专利名称：：醋酸甲羟孕酮片剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗癌症的药物醋酸甲羟孕酮片剂及其制备方法。
背景技术：
：乳腺癌、子宫内膜腺癌是最常见的妇科恶性肿瘤，其规范治疗包括乳房切除、全子宫切除等手术,但对于需要保留生育能力以及因内科合并症手术风险髙的患者无法接受规范的治疗，许多研究提出，对于肿瘤分期早、细胞分化程度高的患者可给予激素保守治疗。醋酸甲羟孕酮作为乳腺癌、子宫内膜癌等激素依赖性肿瘤的内分泌治疗药物，目前临床广泛应用并取得较满意的效果。同时，醋酸甲羟孕酮作为内分泌药物单用或与抗肿瘤药物合用治疗前列腺癌、肾癌、前列腺腺瘤也有提高疗效的作用。其他治疗乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌、前列腺腺瘤的化疗药物有一定的毒副作用，对病人机体产生伤害，但是醋酸甲羟孕酮的优点在于不但能够单独治疗或协同治疗，还能明显改善患者的厌食、体重减轻和恶病质等症状，从而改善患者的全身状况和生活质量。醋酸甲羟孕酮属于口服合成类固醇类药物，由孕酮衍生而成。除了6位存在甲基和17位存在乙酰氧基外，本产品与天然孕酮有相同的结构。醋酸甲羟孕酮具有孕激素样作用及抗雌激素和抗促性腺激素作用。在一定剂量下，醋酸甲羟孕酮能同时对内分泌系统及在细胞水平上发挥作用。本品用于治疗下列疾病乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌、前列腺腺瘤。规格0.5g。醋酸甲羟孕酮(MedroxyprogesteroneAcetate),分子式C24H3404,为白色或类白色的结晶性粉末，在三氯甲烷中极易溶解，在丙酮中溶解，在乙酸乙酯中略溶，在无水乙醇中微溶，在水中不溶。固体药物口服后，必须先溶解，才能被机体吸收，因此固体制剂的吸收包括一系列过程，即首先崩解成小粒子，溶解，最后通过生物膜，吸收进入血液循环，整个过程的速度取决于其中速度最慢的过程。水溶性差的药物其溶出过程往往最慢，成为吸收过程中的限制因素。为了解决醋酸甲羟孕酮片溶出度问题，我们进行了一系列研究工作。如果药物疏水或难溶而辅料亲水或可溶，则可改善片剂的崩解溶出。其理由首先是改善整个片剂的亲水性，从而使水性介质能渗入片剂内部后发生崩解溶出过程。所以我们选用新型进口辅料，首先使用亲水性辅料乳糖其次崩解剂的品种、用量和加入方法等的影响也是显而易见的。崩解剂的用量越多，崩解越快;崩解剂在颗粒内外同时加则崩解效果最好，既崩解快又有利于溶出。我们使用羧甲基淀粉钠作为崩解剂，采用内外加法，加速了吸湿速度，增加了溶胀性，增加了药物的溶出。
发明内容本发明的目的是填补国内生产企业没有0.5g规格醋酸甲羟孕酮片的空白，为《中国药典》提供了O.Sg醋酸甲羟孕酮片的标准，且为临床用药提供更多的选择。本发明同时也减轻癌症患者多次服用大量小规格醋酸甲羟孕酮片的痛苦，方便临床用药。本发明的另一目的是提供一种能增加醋酸甲羟孕酮片溶出度的方法。本发明所述的醋酸甲羟孕兩片，每片含有醋酸甲羟孕酮0.5克和适量的药用辅料。药用辅料选自填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。填充剂可采用淀粉、糊精、糖粉、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙、药用碳酸钙。粘合剂可采用蒸馏水、乙醇、淀粉浆、糊精、阿拉伯胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮的水溶液或醇溶液、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素。崩解剂可采用干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯垸酮、交联羧甲基纤维素钠。润滑剂可采用硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油、月挂醇硫酸镁、聚乙二醇等。本发明主要用于治疗癌症药物醋酸甲羟孕酮片的生产工艺，其特征在于该方法包括以下步骤(1)备料1)对醋酸甲羟孕酮过80目筛，对乳糖、羧甲基淀粉钠分别过120目筛。按处方规定用量分别称取辅料，备用。2)将处方量的聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-29/32)溶解于50%乙醇中，搅拌至PVPK-29/32全溶，密封，备用。(2)混合将过筛后的醋酸甲羟孕酮、乳糖、羧甲基淀粉钠进行干混，时间为1小时,用50%PVPK-29/32乙醇溶液作粘合剂进行湿混，时间为30分钟。(3)制粒1)将混合后的原辅料制成符合条件的软材；用18目尼龙筛制湿粒。2)将湿粒分锅进行干燥，温度<50^:,干燥时间约为6~8小时。3)将干颗粒过16目筛进行整粒。(4)压片将干颗粒和硬脂酸镁、处方量的羧甲基淀粉钠混合均匀，冲模压片。本品为白色压制片。本发明的辅料均选用新型进口辅料，乳糖为填充剂，是一种经济型辅料，具有良好性价比，无吸湿性，流动性、可压性好，性质稳定，与大多数药物不起化学反应羧甲基淀粉钠作为崩解剂，采用内外加法，崩解效果最好，既崩解快又有利于溶出；以50%PVPK-29/32乙醇溶液作粘合剂，制粒烘干后，颗粒流动性好，以硬脂酸^il銜'復剂，片敬可压性好—。.片子表面光洁，色泽均匀，具有一定硬度。本发明所选用的辅料与主药醋酸甲羟孕酮制成的片剂具有很好的稳定性，溶出度高，具有长期使用疗效好、安全性高、价格低、不良反应小、耐受性好等许多突出的优点。具体实施例方式本发明按上述方法制备，其详细组份由下列于此。实施例1组分量(克/片)醋酸甲羟孕酮0.5g乳糖0.025g羧甲基淀粉钠(内加)0.030g羧甲基淀粉钠(外加)0.020gPVPK-29/320.005g硬脂酸镁0.002g乙醇(50%)0.15g片重0.582g实施例3组分量(克/片)醋酸甲羟孕酮0.5g乳糖0.028g羧甲基淀粉钠(内加)0.035g羧甲基淀粉钠(外加)0雄gPVPK-29/320.02g硬脂酸镁0.0025g乙醇(50%)0.2g片重0.6055g实施例给出，但本发明的保护范圈，不局限实施例2组分量(克/片)醋酸甲羟孕酮0.5g乳糖0.035g羧甲基淀粉钠(内加)0.040g羧甲基淀粉钠(外加)0.025gPVPK-29/32O.Ols硬脂酸镁0雄5g乙醇(50%)O.lSg片重0.6125g实施例4组分量(克/片)醋酸甲羟孕酮0.5g乳糖0.03g羧甲基淀粉钠(内加)0.036g羧甲基淀粉钠(外加)0.024gPVPK-29/320.02g硬脂酸镁0細5g乙醇(50%)0.3g片重0.6135g<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>一、制备方法1、备料1)对醋酸甲羟孕酮过80目筛，对乳糖、羧甲基淀粉钠分别过120目筛。按处方规定用量分别称取辅料，备用。2)将处方量的聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-29/32)溶解于50%乙醇中，搅拌至PVPK-29/32全溶，密封，备用。2、混合将过筛后的醋酸甲羟孕酮、乳糖、羧甲基淀粉钠进行干混，时间为l小时,用50%PVPK-29/32乙醇溶液作粘合剂进行湿混，时间为30分钟。3、制粒1)将混合后的原辅料制成符合条件的软材；用18目尼龙褅制湿粒。2)将湿粒分锅进行干燥，温度〈50'C,干燥时间约为68小时。3)将千颗粒过16目筛进行整粒。4、压片将干颗粒和硬脂酸镁、处方量的羧甲基淀粉钠混合均匀，冲模压片。本品为白色压制片。二、溶出度试验1、仪器与试药仪器ZRS-8G智能药物溶出仪(天津大学无线电厂)试药醋酸甲羟孕兩片2、方法紫外一可见分光光度法本品采用紫外一可见分光光度法(中国药典2005版二部附录IVA)测定含量。检测波长242nm试验参数溶出方法第二法(桨法)溶出介质0.5W的十二垸基硫酸钠溶液900ml;转速100转/分限量》50%(45分钟)3、溶出度测定结果取按上述实施例制备的醋酸甲羟孕酮片三批进行试验，新J定绪果见表;批号时间(min)溶出度(％)平均值RSD(%)123456526.525.826.226.026.826.126.21.41035.234.935.835.636.035.735.51.1040301025肌640.341.040.841.240.140.71.03551.251.552.051.651.851.051.50.74558.657.859.058.159.157.958.41.0525.926.226.826.426.225.726.21.41035.035.835.634.935.735.435.41.1040302025肌8肌241.039.940.540.140.41.03551.051.851.651.150.952.051.40.94557.958.058.257.858.558.358.10.5525.926.026.426.726.125.726.11.31035.735,635.236.035.535.035.51.004030302540.240.539.941.040.840.140.41.13551.051.351.850.750.951.551.20.84558.358.757.958.058.158.658.30.64、进口样品溶出度测定品名醋酸甲羟孕酮片；规格500mg/片(美国辉瑞)用同样条件进行溶出度测定，测定结果如下表时间(min)溶出度(％)平均值RSD(123456526.826.427.026.526.826.126.61.21035.035.836.035.935.436.135.71.22541.040.941.141.440.740.941.00.83551.050.851.251.451.351.651.20.64558.457.758.259.058.358.158.20.7由此可以看出，本实施例制备的醋酸甲羟孕酮片与进口样品相比，具有更髙的溶出度。三、稳定性试验将按照本实施例制备的醋酸甲羟孕酮片放置于40。C、相对湿度(R.H.)75%条件下，考察样品在O、1、2、3个月时外观、溶出度、有关物质、含量的变化情况。见下表。7<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>试验结果表明在上述条件下，溶出度、有关物质及含量均无明显变化。产品比较稳定。将本发明制得的醋酸甲羟孕酮片用于临床治疗恶性肿瘤病人化疗后的疗效观察-〗、一般资料治疗组53例中，男性35例，女性18例，年龄3274岁，中位年龄59岁。对照组47例，男性32例，女性15例，年龄2871岁，中位年龄56岁。两组中，子宫内膜癌29例，乳腺癌21例，胃癌10例，恶性淋巴瘤8例，大肠癌6例，食管癌5例,软组织肉瘤、头颈部肿瘤及卵巢癌各4例，前列腺癌3例，胰腺癌、肾癌各2例,胆管癌、膀胱癌各1例。2、治疗方法治疗组每周期化疗给予醋酸甲羟孕酮500mg,每日1次，PO，S10天为一疗程。对照组不服用任何辅助药物。3、结果治疗组53例化疗130周期，对照组47例化疗112周期，化疗后治疗组疗效:显效38例，占717%;有效11例，占208%;无效4例，占75%。总有效率(显效+有效)占925%(49/53)。对照组病人化疗后未予任何治疗，食量恢复，按治疗标准评判，显效9例，占191%;有效7例，占149%。无效31例，占660%;总有效率(显效+有效)占340%(16/47)。两组比较有显著性差异(P<005)。疗效及外周血细胞变化见表l、表2。表l化疗病人口服MPA后疗效幾齊<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>)表2化疗病人口服MPA后外周血象变化<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>0醋酸甲羟孕酮作为内分泌药物单用或与抗肿瘤药物合用治疗乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌等，有提髙疗效的作用。而且口服醋酸甲羟孕兩不良反应低，改善食欲作用快，服用方便，对肿瘤病人的治疗及提高病人生活质量均起着良好的作用。权利要求1、一种治疗癌症的片剂，其特征在于该片剂每片含有醋酸甲羟孕酮0.5克和适量的药用辅料2、根据权利要求1所述的片剂，其特征在于上述的药用辅料选自填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。3、根据权利要求2所述的片剂.其特征在于填充剂可采用淀粉、糊精、糖粉、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、甘露醉、硫酸钙、磷酸氢钙、药用碳酸钙。4、根据权利要求2所述的片剂，其特征在于粘合剂可采用蒸馏水、乙醇、淀粉浆、糊精、阿拉伯胶、明胶、聚乙烯吡咯垸酮的水溶液或醇溶液、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素。5、根据权利要求2所述的片剂，其特征在于崩解剂可采用干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯垸酮、交联羧甲基纤维素钠。6、根据权利要求2所述的片剂，其特征在于润滑剂可采用硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油、月挂醇硫酸镁、聚乙二醇等。7、一种制备如权利要求1所述的含有醋酸甲羟孕酮有效成份的片剂的方法，其特征在于该方法包括以下步骤(1)备料1)对醋酸甲羟孕酮过80目筛，对乳糖、羧甲基淀粉钠分别过120目筛。按处方规定用量分别称取辅料，备用。2)将处方量的聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-29/32)溶解于50%乙醇中，搅拌至PVPK-29/32全溶，密封，备用。(2)混合将过筛后的醋酸甲羟孕酮、乳糖、羧甲基淀粉钠进行干混，时间为1小时，用50%PVPK-29/32乙醇溶液作粘合剂进行湿混，时间为30分钟。(3)制粒1)将混合后的原辅料制成符合条件的软材用18目尼龙筛制湿粒。2)将湿粒分锅进行干燥，温度<50匸，干燥时间约为6~8小时。3)将干颗粒过16目筛进行整粒。(4)压片将干颗粒和硬脂酸镁、处方量的羧甲基淀粉钠混合均匀，冲模压片。8、根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述片剂每片中各组分含量分别为醋酸甲羟孕酮O.Sg,乳糖0.025-0.035g、羧甲基淀粉钠0.05-0.07g、聚乙烯吡咯垸酮(PVPK-29/32)0.005-0.02g、硬脂酸镁0.002-0.004g、50%乙醇0.1-0.3g。9、根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，其中所述片剂每片中各组分含量分别为醋酸甲羟孕酮0.5g，乳糖0.03g、羧甲基淀粉钠0.06g、聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-29/32)0.01g、硬脂酸镁0.003g、50%乙醇0.2经。全文摘要本发明涉及一种治疗癌症的药物醋酸甲羟孕酮片剂及其制备方法。所述片剂每片含有醋酸甲羟孕酮0.5克和适量的药用辅料。所述的药用辅料选自填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。所述的辅料包括乳糖0.025-0.035g、羧甲基淀粉钠0.05-0.07g、聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-29/32)0.005-0.02g、硬脂酸镁0.002-0.004g、50％乙醇0.1-0.3g，将上述原辅料过筛混合制粒，之后压片来制备。采用本发明制备的醋酸甲羟孕酮片具有很好的稳定性，溶出度高，具有长期使用疗效好、安全性高、不良反应小、耐受性好等许多突出的优点。文档编号A61K31/573GK101480401SQ20081000091公开日2009年7月15日申请日期2008年1月8日优先权日2008年1月8日发明者辉刘申请人:北京益民药业有限公司