专利名称：：利培酮口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗精神性疾病的利培酮口腔崩解片及其制备方法，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：精神分裂症是最常见的精神疾病之一，其主要症状包括阳性症状幻觉、妄想、思维紊乱、敌视和怀疑；阴性症状反应迟钝、情绪冷漠和社交冷淡；以及与精神分裂症有关的情感症状(如抑郁、负罪感和焦虑等)。全世界患病率约为1%,约0.5%-1%的人终生患病。精神分裂症要消耗人类约2.5%的医药资源，在人类所有致残性疾病中造成的疾病总负担高居前十名之列。专家预测21世纪精神分裂症仍是造成社会负担的主要精神疾病。我国目前估计有800万精神分裂症患者，且随着社会竞争加剧，患病率还会逐年递增。据IMS统计，在美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本世界七个主要市场，1999年用于治疗精神分裂症的药物费用高达50亿美元，预计从2000年到2009年，全球主要市场精神病药销售额年增长率为60%。从九十年代中期开始，在国外利培酮就成为精神病用药的首选药物。利培酮的优势主要为①对5-HT2和D2受体具有独特的平衡拮抗作用。②对精神分裂症各种症状具有广谱疗效。③对各期精神分裂症有效。④安全性及耐受性好于氯氮平。⑤锥体外系副反应(EPS)/迟发性运动障碍(TD)较少。⑥2-4mg/次，每日两次，服用方便。口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解的片剂，服用时，将本品置于舌面，无须用水送服，本品将自行崩解并随唾液吞咽入胃。因其在口腔中能快速崩解或溶解，因而目前对其命名较为混乱。其命名包括口腔片(orallydissolvingtablets);速溶片、口腔速溶片(fastdissolvingtablets);速溶齐趣(fastdissolvingdosageform,fastdissolvingdrugform,FDDF);速崩片(rapidlydisintegraringtablets);速液化咀嚼片(quick-liquifyingchewabletablets)等。且进行新药注册中也有以速释片、口腔速溶片、口腔崩解片等命名进行申报。为便于管理，国家药物审评中心将在口腔中快速崩解(或溶解)的片剂，统一定义为"口腔崩解片(Orallydisintegratingtablets)"。利培酮目前上市的剂型既包括普通片，也包括口腔崩解片，而利培酮口腔崩解片对精神分裂症患者来说，用药更方便。口腔崩解片的制备技术主要分为两大类冻干法和压片法。冻干口腔崩解片是用可溶性辅料，用真空冷冻干燥的方法制备的，所以它可以迅速在l-5秒钟内崩解，比压制口腔崩解片(30秒)要快的多，药效更快，没有沙砾感，口感较爽。国外目前主要采用的是冻干法，这种技术目前在国内也已经有量子高科集团采用。但冻干法生产成本较高，技术难度大，设备复杂，目前已上市的利培酮口腔崩解片即采用此种方法制备。压片法是用一些崩解性很好，但不溶解的辅料，通过普通压片机压制出来的，它的优点是，可以利用现有的口服固体制剂车间生产，技术难度小，投资少，工艺简单，成本低，但质量较差。由于是用不溶性辅料，有沙硌感，辅料的味道也不爽口，所以它的口感较差。因此，寻找一种采用普通压片设备和工艺制备的具有足够的硬度而又能在口腔中快速崩解、口感好的口腔崩解片是很有意义的。中国专利CN1476826(申请号03149856.6)"口腔崩解片及其制备方法"，采用甘露醇、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮等，用压片法制备口腔崩解片，崩解时间小于20秒。中国专利CN1658838(申请号03813525.6)"口腔崩解片及其制备方法"，采用甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和润滑剂，其中处方中微晶纤维素的用量在1018%之间，用压片法制备口腔崩解片，体外崩解时间小于40秒。中国专利CN1613442(申请号200310108459.5)"—种有效掩味的口腔崩解片及制备方法"，采用树脂或纤维素类辅料将主药成分包裹，然后加入甘露醇、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮等，用压片法制备口腔崩解片，崩解时间小于45秒。中国专利CN1787811(申请号200480013099.3)"口腔崩解片"采用了硅化微晶纤维素作为崩解剂来制备口腔崩解片，崩解时间小于小于60秒。专利W02005123084制备利培酮口腔崩解片，采用聚甲基丙烯酸酯、糖醇和崩解剂聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙基纤维素来制备。专利W02005120463制备利培酮口腔崩解片，主要采用糖醇、崩解剂和碳酸盐来制备。上述方法均可以用来获得利培酮口腔崩解片。但是，用于获得口腔崩解片的所有上述方法或多或少地具有如下的缺点处方中均采用了微晶纤维素或低取代羟丙基纤维素，纤维素类辅料的应用导致其崩解后在口腔中产生不适感。且采用包裹技术制备利培酮口腔崩解片，生产工艺繁琐，产率低。
发明内容本发明针对现有技术的不足，提供一种处方中无微晶纤维素、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮的口腔崩解片，采用普通的压制设备及简单工艺制备利培酮口腔崩解片的方法。该利培酮口腔崩解片具有足够的硬度，可以满足生产、包装、储运的要求，同时又具有良好的口感及较短的崩解时间。本发明的技术方案如下利培酮口腔崩解片，以重量百分比计，各成份如下利培酮0.254%喷雾干燥甘露醇8591%交联羧甲基纤维素钠14%羧甲基淀粉钠26%微粉硅胶0.52%硬脂酸镁0.52%甜味剂02%矫味剂02%。为保证利培酮口腔崩解片快速溶出，本发明对上述的利培酮的粒度要求如下至少90%重量的利培酮具有低于50um的粒度，优选地至少90%重量的利培酮具有低于30um的粒度，更优选的至少90%重量的利培酮具有低于10um的粒度。上述的喷雾干燥甘露醇为填充剂，交联羧甲纤维素钠和羧甲淀粉钠为崩解剂，微粉硅胶为助流剂，硬脂酸镁为润滑剂。所述的喷雾干燥甘露醇(如法国罗盖特公司的PEARLITOi;SD)具有使其成为组成本发明的适宜填充剂的理想的物理化学性质，中国专利文件CN1658838(申请号03813525.6)已经进行了详细描述，其流动性好、可压縮性高，其甜味能力约为蔗糖的50%，由于负溶解热而具有最佳的感官性质，口感清爽。通过长期创造性研究，本发明确定了利培酮口腔崩解片必须包含8591%重量的喷雾干燥甘露醇。所述的崩解剂的选择对于口腔崩解片至关重要。在上述中国专利文件CN1658838(03813525.6)中，其选择的崩解剂为交联羧甲纤维素钠，同时选用了微晶纤维素以降低崩解时间，由于其为不溶性纤维素类，用量为片重总重量的1018%重量，因此或多或少会影响其口感。在中国专利文件CN1476826(申请号03149856.6)中，其选择的崩解剂为一定比例的微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮，为混合崩解剂，经过筛选，我们发现，选择微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮联用作为崩解剂，可增加崩解速度，但是口感较差，有沙砾感。选择单一崩解剂，如交联聚维酮或交联羧甲纤维素钠，利培酮口腔崩解片的崩解时间较二者联用崩解时间长，超过60秒。并且，经过稳定性试验发现，崩解剂交联聚维酮用于利培酮口腔崩解片中，无论湿法制粒压片或直接压片，均可使利培酮产生较多的降解产物。本发明选择的崩解剂为交联羧甲纤维素钠和羧甲淀粉钠，二者缺一不可。所述的交联羧甲纤维素钠(例如Ac-Di-Sol)在利培酮口腔崩解片中的比例为片剂总重量的14%，优选地为23%。更多量的交联羧甲纤维素钠对该处方的口感有消极影响并且不会提高崩解速率。所述的羧甲淀粉钠(如DST)在利培酮口腔崩解片中的比例为片剂总重量的26%，优选地为45%。较少量的羧甲淀粉钠不能提供理想的崩解速度，而更多量的羧甲淀粉钠则对其口感产生不利影响。本发明利培酮口腔崩解片优选的为细粉直接压片，为增加其流动性，处方中必须加入一定量的助流剂，优选的助流剂为微粉硅胶，其比例应为片剂总重量的0.52%重量。为防止压片过程中粘冲，顺利出片，必须加入润滑剂。优选的润滑剂为硬脂酸镁，其比例应为片剂总重量的0.52%重量。利培酮原料具有淡淡的苦味，为改善患者的认同性，任选地，本发明的片剂还可以包含甜味/矫味系统，甜味剂可选择阿司帕坦、糖精钠或甜菊糖等；矫味剂可选择薄荷油或水果香精等；各成分比例应为片剂总重量的02%重量。上述利培酮口腔崩解片的制备方法如下5将利培酮、喷雾干燥甘露醇、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁按比例混合，也可适当加入甜味剂、矫味剂；混合均匀，将细粉直接压片，即得利培酮口腔崩解片。上述原料中的有效成分利培酮为白色或类白色粉末，在氯仿中易溶，在甲醇中溶解，在0.1N盐酸溶液中略溶，在水中几乎不溶。为保证利培酮口腔崩解片快速溶出，需将其原料进行处理，处理方法如下将利培酮原料进行研磨或微粉化处理，采用激光粒度检测仪检测其粒度，使至少90%重量的利培酮具有低于50um的粒度，优选地至少90%重量的利培酮具有低于30um的粒度，更优选的至少90%重量的利培酮具有低于10um的粒度。本发明制备的利培酮口腔崩解片，单片重70-200mg，硬度2.5-4kg，脆碎度0.1-0.5%，崩解时间少于30秒。本发明选用优良的填充剂和崩解剂，并采用恰当的简单的制剂工艺制成的利培酮口腔崩解片，在片剂入口后能够迅速崩解，其崩解时间为5-30秒。以0.1NHC1为溶出介质，10分钟溶出为95%以上。加速试验结果表明，该口腔崩解片加速试验6个月，质量稳定。具体实施例方式以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不限制本发明。实施例中试验方法及测试仪器如下A、硬度测定仪器YD-l片剂硬度测试仪(天津国铭医药设备有限公司)取利培酮口腔崩解片10片(n=10)，分别用YD-1片剂硬度测试仪测片剂硬度，取平均值。B、崩解时限测定，采用静态崩解法。取利培酮口腔崩解片l片，置10ral试管(试管内径为13mm)中，试管内盛有2ml水，水温为37°C，片剂应在1分钟内崩解、分散在水中。倒出过筛，每次用水2ml、分两次冲洗试管和筛网，能全部通过孔径小于710um的筛网。按上述方法检査6片(n=6)，应符合规定。C、口腔内崩解时限及口感IO名健康志愿者，采用安慰剂进行口腔内崩解试验。测定口腔内崩解时限及口感。D、脆碎度测定，按照中国药典2005年版附录XG片剂脆碎度检查法进行试验。实施例l:利培酮口腔崩解片的组成如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>硬脂酸镁1.42片重70100将利培酮原料研磨，过200目筛，备用。取处方量利培酮与各辅料混合均匀后，压成直径为6mm圆形平面片。试验结果A、硬度测定(YD-1片剂硬度测试仪)结果平均值3.5土0.5Kg(n=10)。B、崩解时限测定结果515秒(n=6)C、口腔内崩解时限及口感IO名健康志愿者，测定结果15秒内崩解，无沙砾感和不适感，微甜。实施例2:利培酮口腔崩解片的组成如下mg/片%/片利培酮0.50.5喷雾干燥甘露醇9191交联羧甲纤维素钠22羧甲淀粉钠44微粉硅胶22硬脂酸镁0.50.5片重100100将各原料混合均匀后，压成直径7mm的圆形双面凸形片。硬度平均值3.5士0.5Kg(n=10)。崩解时限测定结果515秒(n-6)实施例3:利培酮口腔崩解片的组成如下_mg/片%/片利培酮10.74喷雾干燥甘露醇117.887.26交联羧甲纤维素钠4.053羧甲淀粉钠6.755微粉硅胶2.72硬脂酸镁2.72片重135100将原料各组分混合均匀后，压成直径8腿的圆形双面凹形片。硬度平均值3土0.5Kg(n=10)。崩解时限测定结果1525秒(n-6)脆碎度小于0.5%。7溶出度10分钟溶出95%以上(n=6)。含量均匀度符合规定。加速试验6个月，各项质量指标稳定。结果见下表:时间(月)性状有关物质^wt溶出度^wt崩解时间(秒)含量标示量％wt单个杂质总杂质o月白色片0.180.3397.918100.3l月白色片0.170.3295.920101.52月白色片0.180.3097.72199.83月白色片0.200.3599.825102.16月白色片0.250.4095.520跳6实施例4:利培酮口腔崩解片的组成如下:mg/片%/片利培酮21喷雾干燥甘露醇17487交联羧甲纤维素钠63羧甲淀粉钠105桔子香精10.5微粉硅胶31.5硬脂酸镁42片重200100将原辅料混合均匀后，压成直径9mm的圆形双面凹形片。硬度平均值3土0.5Kg(n二lO)。崩解时限测定结果1030秒(n-6)脆碎度小于0.5%。实施例5:利培酮口腔崩解片的组成如下mg/片%/片利培酮31.5喷雾干燥甘露醇17286交联羧甲纤维素钠84羧甲淀粉钠84薄荷油21微粉硅胶42硬脂酸镁31.5片重2001008圆形双面凹形片。硬度平均值3土0.5Kg(n=10)o崩解时限测定结果1030秒(n=6)脆碎度小于O.5%。实施例6:利培酮口腔崩解片的组成如下-:<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>将原料混合均匀后，压成直径9mm的圆形双面凹形片。硬度平均值3士0.5Kg(n-lO)。崩解时限测定结果1030秒(n=6)脆碎度小于0.5%。权利要求1.一种利培酮口腔崩解片剂，其特征在于，各成分按重量百分比如下利培酮0.25～4％喷雾干燥甘露醇85～91％交联羧甲纤维素钠1～4％羧甲淀粉钠2～6％微粉硅胶0.5～2％硬脂酸镁0.5～2％甜味剂0～2％矫味剂0～2％。2.如权利要求1所述的利培酮口腔崩解片，其特征在于，至少90%重量的利培酮具有低于50um的粒度。3.如权利要求1所述的利培酮口腔崩解片，其特征在于，至少90%重量的利培酮具有低于30um的粒度。4.如权利要求1所述的利培酮口腔崩解片，其特征在于，至少90%重量的利培酮具有低于lOutn的粒度。5.如权利要求1所述的利培酮口腔崩解片，其特征在于，交联羧甲纤维素钠的重量百分比为23%。6.如权利要求1所述的利培酮口腔崩解片，其特征在于，羧甲淀粉钠的重量百分比为45%。7.如权利要求16任一项所述利培酮口腔崩解片的制备方法，步骤如下将利培酮、喷雾千燥甘露醇、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁按比例混合，加入甜味剂、矫味剂，混合均匀，将细粉直接压片，即得利培酮口腔崩解片。8.如权利要求7所述的利培酮口腔崩解片的制备方法，其特征在于对于原料中的有效成分利培酮按如下方法进行处理将利培酮原料进行研磨或微粉化处理，采用激光粒度检测仪检测其粒度，使至少90%重量的利培酮具有低于50um的粒度，优选地至少90%重量的利培酮具有低于30um的粒度，更优选的至少90%重量的利培酮具有低于10um的粒度。全文摘要本发明涉及一种治疗精神性疾病的利培酮口腔崩解片及其制备方法，属于医药
技术领域：
。各成分按重量百分比为利培酮0.25～4％，喷雾干燥甘露醇85～91％，交联羧甲纤维素钠1～4％，羧甲淀粉钠2～6％，微粉硅胶0.5～2％，硬脂酸镁0.5～2％，甜味剂0～2％，矫味剂0～2％。将原料混合均匀，将细粉直接压片。该利培酮口腔崩解片具有足够的硬度，可以满足生产、包装、储运的要求，同时又具有良好的口感及较短的崩解时间。文档编号A61K9/20GK101485636SQ20081001363公开日2009年7月22日申请日期2008年1月14日优先权日2008年1月14日发明者培吴,芬吴,张明会,颖李,杨清敏,王晶翼,郭海谦申请人:齐鲁制药有限公司