专利名称：含有甘露糖醇或乳糖的固体药物制剂的制作方法
含有甘露糖醇或乳糖的固体药物制剂
由上述通式(I)表示的化合物或它的药理学上可接受的盐已知是具 有血小板凝聚抑制活性的化合物(专利文件1或2)。
专利文件2， 3, 4, 5, 6和7举例说明各种类型的添加剂，其可用 于含有由以上通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的制剂，并且曾有提 到乳糖和/或甘露糖醇作为一种此类添加剂的字句。此外，公开了配制乳 糖的制备实施例。
然而，这些专利文件都没有具体地7>开具有80-300|im的卯％累积 直径的甘露糖醇或乳糖，并且没有公开和教导含有由上述通式(I)表示的 化合物或它的可药用盐的组合物能够通过包括具有80-300jim的90%累 积直径的甘露糖醇或乳糖而具有改进的含量均匀性。日本专利申请(Kokai) No. Hei 6-41139
4[专利文件2]日本专利申请(Kokai) No. 2002-145883 [专利文件3]日本专利申请(Kokai)No. Heil0-310586 [专利文件4]日本专利申请(Kokai)No. 2002-255814 [专利文件5]日本专利申请(Kokai) No. 2003-246735 [专利文件6]日本专利申i貪(Kokai) No. 2004-51639 [专利文件7]国际公布WO 2004/098713的文本。
作为解决上述技术问题进行广泛研究的结果，本发明的发明人发 现，含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的固体药物制剂能 够通过包括甘露糖醇或乳糖而具有改进的含量均匀性，当在特定条件下 测量时该甘露糖醇或乳糖具有其中90%累积直径为80-300pm的粒度分 布，因此导致本发明的完成。
本发明提供含有(A)由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐和 (B)甘露糖醇或乳糖的固体药物制剂(特别是用于血栓形成或栓塞的预防 或治疗的组合物)，当在特定条件下测量时该甘露糖醇或乳糖具有其中 90%累积直径为300nm或更小的粒度分布，提供由上述通式(I)表示的 化合物或它的可药用盐用于固体药物制剂(特别是用于血栓形成或栓塞 的预防或医治疗的固体药物制剂)的生产中的用途，和疾病(特别是血栓 形成或栓塞)的预防或治疗策略，其中含有有效量的由上述通式(I)表示的 化合物或它的可药用盐的固体药物制剂被施用于温血动物(特别是人)。
也就是说，本发明是
(1)固体药物制剂，它包含
(A)由下列通式(I)表示的化合物:<formula>formula see original document page 6</formula>
(I)
或它的可药用盐；和
(B)甘露糖醇或乳糖，当在下面所述的条件下测量时它具有其中 90%累积直径为80-300pim的粒度分布
(测量条件)
粒度分散分析4义HELOS(H1326) & RODOS系统(由Sympatec GmbH制造)；
激光衍射装置的测量范围0.5-875^m;
激光衍射装置的计算才莫式Fmunhofer HRLD(v3.2 Rel.2);
分散装置RODOS,干分散系统；
分散压力2.00巴；
真空度100.00毫巴，
优选地,
(2) 根据(l)的固体药物制剂，它包括具有其中90%累积直径为 150-300pm的粒度分布的甘露糖醇或乳糖，
(3) 根据(1)或(2)的固体药物制剂，它包括甘露糖醇，
(4) 根据(1)或(2)的固体药物制剂，它包括乳糖，
(5) 根据(l)-(4)中任何一项的固体药物制剂，其中由上述通式(I)表 示的化合物或它的可药用盐是由以下通式(Ia)表示的化合物(la)
O HC1
(6) 根据(l)-(5)中任何一项的固体药物制剂，其中制剂是粉末，细 粒剂，微粒剂，胶嚢剂或片剂的形式，
(7) 根据(l)-(5)中任何一项的固体药物制剂，其中制剂是片剂形式，
或
(8) 根据(l)-(7)中任何一项的固体药物制剂，特征在于它由包括直 接压缩进行配制的步骤的方法来形成。
根据本发明，能够提供含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药 用盐的、具有优异的含量均匀性的固体药物制剂。
本发明的固体药物制剂例如可用于血栓形成或栓塞(优选血栓形成) 等等的治疗和/或预防(优选是血栓形成的治疗和/或预防的药物)。
属于本发明的固体药物制剂的活性成分的由下列通式(I)表示的化 合物即2-乙酰氧基-5-(a-环丙基羰基-2-氟千基)-4,5,6,7-四氲噻吩并[3,2-c] 吡吱，或它的可药用盐，已公开在日本专利申请(Kokai)No.Hei 6-41139 和日本专利申请(Kokai) No. 2002-145883中，并且能够因此制备。
作为本发明的"它的可药用盐"，可提到例如氳卤化物盐，如氲氟 化物，盐酸盐，氢溴化物或氢碘化物；无机酸盐，如硝酸盐，高氯酸盐， 硫酸盐或磷酸盐；低级烷基磺酸盐，如曱磺酸盐，三氟曱烷磺酸盐或乙 烷磺酸盐；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐或对-曱苯磺酸盐；有机酸，盐如乙 酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，酒石 酸盐，草酸盐或马来酸盐；或氨基酸盐，如甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨 酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐或天冬氨酸盐。优选的盐是氩面化物或有机 酸盐，更优选盐酸盐或马来酸盐，和最优选盐酸盐。
本发明的"具有其中90%累积直径为80-30(Him的粒度分布的甘露 糖醇或乳糖"的"粒度分布"是在下面所述的条件下测量的。
(测量条件)
粒度分散分冲/H义HELOS(H1326) & RODOS系统(由Sympatec GmbH制造)；
激光衍射装置的测量范围0.5-875^m; 激光衍射装置的计算才莫式Fraunhofer HRLD(v3.2 Rel.2); 分散装置RODOS,干分散系统； 分散压力2.00巴； 真空度100.00毫巴。
本发明的"具有其中90%累积直径为80-300pm的粒度分布的甘露 糖醇或乳糖"的"90%累积直径"是指对应于90%的累积量的粒径，这
8是指相对于将粒径取作水平轴和将(通过将颗粒的百分数从小粒度开始 累积所获得的)累积量取作纵轴所获得的曲线。此类乳糖例如是，
Dilactose S(由 Freimd Corporation 制造),Dilactose R(由 Freund Corporation制造)，Flowlac IOO(由MEGGLE AG制造)或Pharmatose DCL11(由DMV-Fonterra fillers制造)，和此类甘露糖醇例如是Pearlitol 200SD(由Roquette制造)等等。优选的是具有150-300|iim的90%累积直 径的甘露糖醇或乳糖和最优选具有150-300jim的90%累积直径的乳糖。
本发明的固体药物制剂可进一步含有添加剂，如合适的可药用的润 滑剂，粘结剂，乳化剂，稳定剂，矫正药和/或稀释剂。
作为所使用的"润滑剂"，可提到例如硬脂酸；硬脂酸金属盐， 如硬脂酸钓或硬脂酸镁；滑石；胶态二氧化硅；蜡，如蜂蜡或鲸脑油； 硼酸；己二酸；石危酸盐，如石危酸钠；二醇；富马酸；；使脂基富马酸钠； 脂肪酸糖酯；苯甲酸钠；D,L-亮氨酸；月桂基石克酸盐，如月桂基硫酸钠 或月桂基碌u酸4美；硅酸盐，如硅酸酐或水合石圭酸盐；或淀4分书f生物，如 玉米淀粉，马铃薯淀粉，oc-淀粉或糊精。这些当中，硬脂酸金属盐是优 选使用的。
作为所使用的"粘结剂"，可提及例如羟基丙基纤维素，羟丙基曱 基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇或能够用作填料的化合物(例如有 机填料类，其中包括糖衍生物如乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇或山梨 糖醇；淀粉衍生物类，如玉米淀粉，马铃薯淀粉，oc-淀粉或糊精；纤维 素衍生物类，如结晶纤维素；阿拉伯树胶；葡聚糖；或支链淀粉；或无 机填料类，其中包括硅酸盐衍生物，如轻质无水硅酸，合成硅酸铝，硅 酸4丐或硅酸铝酸镁；磷酸盐，如磷酸氩钓；碳酸盐，如碳酸钙；或硫酸 盐，如硫酸钩)。这些当中，羟基丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素是优选 使用的。
作为所使用的"乳化剂，，，可提到例如胶态粘土，如膨润土或蜂 胶；金属氲氧化物，如氬氧化镁或氲氧化铝；阴离子表面活性剂，如月 桂基硫酸钠或硬脂酸4丐；阳离子表面活性剂，如苯扎氯铵；或非离子型 表面活性剂，如聚氧化乙烯烷基醚，聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯或 脂肪酸糖酯。
作为所使用的"稳定剂"，可提到例如对-羟基苯曱酸，如对羟基 苯甲酸曱酯或对羟苯甲酸丙酯；醇类，如氯丁醇，千醇或苯乙醇；苯扎氯铵；酚类，如苯酚或曱酚；；魄汞撒；脱氢乙酸；或山梨酸。
作为所使用的"矫正药，，，可提到例如增甜剂，如糖精钠或阿斯 巴特；酸化剂如柠檬酸，苹果酸或酒石酸；或调味剂，如薄荷醇，柠檬 或桔子香精(orange )。
虽然对于在全部的固体药物制剂中配制的由上述通式(I)表示的化 合物或它的可药用盐的量没有特别限制，但是优选的是相对于固体药物 制剂的总重量而言配制1.0-30.0 wto/o(优选1.3-20.0 wt%)。
虽然对于在全部的固体药物制剂中配制的添加剂的量没有特别限 制，但优选的是相对于固体药物制剂的总重量而言配制10.0-93.5 wt% (优选44.0-90.0 wt。/o)的具有80-300pm的90%累积直径的甘露糖醇或乳 糖，0.5-5.0 wt。/o(优选0.5-3.0wt。/。)的润滑剂，和0.0-15.0 wt% (优选 2.5-10.0 wto/o)的粘结剂。
至于本发明的固体药物制剂，可提到例如片剂(包括舌下片剂和在 嘴中崩解的片剂)，胶嚢剂(包括软胶嚢剂和微胶嚢剂)，微粒剂，细粒剂， 粉末剂，药丸，咀嚼剂或锭剂，优选粉末剂，细粒剂，微粒剂，胶嚢剂 或片剂，和最优选片剂。
至于本发明的固体药物制剂的生产方法，可使用在出版物如 "Powder Technology and Pharmaceutical Process(D. Chulia等人, Elservier Science Pub Co(1993年12月1日))"中描述的一般方法。 尤 其，干法是优选的。
本发明的干法包括直接压缩法和干造粒法，而直接压缩法是优选的。
"直接压缩法"是其中原材料粉末直接进行压缩模塑生产制剂的一 种方法。
"干造粒法"是其中制剂通过使用微粒来生产的一种方法，该微粒 由合适的方法破碎和分散原材料粉末的压缩模塑的块或片来制得。这些 方法已描述在出版物中，如"The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Third Edition) (Leon Lachman et al.: LEA & FEBIGER 1986)" 和"Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets volume 1 (Second Edition) (Herbert A. Lieberman et al.: MARCEL DEKKER INC. 1989)"。
这里使用的"造粒"是指从粉末、团块、溶液或熔化液体形式的原 材料形成具有几乎均匀的形状和尺寸的微粒的操作，并且例子包括形成最终产物如微粒剂、粉末剂或细粒剂的造粒，和形成中间产物(它用于片 剂或胶嚢剂的生产)的造粒。
压缩模塑方法是其中原材料粉末的团块产品是通过使用机械力对 原材料粉末施加压力所形成的 一种方法，并且(所使用的装置的)例子包
4舌i走摔争压片才几(由Kikusui Seisakusho Ltd., Hata Iron Works Co., Ltd., Sugawara Seiki Co., Ltd.等等制造)，和干造粒机，如辊压实机，辊造粒 才几,禾口 Chilsonator(由Freund Corporation, Turbo Kogyo Co., Ltd., Kurimoto, Ltd., Matsubo Corporation, Nippon Granulator Co., Ltd., Fuji PaudalCo., Ltd.等等制造)。
破碎和分散方法是其中在压缩模塑方法中形成的团块产品利用刀 或切刀破碎成合适尺寸的 一种方法，并且所使用的装置的例子包括磨机 和粒度筛选器，如大功率磨才几(powermill), Fitzmill, Fiore和Co-mill(由 Fuji Paudal Co., Ltd, Tokuju Corporation, Powrex Corporation等等制造)。
如此所获得的粒化产品进行粒度调节以便具有所希望的粒径，然后 生产粉末，细粒剂或微粒剂形式的制剂。这些制剂也能够通过将制剂包 封在胶嚢中以胶嚢剂形式生产，或能够通过进一步添加崩解剂和/或润滑 剂(如果需要)和然后让它们利用压片机或类似机器进行压缩模塑来以片 剂形式生产。混合和造粒的操作都已广泛用于配制技术领域中，本领域 中的那些技术人员能够适当地实施它们。另外，片剂可以提供有至少一 层的涂膜。
涂覆通过使用例如涂膜机来进行，并且作为涂膜基础试剂，可提及 例如，糖涂层基础试剂，水溶性涂膜基础试剂，肠溶涂膜基础试剂或持 续释放涂膜基础试剂。
作为糖涂层基础试剂，可使用蔗糖，并且选自滑石，沉淀碳酸4丐， 磷酸钓，硫酸钙，明胶，阿拉伯树胶，聚乙烯吡咯烷酮和支链淀粉中的 一种或多种能够相结合使用。
作为水溶性涂膜基础试剂，可提到例如纤维素衍生物，如羟基丙
基纤维素，鞋丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，甲基羟乙基纤维素和羧 甲基纤维素钠；合成聚合物类，如聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯，甲 基丙烯酸氨基烷基酯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮；和多糖类，如支链淀粉。 作为肠溶涂膜基础试剂，可提到例如纤维素衍生物，如羟丙基甲 基纤维素邻苯二曱酸酯，羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，羧基甲基
ii乙基纤维素或乙酸邻苯二曱酸纤维素；丙烯酸衍生物，如(曱基)丙烯酸
共聚物L,(甲基)丙烯酸共聚物LD或(曱基)丙烯酸共聚物S;或天然物
质，如虫胶。
作为持续释放的涂膜基础试剂，可提到例如纤维素衍生物，如乙 基纤维素；或丙烯酸衍生物，如曱基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS或丙 烯酸乙酯-曱基丙烯酸甲酯共聚物乳液。
上述涂膜基础试剂可以通过将它们中的两种或多种按合适的比率 掺混来使用。另外，如果需要，该涂膜基础试剂可进一步包括添加剂， 如合适的可药用的增塑剂，填料，润滑剂，掩蔽剂，着色剂和/或防腐剂。
可用于本发明中的增塑剂没有特別限制，所属技术领域的专业人员 能够适当地选择它们。至于此类增塑剂，可提到例如丙二醇，聚乙二 醇，聚丙二醇，甘油和山梨糖醇，甘油三乙酸酯，邻苯二曱酸二乙酯和 柠檬酸三乙酯，月桂酸，蔗糖，右旋糖，山梨糖醇，甘油三乙酸酯，乙 酰柠檬酸三乙酯，柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯或乙酰柠檬酸三丁酯。
作为可以用于本发明中的掩蔽剂，可提到例如氧化钛。
作为可用于本发明中的着色剂，可提到例如氧化钛，氧化铁，红 色氧化铁，黄色氧化铁或黄色No.5铝色淀滑石。
作为可以用于本发明中的防腐剂，可提到例如对羟基苯曱酸酯类。
属于本发明的药物组合物的活性成分的由上述通式(I)表示的化合 物或它的可药用盐的剂量能够根据各种条件，如药物的活性，症状，患 者的年龄或体重来改变。 一个成年人的每日剂量对于口服的情况而言具 有0.01 mg (优选1 mg)的下限和200 mg (优选100 mg)的上限。
本发明现参考实施例和试验实施例更详细地进行描述；然而，本发 明不应该限于这些。
这里，用于实施例中的"化合物A"是由以下通式(Ia)表示的化合物(la)
O HC1
并且能够根据在日本专利申请(Kokai)No. 2002-145883中公开的方 法来制备。
(实施例1)
化合物A (14.3g)，羟基丙基纤维素(52.0 g),交联羧曱基纤维素钠 (52.0 g)和乳糖(Dilactose S,由Freund Corporation制造，90%累积直径 164 ju m)(916.5 g)通过使用高强度的混合器混合3分钟，随后添加硬脂酸 镁(5.2 g),然后混合物再次使用高强度的混合器进行混合，得到混合粉 末。
所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在5.9 kN的制药片压力 下进行压缩，以使药片质量变成约80 mg。所获得的无涂层的药片通过 喷雾一种由羟丙基甲基纤维素，乳糖，氧化钛，甘油三乙酸酯和水组成 的涂料溶液，在盘式涂覆机中进行涂膜，得到含有试验化合物的药片。 对所获得的药片进行含量均匀性试验。试验结果示于表l中。
(实施例2)
化合物A(14.3g),羟基丙基纤维素(52.0 g),交联羧甲基纤维素钠 (52.0 g)和乳糖(Pharmatose DCL11,由DMV-Fonterm fillers制造，90% 累积直径201jum)(916.5g)通过使用高强度的混合器混合3分钟，随后 添加硬脂酸镁(5.2 g),然后混合物再次使用高强度的混合器进行混合， 得到混合粉末。
所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在5.9 kN的制药片压力 下进行压缩，以使药片质量变成约80mg。 所获得的无涂层的药片通过
13喷雾一种由羟丙基曱基纤维素，乳糖，氧化钛，甘油三乙酸酯和水组成 的涂料溶液，在盘式涂覆机中进行涂膜，得到含有试验化合物的药片。 对所获得的药片进行含量均匀性试验。试验结果示于表1中。
(实施例3)
化合物A (14.3g),羟基丙基纤维素(52.0 g),交联羧曱基纤维素钠 (52.0 g)和乳糖(Flowlac 100,由MEGGLEAG制造，90%累积直径211 p m)(916.5 g)通过使用高强度的混合器混合3分钟，随后添加硬脂酸镁 (5.2 g),然后混合物再次使用高强度的混合器进行混合，得到混合粉末。 所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在5.9 kN的制药片压力 下进行压缩，以使药片质量变成约80 mg。 所获得的无涂层的药片通 过喷雾一种由羟丙基曱基纤维素，乳糖，氧化钛，甘油三乙酸酯和水组
成的涂料溶液，在盘式涂覆机中进行涂膜，得到含有试验化合物的药片。 对所获得的药片进行含量均匀性试验。试验结果示于表1中。
(实施例4)
化合物A(11.0g),羟基丙基纤维素(40.0 g),交联羧曱基纤维素钠 (40.0 g)和甘露糖醇(Pearlitol 200SD,由Roquette制造，90%累积直径 249 iu m)(705.0g)通过使用高强度的混合器混合3分钟，随后添加硬脂酸 镁(4.0 g),然后混合物再次使用高强度的混合器进行混合，得到混合粉 末。
所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在5.9 kN的制药片压力 下进行压缩，以使药片质量变成约80 mg。所获得的无涂层的药片通过 喷雾一种由羟丙基甲基纤维素，乳糖，氧化钛，甘油三乙酸酯和水组成 的涂料溶液，在盘式涂覆机中进行涂膜，得到含有试验化合物的药片。 对所获得的药片进行含量均匀性试验。试验结果示于表1中。
(实施例5)
化合物A (14.3g),羟基丙基纤维素(52.0 g),交联羧曱基纤维素钠 (52.0 g)和乳糖(Dilactose R,由Freimd Corporation制造，90%累积直径 261 jum)(916.5 g)通过使用高强度的混合器混合3分钟，随后添加硬脂酸 镁(5.2 g)，然后混合物再次使用高强度的混合器进行混合，得到混合粉末。
所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在5.9 kN的制药片压力
下进行压缩，以使药片质量变成约80 mg。所获得的无涂层的药片通过 喷雾一种由羟丙基曱基纤维素，乳糖，氧化钛，甘油三乙酸酯和水组成 的涂料溶液，在盘式涂覆机中进行涂膜，得到含有试验化合物的药片。 对所获得的药片进行含量均匀性试验。试验结果示于表1中。
(对比实施例1)
化合物A(11.0g),羟基丙基纤维素(40.0 g),交联羧曱基纤维素钠 (40.0 g)和甘露糖醇(ParteckM200，由Merck & Co., Inc.制造，90%累积 直径322jum)(705.0g)通过使用高强度的混合器混合3分钟，随后添加 硬脂酸镁(4.0 g),然后混合物再次使用高强度的混合器进行混合，得到 混合粉末。
所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在5.9 kN的制药片压力 下进行压缩，以使药片质量变成约80 mg。所获得的无涂层的药片通过 喷雾一种由羟丙基曱基纤维素，乳糖，氧化钛，甘油三乙酸酯和水组成 的涂料溶液，在盘式涂覆机中进行涂膜，得到含有试验化合物的药片。 对所获得的药片进行含量均匀性试验。试验结果示于表1中。
(对比实施例2)
化合物A (14.3g),羟基丙基纤维素(52.0 g),交联羧曱基纤维素钠 (52.0 g)和乳糖(Tablettose 80,由MEGGLEAG制造，90%累积直径353 y m)(916.5 g)通过使用高强度的混合器混合3分钟，随后添加硬脂酸镁 (5.2 g),然后混合物再次使用高强度的混合器进行混合，得到混合粉末。
所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在5.9 kN的制药片压力 下进行压缩，以使药片质量变成约80 mg。 所获得的无涂层的药片通 过喷雾一种由羟丙基甲基纤维素，乳糖，氧化钛，甘油三乙酸酯和水组
成的涂料溶液，在盘式涂覆机中进行涂膜，得到含有试验化合物的药片。 对所获得的药片进行含量均匀性试验。试验结果示于表1中。
(对比实施例3)
化合物A(14.3g)，羟基丙基纤维素(104.0 g),交联羧曱基纤维素钠(52.0g)和甘露糖醇(Pearhto1 300DC,由Roquette制造，90%累积直径 428 ju m)(864.5g)通过使用高强度的混合器混合3分钟，随后添加硬脂酸 镁(5.2 g),然后混合物再次使用高强度的混合器进行混合，得到混合粉 末。
所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在5.9 kN的制药片压力 下进行压缩，以使药片质量变成约80 mg。 所获得的无涂层的药片通 过喷雾一种由幾丙基甲基纤维素，乳糖，氧化钛，甘油三乙酸酯和水组
成的涂料溶液，在盘式涂覆机中进行涂膜，得到含有试验化合物的药片。 对所获得的药片进行含量均匀性试验。试验结果示于表1中。
(试验实施例l)含量均匀性试验
将一个药片放入到20 ml琥珀色(amber)容量瓶中。将样品萃取用 的14mL的液体加入到该瓶中，然后，通过使用超声波振荡产生装置(介 质水，在室温下)和偶而振荡该瓶来进行振动直至药片完全崩解为止。 溶液在3000 rpm下离心处理IO分钟，上层清液用作样品溶液。上述的 操作重复10次，对于10个药片进行测量。
单独地，精确称量约0.05 g的化合物A并放入到50 ml琥珀色容量 瓶中。将样品萃取用的40 ml的液体加入到该瓶中，然后，通过使用超 声波振荡产生装置(介质水，在室温下)和偶而振荡该瓶来进行振动直 至完全地溶解该药片为止。进一步添加样品萃取用的液体，以使溶液变 成50 ml。取5 ml的这一溶液加入到100 ml琥珀色容量瓶中，添加样品 萃取用的液体，以使溶液变成100ml。这一溶液用作标准溶液。
相对于标准溶液和样品溶液，通过4吏用分光光度计UV-2500或 UV-3100(由Shimadzu Corporation制造)测量在255 nm和360 nm处的吸 收率。比色皿长度是10 mm。
样品萃取用的液体乙腈/0.002 mol/L磷酸二氬钾=7/3(>")的溶 液混合物
各个样品的含量由下列方程式计算。
由通式(I)表示的化合物(C2oH2aFN03 S)相对于指定的量而言的量(％)
<formula>formula see original document page 16</formula>
W:化合物A(g)的称量重量Atl:样品溶液在255 nm处的吸收率At2:样品溶液在360 nm处的吸收率Asl:标准溶液在255 nm处的吸收率As2:标准溶液在360 nm处的吸收率
相对标准偏差(RSD)是从对于各样品所获得的含量值计算的。结果示于表1中。
(试验实施例2)粒度分布
通过使用HELOS(H1326) & RODOS系统(由Sympatec GmbH制造)由激光衍射法测量乳糖和D-甘露糖醇的粒度分布。RODOS干分散系统用于分散样品，并且在下面条件下进行测量。由n-3进行测量，获得了在90%的所测得粒径的平均值。结果示于表l中。
HELOS(激光衍射装置)类型HELOS/KF透镜R5
测量范围0.5-875 pm触发器状态2s-100ms-kl5-0.5%计算才莫式Fraunhofer HRLD (v3.2 Rel.2)
RODOS (分散系统)给料器VIBRI分散压力2.00巴；真空度100.00毫巴。旋转20.00 %进料60.00 %
软件WINDOX 3.2版(由Sympatec GmbH制造)(表l)
实施例900/o累积直径(ium)RSD C%)
实施例11640.7
实施例22011.4
实施例32111.5
实施例42491.0
实施例52611.3
对比实施例13223.8
对比实施例23533.0
对比实施例34282.7
从上述结果可以清楚地看出，与含有具有300)im或更大的90%累积直径的乳糖或甘露糖醇的对比实施例1-3的制备相比，含有具有其中90%累积直径为80-300|im的粒度分布(当在试-验实施例2的条件下测量时)的乳糖或甘露糖醇的实施例1-5的制剂具有优异的含量均匀性。
根据本发明，能够获得具有改进的含量均匀性的药物组合物，它含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐以及乳糖或甘露糖醇。
18
权利要求
1.固体药物制剂，它包含(A)由下列通式(I)表示的化合物或它的可药用盐；和(B)甘露糖醇或乳糖，当在下面所述的条件下测量时它具有其中90％累积直径为80-300μm的粒度分布，(测量条件)粒度分散分析仪HELOS(H1326) & RODOS系统(由SympatecGmbH制造)；激光衍射装置的测量范围0.5-875μm；激光衍射装置的计算模式Fraunhofer HRLD(v3.2 Rel.2)；分散装置RODOS干分散系统；分散压力2.00巴；真空度100.00毫巴。
2. 根据权利要求1的固体药物制剂，它包括具有其中90%累积直径 为150-300)iim的粒度分布的甘露糖醇或乳糖。
3. 根据权利要求1或2的固体药物制剂，它包括甘露糖醇。
4. 根据权利要求1或2的固体药物制剂，它包括乳糖。
5. 根据权利要求1-4中任何一项的固体药物制剂，其中由通式(I) 表示的化合物或它的可药用盐是由以下通式(Ia)表示的化合物(la)
6. 根据权利要求1-5中任何一项的固体药物制剂，其中制剂是粉末， 细粒剂，微粒剂，胶嚢剂或片剂的形式。
7. 根据权利要求1-5中任何一项的固体药物制剂，其中制剂是片剂 形式。
8. 根据权利要求1-7中任何一项的固体药物制剂，特征在于它由包 括直接压缩进行配制的步骤的方法来形成。
全文摘要
固体药物制剂含有由右述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐。该制剂具有改进的含量均匀性。固体药物制剂含有(A)右述通式(I)的化合物，或它的可药用盐；和(B)甘露糖醇或乳糖，当在特定条件下测定时它们具有其中90％累积直径为80-300μm的一种粒度分布。
文档编号A61P7/02GK101600430SQ20078004479
公开日2009年12月9日 申请日期2007年12月6日 优先权日2006年12月7日
发明者前田贺津子, 渡部知行 申请人:第一三共株式会社;宇部兴产株式会社