体结合。9、根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中形成步骤由在溶剂与超临界流体的整个混合物中形成粒子组成。10、根据权利要求1至9中任一项所述的方法，该方法另外包括从溶剂与超临界流体的混合物中分离粒子。11、根据权利要求10所述的方法，其中进行所述分离并同时保持所述混合物在其超临界态。12、根据权利要求10或权利要求11所述的方法，该方法另外包括用超临界流体洗涤粒子。13、根据权利要求10至12中任一项所述的方法，该方法另外包括在所述分离之后将粒子减压至环境压力。14、根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述超临界流体包括超临界二氧化碳。15、根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述物质为药物活性物质。16、根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述物质选自胰岛素、羟丙基P-环糊精、布地奈德、尤特奇S100、利多卡因、腺苷、多巴酚丁胺、多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、酚妥拉明、多沙普仑、阿芬他尼、地佐辛、纳布啡、丁丙诺啡、纳洛酮、酮咯酸、咪达唑仑、丙泊酚、二甲箭毒、米库铵、琥珀酰胆碱、甲氧苯青霉素、美洛西林、哌拉西林、头孢西丁头孢尼西、头孢美唑或氨曲南，或其任意组合。17、根据权利要求1所述的方法，其中所述溶液包括核心粒子，因此物质粒子包括至少部分涂布物质的核心粒子。18、根据权利要求1所述的方法，该方法另外包括如下步骤将第二种物质在第二种溶剂中的溶液以至少一个注入流传送至超临界流体，所述超临界流体为第二种物质的非溶剂，且与第二种溶剂可溶混，以及形成至少部分涂布的粒子，所述粒子包括至少部分由第二种物质涂布的物质粒子，所述至少部分涂布的粒子分布在溶剂、第二种溶剂和超临界流体的混合物中。19、一种制备物质粒子的装置，所述装置包括能够接收物质在溶剂中的溶液的可加压注入室；能够保持超临界流体的超临界条件的沉淀室，所述超临界流体为所述物质的非溶剂，且与溶剂可溶混，所述沉淀室装配有超临界流体进入的入口；连接注入室与沉淀室的导管，所述导管包括注入阀门，该注入阀门的布置使得当所述注入阀门在打开条件下时，注入室与沉淀室相通，且当所述注入阀门在闭合条件下时，注入室与沉淀室分开；以及与沉淀室相通的出口，以使得超临界流体与溶剂的混合物离开沉淀室。20、根据权利要求19所述的装置，该装置另外包括用于将粒子从溶剂与超临界流体的混合物中分离，并同时保持所述混合物在其超临界态的分离设备。21、根据权利要求19或权利要求20所述的装置，该装置包括用于加压注入室的加压器。22、根据权利要求21所述的装置，其中所述加压器能够将注入室加压至大于保持超临界流体的超临界条件所需的压力。23、根据权利要求19至22中任一项所述的装置，其中所述导管延伸至沉淀室。24、根据权利要求19至23中任一项所述的装置，其中所述导管的最小内直径足够大以允许将溶液快速传送至超临界流体。25、根据权利要求19至24中任一项所述的装置，其中所述沉淀室的体积为所述注入室体积的至少大约10倍。26、一种粒状物质，所述粒状物质的粒子由包含如下步骤的方法制得:将物质在溶剂中的溶液以至少一个注入流传送至超临界流体，所述超临界流体为所述物质的非溶剂，且与溶剂可溶混，以及形成物质粒子，所述粒子分布在溶剂和超临界流体的混合物中。27、根据权利要求26所述的粒状物质，所述粒子具有小于大约200纳米的平均粒子大小。28、一种粒状物质，其具有大约10至大约200纳米的平均粒子大小和大约1至大约50毫克/毫升的堆积密度，所述粒状物质包括用于肺部给药的药物。29、一种粒状物质，其具有大约10至大约200纳米的平均粒子大小和大于大约10平方米/克的比表面积，所述粒状物质包括用于肺部给药的30、根据权利要求26至29中任一项所述的粒状物质，该粒状物质具有大约10至大约50纳米的平均粒子大小。31、一种治疗病人疾病的方法，所述方法包括由病人吸入根据权利要求26至30中任一项所述的粒状物质，所述物质指定用于治疗该疾病。全文摘要本发明描述了一种制备物质粒子的方法，其中将物质在溶剂中的溶液以至少一个注入流传送至超临界流体。所述超临界流体为所述物质的非溶剂，且与溶剂可溶混。形成分布在溶剂与超临界流体的混合物中的物质粒子。文档编号A61K9/00GK101541300SQ200780041148公开日2009年9月23日申请日期2007年10月5日优先权日2006年10月6日发明者N·R·福斯特,R·彭谢西赫申请人:新南创新私人有限公司