专利名称：含有普拉格雷和卡络磺钠的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于新的药物组合物，具体涉及一种包含普拉格雷或其药理上可接受的盐和卡 络磺钠作为活性成分的药物组合物。
卡络磺钠(新安络血)为新一代血管止血药，它是安络血的衍生物，在分子结构上引入 磺酸钠基团，克服了安络血的溶解度小，必须由水杨酸助溶的缺点，并避免了长期反复应 用可能产生的水杨酸反应。与安络血(肾上腺色腙)相比，卡络磺钠具有水溶性大，给药 途径多(口服、肌肉或静脉注射、静脉滴注、内窥镜下喷药等)，止血作用快，不良反应少， 适用范围广等优点，对肺出血(咯血、血痰)、消化道出血(呕血、黑便)、肾出血、血尿、 分娩及产后出血、月经过多、鼻出血、齿龈出血等均有明显疗效；对各种创伤出血及胸、 胃、泌尿道和妇产科、五官科诸病的术后出血与渗血等均有防治作用，特别在配合脏器移 植(例如肾移植)术后的广泛性渗血，具有显著的止血效果。此外，在疗效观察过程中还曾 发现部分患者使用安络血、对羧基苄胺、止血敏、维生素K或6-氨基己酸等止血药无效时， 改用卡络磺钠后都呈显效。卡络磺钠作为止血药具有明显的止血效果，疗效确切。
普拉格雷(Prasugrel)是一种新型的噻吩并吡啶P2Y12拮抗剂，结构式为(I),
是通过研究者的名字CS-747而闻名的，由美国礼来公司和日本三共公司共同开发，目前正 处于研究阶段的一种血小板ADP受体阻断剂，研究表明普拉格雷的预防血栓的作用比氯吡 格雷的作用还要强，在试验中发现普拉格雷能更快起作用，而且有更好的效果，普拉格雷 组的患者用药后血液中的血栓比氯吡格雷组更少，普拉格雷组缺血事件的发生率比氯吡格
背景技术：
3雷组降低，普拉格雷抗血小板聚积的作用明显而且迅速。来自约翰斯霍普金斯大学的研究 表明普拉格雷显然比氯吡格雷在抗血小板方面更有潜力，普拉格雷比目前批准剂量的氯吡 格雷在抑制ADP诱导血小板凝聚上的效果更强劲，且在普拉格雷临床研究的代号为 JUMB0-TIMI26第二阶段研究中，普拉格雷的确比氯匹格雷更快的抑制了血小板。
国际专家已达成"抗血小板制剂越有效越容易导致出血"的共识，同时这也是临床上 的治疗矛盾，普拉格雷相对氯吡格雷来说，抗凝活性更强、更有效，作用迅速，但也不可 避免的增加了毛细血管通透性，导致出血危险性增加。在JUMB0-TIMI26研究中应用普拉格 雷治疗的患者中有两例出现了较重的血小板抑制，即胶原诱导聚集完全被抑制，特别是在 长期使用普拉格雷后，使出血倾向的风险加大。如果药物引发出血风险增加，即便出血不 严重，也会显著降低患者的依从性，依从性降低的风险在抗血小板制剂中很重要，这可能 会导致心血管事件的反弹。因此在应用抗血小板制剂普拉格雷治疗血栓性疾病时如何有效 降低出血风险成为临床治疗中迫切需要解决的问题。
发明内容
本发明提供了一种含有活性成分卡络磺钠和普拉格雷或其药理上可接受的盐的药物组 合物。本发明的目的在于利用卡络磺钠和普拉格雷这两者的联合用药，发明一种更 有效的、不良反应更低的治疗血栓性疾病的方法。基于目前临床上关于"抗血 小板制剂越有效越容易导致出血"的共识，普拉格雷在抗血小板聚集中抗凝活性越好、越 有效、作用越迅速，其出血风险越大。寻找一种能够保持抗凝活性的迅速强劲而又能有效 降低出血风险的复方药物组合物成为治疗血栓性疾病的研究方向。普拉格雷是通过抑制血 小板聚集发挥抗凝效果的药物，而卡络磺钠却是一种止血药，这两种药物的组合应用本身 就是不可思议的，因为这是将一种抗凝血药物和一种止血药物联合使用，从作用机理上看， 它们很有可能会发生药物效应上的拮抗，但本发明人通过认真反复多次的试验摸索发现在 应用普拉格雷治疗血栓类疾病的同时联合应用卡络磺钠在抑制血栓形成中效果出乎意外， 普拉格雷的抗凝效果不但没有减弱反而有所增强，两者的合用取得了非常好的协同效果， 在充分发挥普拉格雷在抗血小板聚集中抗凝活性好、作用迅速的优势的同时，出血风险大 大降低，有效降低了普拉格雷引起的出血风险，并提高了患者的依从性。实施例9采用组 胺致大鼠背部皮肤急性炎症反应，使血浆蛋白透入血管外组织速率加快，致毛细血管通透 性增加，然后注入伊文思蓝，通过比较蓝染面积和其丙酮生理盐水浸出液吸光度值来反应 本发明药物组合物在降低毛细血管通透性的作用。本发明的药物组合物的优势体现在下列几个方面
一、 卡络磺钠和普拉格雷的联合应用产生了很好的协同效果，取得了意想不到的疗效。 普拉格雷能有效抑制血小板聚集，但同时会使毛细血管通透性增加，引发出血风险，而卡 络磺钠作为止血药，不但不影响普拉格雷的抗凝活性，反而通过有效降低毛细血管通透性 使出血率减小，降低出血风险使普拉格雷的抗凝活性发挥的更有效、更迅速彻底。
二、 长期使用本发明的药物组合物，对血栓性疾病患者的长期生存率具有有益的影响， 对患者的预后产生积极的影响，这也是本发明所解决的最具有意义的临床治疗问题。
本发明要求保护的是一种含有活性成分卡络磺钠和普拉格雷或其药理上可接受的盐的 药物组合物。根据药物的性质和患者用药方便的需要，我们将本发明的药物组合物制备成 固体药物制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、散剂、膜剂等。其中片剂包括普通片
剂、分散片、缓释片、崩解片、咀嚼片、泡腾片、肠溶衣片等剂型。普拉格雷药理上可接 受的盐为其烟酸盐、枸橼酸盐、硫酸氢盐、盐酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝 酸盐、草酸盐等。卡络磺钠和普拉格雷或普拉格雷可药用盐中的游离普拉格雷的重量比为
1:0.01~1:20，卡络磺钠和普拉格雷或普拉格雷可药用盐中的游离普拉格雷的重量比优选比 例为1:0,1~1:10。卡络磺钠和普拉格雷或普拉格雷可药用盐中的游离普拉格雷的重量比最 佳优选比例为1:0.1~1:5，通过药效学试验发现在此最佳优选比例内卡络磺钠和普拉格雷联 合应用协同效果最好，抗凝效果更有效、迅速，同时出血率降至最低，出血风险大大减小, 提高了在治疗血栓性疾病中的整体疗效和患者依从性。本发明采用固体药物制剂，具有携 带、使用方便的优点，易于为患者接受。
本发明的药物组合物按照通常的制药技术配制，可以使用以下添加剂按常 规技术制备赋形剂(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、 糊精、结晶纤维素、阿拉伯胶、葡聚糖等)，润滑剂(硬脂酸镁、硬脂酸钙、 滑石粉、微粉硅胶、硼酸、十二烷基硫酸钠等)，粘合剂(羟丙基纤维素、羟丙 基甲基纾维素、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇等)，崩解剂(低取代羟丙基纤维 素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮等)，乳化剂(膨润土、 氢氧化镁、氢氧化铝、十二垸基硫酸钠等)，稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、苯 甲醇、苯乙醇、苯酚、山梨酸、脱氢乙酸等)，矫味剂(蔗糖、香料、阿斯巴 甜、环糊精等)，稀释剂等。
具体实施方式
现通过以下实施例详细阐述本发明，但本发明的范围并不仅限于此。以下实施例中所 述的普拉格雷可以是普拉格雷或其烟酸盐、枸橼酸盐、硫酸氢盐、盐酸盐、马来酸盐、氢 溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、草酸盐中的一种。下面实施例中所述的普拉格雷可药用盐的 重量以普拉格雷计。
实施例1普通片剂
卡络磺钠 50g
普拉格雷马来酸盐 5g
微晶纤维素 250g
乳糖 20g
10%淀粉浆 适量
硬脂酸镁 0.8g
制备工艺称取处方量的卡络磺钠、普拉格雷马来酸盐、微晶纤维素、乳糖混合均匀。 另将适量的10%淀粉浆加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒， 6(TC左右干燥，干粒水分应控制在1.5%以下。20目筛整粒，再与硬脂酸镁混匀，压片，即得。
实施例2普通片剂
卡络磺钠 10g
普拉格雷盐酸盐 20g
淀粉 140g
糊精 120g
50%乙醇 适量
硬脂酸镁 l.Og
制备工艺称取处方量的卡络磺钠、普拉格雷盐酸盐、淀粉、糊精混合均匀。另将适 量的50%乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60'C左 右干燥，干粒水分应控制在].5%以下。20目筛整粒，再与硬脂酸镁混匀，压片，即得。
实施例3分散片
卡络磺钠 5g普拉格雷 25g
交联羧甲基纤维素钠 10g
微晶纤维素 150g
聚乙烯吡咯垸酮 5.5g
5MPVP60X乙醇溶液 适量
微粉硅胶 5g
制备工艺按处方量称取卡络磺钠、普拉格雷，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基
纤维素钠、聚乙烯吡咯垸酮为崩解剂，5XPVP60X乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为助流剂， 用流化床一步制粒，然后压片，即得。
实施例4缓释片
卡络磺钠 5g
普拉格雷 50g
羟丙基甲基纤维素 80g
乳糖 125g
80%乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1.5g
制备工艺先将卡络磺钠、普拉格雷、乳糖粉碎过100目筛；羟丙基甲基纤维素过80 目筛。然后按处方量称取卡络磺钠、普拉格雷、羟丙基甲基纤维素及乳糖将其混匀，加80% 乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在60'C左右干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬 脂酸镁混匀，混匀压片，即得。
实施例5胶囊剂
卡络磺钠 100g
普拉格雷 lg
微晶纤维素 300g
微粉硅胶 12g
制备工艺.将卡络磺钠、普拉格雷、微晶纤维素、微分硅胶粉碎过100目筛混匀，直 接填装胶囊即得。
7实施例6颗粒剂
卡络磺钠 lg
普拉格雷 20g
淀粉 200g
糊精 25g
蔗糖粉 30g
80%乙醇 适量
制备工艺称取处方量的卡络磺钠、普拉格雷、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将 适量的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60°C 左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。
实施例7滴丸剂
卡络磺钠 10g
普拉格雷 30g
聚乙二醇4000 300g
聚乙二醇6000 50g
制备工艺将聚乙二醇4000和聚乙二醇6000置容器中，加热至90'C 100。C,待全部 熔融后，加入卡络磺钠及普拉格雷搅拌至熔解，转移至贮液瓶中，密闭并保温在80°C 90 °C，调节滴液定量阀门，由上往下，滴入1(TC 15'C的液状石蜡中，将成形的滴丸沥尽并 擦除液状石蜡，置石灰缸里干燥，即得。
实施例8普拉格雷卡络磺钠药物组合物对大鼠血小板聚集的抑制作用 1.试验方法
取SD大鼠40只，雄性，重量200-300g，山东新时代药业新药药理中心提供，随机分 5组，每组8只，预养一周。对照组(生理盐水)、普拉格雷组(10mg/kg)、卡络磺钠组(5mg/kg)、 卡络磺钠加普拉格雷低剂量(5mg/kg+10mg/kg)组及卡络磺钠加普拉格雷高剂量 (10mg/kg+20mg/kg)组，灌胃给药，每R—次，共7天。
抗血小板聚集作用的测定动物经上述给药2天后，隔夜禁食，于次日给药l小时候 后，用乌拉坦腹腔注射麻醉后剖腹分离腹主动脉，插入聚乙烯管取血5ml于试管内(管内 按抗凝剂和血1: 9预置3.8%枸橼酸钠溶液0.5ml)，将全血按1000转/分离心4min,取富血小板血浆(PRP) lmi。再将余液按3000转/分离心8min，取贫血小板血浆(PPP) lmi, 分置两塑料试管内。调剂后恒温(37±0.1) 'C。用ADP G0ul/管)和胶原(30ul/管)做聚 集诱导剂，描计最大聚集强度，并计算其抑制率。
聚集抑制率-(对照组聚集强度一试验组聚集强度y对照组聚集强度x 100% 2.试验结果
表1普拉格雷卡络磺钠联合用药对ADP和胶原引起的大鼠血小板聚集的抑制作用(5土s，
n=8)
组别剂 量ADP胶原
(mg/kg)聚集强度(％)抑制率(％)聚集强度(％)抑制率(％)
对照组NS0.612±0. 0830. 782 ±0. 064
普拉格雷缺100. 391 ±0. 072"36.10. 492 土O. 087"37.1
,络磺钠组0. 564 ±0. 0797.840. 706 ±0. 0989.72
p络+普拉5+100.2恥±0.085*哨51.60. 339±0.070"#56.6
10+200. 202 ±0. 093"#67.00. 241 ±0. 105"#69.2
注"与对照组比较，pO.01; #与普拉格雷组比较，pO.05;
由表1可见卡络磺钠普拉格雷联合使用对ADP和胶原引起的大鼠血小板聚集有明显的
抑制作用，和对照组比较有显著性差异，并且和普拉格雷组比较有显著的提高，表明卡络 磺钠和普拉格雷的联合应用产生了很好的协同作用，且随着药物剂量的增加，其抑制率也 增高，呈剂量依赖性。
实施例9卡络磺钠普拉格雷联合用药对大鼠皮肤毛细血管通透性的影响
1.试验方法
SD大鼠，雄性，体重(200±20) g，山东新时代药业新药药理中心提供，按体重随 机分为模型组、普拉格雷组(lmg/kg)、卡络磺钠普拉格雷低剂量组(10mg/kg+lmg/kg)及 卡络磺钠普拉格雷高剂量组(20mg/kg+2mg/kg)，每组10只。
按体重灌胃给药，模型组灌胃生理盐水，试验前1天将大鼠背部毛除净，给药1小时 后，将大鼠背部皮下注入200ug组胺(lmg/ml)，立即在尾静脉注射1%伊文思蓝 0.4ml/100mg， 20min后断头处死，剥皮测着色皮斑面积，以圆面积计算公式计算，然后用 标准的2cm直径打孔器打下蓝染皮片。
将大鼠皮肤蓝染皮片放入7: 3丙酮与生理盐水混合液(4ml)中，分两次浸泡，每次2小时，合并浸液，加上述混合液至5ml，放置电热恒温水槽，在65'C孵育36小时，直至皮 肤蓝色完全消失。再用离心机离心10min，取上清液，用紫外可见分光光度计测定吸光度。 运用SPSS统计软件处理，蓝染面积采用多样品组间两两比较检验，多个样本吸光度数 据间比较采用非参数检验。 2.试验结果
表2卡络磺钠普拉格雷联合用药对大鼠皮肤通透性的影响(^土s) 组别 n 剂量(ntg/kg) 蓝染面积 吸光度
模艰组 10 普拉格雷组' 10 1
一普低剂^:组 10 10+1
P+普高剂量组 10 20+2
注'与模型组比较PO.05;"与模型组比较PO.01; ##与普拉格雷组比较PO.01 。
实验表明，卡络磺钠普拉格雷联合用药对组胺所致的大鼠皮肤毛细血管通透性的发生 有明显的抑制作用，随着剂量的增加，其抑制程度增高呈剂量依赖性，与普拉格雷组比较， 卡络磺钠普拉格雷药物组合物低、高剂量组均有显著性差异，单独使用普拉格雷蓝染面积 增大，吸光度增加，使毛细血管通透性增加更严重，与文献报道一致，应用卡络磺钠普拉 格雷药物组合物后吸光度减小，有效降低大鼠皮肤毛细血管通透性。
实施例10卡络磺钠普拉格雷药物组合物对实验大鼠颈动-静脉旁路血栓形成的抑制作用
1.试验方法
取大鼠200只，雄性，体重200-250g，随机分为四组，每组50只，预养一周。对照组 (生理盐水)、普拉格雷组(3mg/kg)、卡络磺钠普拉格雷低剂量组(6mg/kg+3mg/kg)及卡 络磺钠普拉格雷高剂量组(12mg/kg+6mg/kg)。
血栓形成抑制率的测定取大鼠称重，灌胃给药后60min，用乌拉坦腹腔注射麻醉后， 分离左颈外静脉和右颈总动脉，取三段聚乙烯管组成的套管，其中间一段置一根5cm长的 称重丝线'，以肝素生理盐水(50u/ml)充满聚乙烯管。当管的一端插入颈外静脉后，夹住管 的一端，将丝线周定的一端套管插入右颈总动脉，手术完成后立即开放血流。15min后中断 血流，迅速取出丝线称重。总重量减去丝线重量即为血栓湿重。按以下公式计算血栓形成 抑制率。
血栓形成抑制率=(对照组血栓重一试验组血栓重)/对照组血栓重X1000/0
10
196. 64±16. 98 221.06±18. 73 135. 34±12. 66' 107. 42±9.41#*
0.085±0. 02 0. 128±0. 05' 0. 031土0.01' 0.013±0. 021测定完血栓湿重后处死大鼠，解剖，借助放大镜观察胃粘膜充血、水肿、出血情况，有胃
粘膜充血、水肿、出血现象的大鼠，记入相应的实验组胃粘膜出血例。 2.试验结果
表3卡络磺钠普拉格雷联合用药对大鼠颈动-静脉旁路血栓形成的抑制作用
(x±s， n=50)
组别剂* (mg/kg)血栓湿重(rag)抑制率(％)出血例数出血率
对照组NS39.41±3. 38
齊拉格雷组321. 62 ±2. 69##45. 1612%
卡络磺钠普拉6+317. 03 ±2. 74##56.812%*
格雷低剂^组
,-络磺钠普拉12+67. 97±2.51##79.800*
格雷高剂量组
注##与对照组比较，PO.01;与普拉格雷组比较，P<0.05。
由表3可见，卡络磺钠普拉格雷低、高剂量组血栓重量明显低于对照组，和对照组比较 均有显著性差异；和普拉格雷组比较，卡络磺钠的加入并没有影响到普拉格雷抗血栓的作 用，反而使得普拉格雷的抗血栓作用有所增强，同时出血率明显降低，说明卡络磺钠和普 拉格雷的联合应用在抑制大鼠动-静脉旁路血栓形成的同时有效减少了出血风险。
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于它含有卡络磺钠和普拉格雷或其药理上可接受的盐。
2. 如权利要求l所述的药物组合物，其特征在于其中所述的普拉格雷药理上可接受的盐为 其烟酸盐、枸橼酸盐、硫酸氢盐、盐酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、草酸盐。
3. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物中卡络磺钠和普拉格雷 或普拉格雷可药用盐中的游离普拉格雷的重量比为1:0.01 1:20。
4. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物中卡络磺钠和普拉格雷 或普拉格雷可药用盐中的游离普拉格雷的重量比为1:0. 1 1:10。
5. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物中卡络磺钠和普拉格雷 或普拉格雷可药用盐中的游离普拉格雷的重量比为1:0. 1~1:5。
6. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物为固体药物制剂。
7. 如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物剂型为片剂、散剂、颗 粒剂、胶囊剂、滴丸剂。
全文摘要
本发明提供了一种含有活性成分卡络磺钠和普拉格雷或其药理上可接受的盐的药物组合物。本发明的目的在于利用卡络磺钠和普拉格雷这两者的联合用药，发明一种更有效的、不良反应更低的治疗血栓性疾病的方法。本发明人通过认真反复多次的试验摸索发现在应用普拉格雷治疗血栓类疾病的同时联合应用卡络磺钠在抑制血栓形成中效果出乎意外，普拉格雷的抗凝效果不但没有减弱反而有所增强，两者的合用取得了非常好的协同效果，在充分发挥普拉格雷在抗血小板聚集中抗凝活性好、作用迅速的优势的同时，出血风险大大降低，有效降低了普拉格雷引起的出血风险，并提高了患者的依从性。
文档编号A61P7/00GK101554377SQ20081001498
公开日2009年10月14日 申请日期2008年4月9日 优先权日2008年4月9日
发明者姚景春, 赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司