专利名称：：卡络磺钠口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物制剂，特别涉及一种卡络磺钠口腔崩解片，还涉及该口腔崩解片的制备方法。
背景技术：
：片剂具有质量稳定、剂量准确、服用和携带方便、生产机械化程度高、生产成本低等优点，是目前最常用的药物剂型之一。但同时因其存在崩解较慢、生物利用度较低、部分患者吞服较困难等不足，在应用上受到一定程度的限制。近年来，口腔崩解片、分散片和舌下片等新型片剂不断涌现。口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能快速崩解或溶解的片剂，具有吸收快、起效快、肝脏首过效应小、生物利用度高、胃肠道刺激小、服用方便等优点，特别适合于老人、儿童、卧床、吞咽困难或饮水不便的患者。卡络磺钠(CarbazochromeSodiumSulfonate)，化学名称为1_甲基_6_氧代_2，3,5,6-四氢吲哚-5-缩氨脲-2-磺酸钠盐三水合物，是日本田边三菱制药株式会社率先研发成功的新一代止血药，具有止血效果好、起效迅速、作用持久、毒副作用小等优点，主要用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科出血疾病，对泌尿系统疗效较为显著，亦可用于手术出血的预防及治疗等。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>卡络磺钠卡络磺钠已经上市的制剂类型主要有普通片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、注射液和注射用粉针等，目前尚未见口腔崩解片上市，也未见相关研究报道。
发明内容有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种卡络磺钠口腔崩解片，目的之二在于提供一种所述卡络磺钠口腔崩解片的制备方法。为达到上述目的，本发明采用如下技术方案1、卡络磺钠口腔崩解片，按质量百分比计由以下组分组成卡络磺钠15%、填充剂50%90%、崩解剂5%40%、粘合剂1%8%、润滑剂0.1%5%和矫味剂0.5%。进一步，按质量百分比计由以下组分组成卡络磺钠10%、填充剂65%85%、崩解剂5%20%、粘合剂2%6%、润滑剂0.和矫味剂0.4%1.5%；进一步，按质量百分比计由以下组分组成卡络磺钠8%9%、填充剂74%80%、崩解剂6%12%、粘合剂3%5%、润滑剂0.4%0.5%和矫味剂0.4%1.0%；进一步，所述填充剂为淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇和微晶纤维素中的一种或多种；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和泡腾崩解剂中的一种或多种，泡腾崩解剂由酒石酸、柠檬酸或富马酸与碳酸氢钠或碳酸钠组成；所述粘合剂为淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素和羟丙甲基纤维素中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种；所述矫味剂为糖精钠、阿司帕坦、甜菊素和薄荷脑中的一种或多种；进一步，所述填充剂为淀粉、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种；所述崩解剂为交联聚维酮和/或泡腾崩解剂；所述粘合剂为羟丙甲基纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述矫味剂为薄荷脑和/或阿司帕坦；进一步，所述填充剂为淀粉、甘露醇和微晶纤维素；所述崩解剂为交联聚维酮或者交联聚维酮和泡腾崩解剂，泡腾崩解剂由柠檬酸与碳酸氢钠组成；所述矫味剂为薄荷脑或者薄荷脑和阿司帕坦。2、所述卡络磺钠口腔崩解片的制备方法，采用湿法制粒压片法，包括以下步骤a、粉碎将填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和矫味剂分别粉碎成细度在100目以上的细粉；b、制粒将卡络磺钠与部分填充剂混勻，粉碎，过80目筛；再与剩余填充剂、内加崩解剂、粘合剂、内加矫味剂混勻，过80目筛；再加入润湿剂制软材，2040目筛制粒，60士5°C干燥，干颗粒过2060目筛整粒；C、压片将步骤b整粒后的干颗粒与外加崩解剂、润滑剂、外加矫味剂混勻，压片，即得卡络磺钠口腔崩解片。进一步，所述步骤b中的润湿剂为体积分数为60%的乙醇水溶液；进一步，所述步骤b中采用24目筛制粒，干颗粒过24目筛整粒。本发明的有益效果在于本发明的卡络磺钠口腔崩解片表面光洁、美观，硬度适宜；不必用水送服，唾液即可使其在口腔内迅速崩解，服用方便，特别适合于老人、儿童、臣卜床或吞咽困难的患者，尤其是手术中或手术后出血而饮水不便的患者；口感清凉、甘甜、细腻，患者易于接受，服药依从性佳；崩解后的药物除部分随吞咽动作进入胃肠道外，有相当部分直接经口腔吸收，起效快，肝脏首过效应小，生物利用度高；进入胃肠道的药物为均勻分散的细微颗粒，在胃肠道中呈大面积分布，吸收点增多，对胃肠道的局部刺激减小；本发明采用湿法制粒压片法制备卡络磺钠口腔崩解片，生产工艺简单，制剂质量稳定易控，成本低廉，适合工业化大规模生产。本发明为“重庆市兽药工程技术研究中心”研究项目。具体实施例方式为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。本发明的卡络磺钠口腔崩解片，按质量百分比计由以下组分组成卡络磺钠15%，优选10%，更优选8%9%；填充剂50%90%，优选65%85%，更优选74%80%；崩解剂5%40%，优选5%20%，更优选6%12%；粘合剂8%，优选2%6%，更优选3%5%；润滑剂0·1%5%，优选0.1%1%，更优选0.4%0.5%；矫味剂0·5%，优选0.4%1.5%，更优选0.4%1.0%。所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇和微晶纤维素中的一种或多种，优选淀粉、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种，更优选甘露醇、淀粉和微晶纤维素。淀粉性质非常稳定，价格便宜，吸湿性小，吸水性强且有一定膨胀性，适用于水不溶性或微溶性药物。甘露醇易溶于水，性质稳定，无吸湿性，甜度约相当于蔗糖的70%，因溶解时吸热，口腔中溶化时有清凉感。微晶纤维素不溶于水，具有良好的流动性和可压性，除作为填充剂外还兼有润滑和崩解作用，与溶胀性能强的低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮联合应用时，可以提高片剂的孔隙率，增强毛细管作用，使片剂在少量水中即能快速崩解。所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和泡腾崩解剂中的一种或多种，优选交联聚维酮和/或泡腾崩解剂，更优选交联聚维酮或者交联聚维酮和泡腾崩解剂。交联聚维酮具有很高的毛细管活性和水合能力，能迅速将水吸收到药片中，当内部压力即溶胀力超过药片的强度，药片即发生崩解，为高效片剂崩解剂。泡腾崩解剂由有机酸和弱碱组成，酸碱遇水反应生成二氧化碳气体从而使片剂快速崩解。在本发明中，所述泡腾崩解剂优选由酒石酸、柠檬酸或富马酸与碳酸氢钠或碳酸钠组成，更优选由柠檬酸与碳酸氢钠组成。所述粘合剂选自淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素和羟丙甲基纤维素中的一种或多种，优选羟丙甲基纤维素。所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种，优选硬脂酸镁。由于口腔崩解片在口腔内即崩解或溶解，故在制备口腔崩解片时应特别注意口感问题。本发明口腔崩解片中加入了矫味剂，所述矫味剂选自糖精钠、阿司帕坦、甜菊素和薄荷脑中的一种或多种，优选阿司帕坦和/或薄荷脑，更优选薄荷脑或者阿司帕坦和薄荷脑。本发明的卡络磺钠口腔崩解片采用湿法制粒压片法制备，包括以下步骤a、粉碎将填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和矫味剂分别粉碎成细度在100目以上的细粉；b、制粒将卡络磺钠与部分填充剂混勻，粉碎，过80目筛；再与剩余填充剂、内加崩解剂、粘合剂、内加矫味剂混勻，过80目筛；再加入润湿剂制软材，2040目筛制粒，60士5°C干燥，干颗粒过2060目筛整粒；C、压片将步骤b整粒后的干颗粒与外加崩解剂、润滑剂、外加矫味剂混勻，压片，即得卡络磺钠口腔崩解片。在湿法制粒压片时应注意以下几点(1)由于主药卡络磺钠的含水量约15%，单独粉碎时易粘连在机器上，且少量粘连成条块状，不易过筛；同时，填充剂淀粉的含水量也较高(一般为10%15%)，与主药混合粉碎较困难，不易过筛；因此，本发明中淀粉用前应在100105°C先行干燥，使含水量在8%以下；同时，将卡络磺钠先与干燥淀粉混勻，粉碎，过筛，再与其它辅料混合。(2)崩解剂的常规加入方法有三种①内加法崩解剂与其它成分混合均勻后制粒，从而使崩解剂存在于颗粒内部，崩解虽较迟缓，但一经崩解便成细粒，有利于溶出；②外加法崩解剂加在整粒后的干颗粒中，从而使崩解剂存在于颗粒之外和各颗粒之间，水份透入后，崩解迅速，但因颗粒内无崩解剂，不易崩解成细粒，溶出稍差；③内外加法将崩解剂分成两份，一份按内加法加入，另一份按外加法加入。通过单因素试验研究发现，当崩解剂按内外加法加入时，更有利于口腔崩解片快速崩解。因此，本发明采用内外加法加入崩解剂。其中，泡腾崩解剂的加入方法为将酸和碱的其中一种与其它成分混合均勻后制粒，另一种加在整粒后的干颗粒中，从而避免在湿法制粒时酸碱遇水发生反应。(3)由于矫味剂如薄荷脑等具有易挥发性，本发明选择在制粒前加入易挥发的矫味剂，尽量减少其挥发损失，剩余不易挥发的矫味剂则在制粒后加入，使所制片剂外层甘甜，在口感上更易被患者接受。研究发现，采用上述原辅料和方法制备的卡络磺钠口腔崩解片，表面光洁、美观，硬度适宜，在37士1°C水中30秒内即能完全崩解并通过30目筛，符合口腔崩解片的要求。实施例1处方<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制法将处方中除卡络磺钠外的所有组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；将淀粉在100105°C干燥，使含水量在8%以下；将处方量的卡络磺钠和干燥淀粉混勻，粉碎，过80目筛；再与处方量的甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素和薄荷脑及1/2处方量的交联聚维酮混合，过80目筛；再加入体积分数为60%的乙醇水溶液适量制软材，24目筛制粒，60士5°C干燥，干颗粒过24目筛整粒；再在干颗粒中加入剩余交联聚维酮及处方量的硬脂酸镁，混勻，压片，共制成卡络磺钠口腔崩解片1000片，每片含卡络磺钠10mg。质量所得口腔崩解片表面光洁、美观；硬度为2227牛顿；在37士1°C水中24秒内完全崩解并通过30目筛；口感甘甜、清凉、细腻，无沙砾感。实施例2处方<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制法将处方中除卡络磺钠外的所有组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；将淀粉在100105°C干燥，使含水量在8%以下；将处方量的卡络磺钠和干燥淀粉混勻，粉碎，过80目筛；再与处方量的甘露醇、微晶纤维素、柠檬酸、羟丙甲基纤维素和薄荷脑及1/2处方量的交联聚维酮混合，过80目筛；再加入体积分数为60%的乙醇水溶液适量制软材，24目筛制粒，60士5°C干燥，干颗粒过24目筛整粒；再在干颗粒中加入剩余交联聚维酮及处方量的碳酸氢钠和硬脂酸镁，混勻，压片，共制成卡络磺钠口腔崩解片1000片，每片含卡络磺钠10mg。质量所得口腔崩解片表面光洁、美观；硬度为2128牛顿；在37士1°C水中23秒内完全崩解并通过30目筛；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。实施例3处方<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制法将处方中除卡络磺钠外的所有组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；将淀粉在100105°C干燥，使含水量在8%以下；将处方量的卡络磺钠和干燥淀粉混勻、粉碎，过80目筛；再与处方量的甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素和薄荷脑及1/2处方量的交联聚维酮混合，过80目筛；再加入体积分数为60%的乙醇水溶液适量制软材，24目筛制粒，60士5°C干燥，干颗粒过24目筛整粒；再在干颗粒中加入剩余交联聚维酮及处方量的硬脂酸镁和阿司帕坦，混勻，压片，共制成卡络磺钠口腔崩解片1000片，每片含卡络磺钠10mg。质量所得口腔崩解片表面光洁、美观；硬度为2227牛顿；在37士1°C水中25秒内完全崩解并通过30目筛；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。实施例4处方<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制法将处方中除卡络磺钠外的所有组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；将淀粉在100105°C干燥，使含水量在8%以下；将处方量的卡络磺钠和干燥淀粉混勻、粉碎，过80目筛；再与处方量的甘露醇、微晶纤维素、柠檬酸、羟丙甲基纤维素和薄荷脑及1/2处方量的交联聚维酮混合，过80目筛；再加入体积分数为60%的乙醇水溶液适量制软材，24目筛制粒，60士5°C干燥，干颗粒过24目筛整粒；再在干颗粒中加入剩余交联聚维酮及处方量的碳酸氢钠、硬脂酸镁和阿司帕坦，混勻，压片，共制成卡络磺钠口腔崩解片1000片，每片含卡络磺钠10mg。质量所得口腔崩解片表面光洁、美观；硬度为1727牛顿；在37士1°C水中28秒内完全崩解并通过30目筛；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。实施例5处方<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制法将处方中除卡络磺钠外的所有组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；将淀粉在100105°C干燥，使含水量在8%以下；将处方量的卡络磺钠和干燥淀粉混勻、粉碎，过80目筛；再与处方量的甘露醇、微晶纤维素、柠檬酸、羟丙甲基纤维素和薄荷脑及1/2处方量的交联聚维酮混合，过80目筛；再加入体积分数为60%的乙醇水溶液适量制软材，24目筛制粒，60士5°C干燥，干颗粒过24目筛整粒；再在干颗粒中加入剩余交联聚维酮及处方量的碳酸氢钠、硬脂酸镁和阿司帕坦，混勻，压片，共制成卡络磺钠口腔崩解片1000片，每片含卡络磺钠10mg。质量所得口腔崩解片表面光洁、美观；硬度为2328牛顿；在37士1°C水中30秒内完全崩解并通过30目筛；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。实施例6处方组分质量(g)质量百分比(％)卡络磺钠108.33淀粉1512.50甘露醇4537.50微晶纤维素30.525.42交联聚维酮108.33柠檬酸21.67碳酸氢钠21.67羟丙曱基纤维素43.33硬脂酸镁0.50.42阿司帕坦0.50.42薄荷月卤0.50.42总重120100制法将处方中除卡络磺钠外的所有组分分别粉碎成细度在100目以上的细粉；将淀粉在100105°C干燥，使含水量在8%以下；将处方量的卡络磺钠和干燥淀粉混勻、粉碎，过80目筛；再与处方量的甘露醇、微晶纤维素、柠檬酸、羟丙甲基纤维素和薄荷脑及1/2处方量的交联聚维酮混合，过80目筛；再加入体积分数为60%的乙醇水溶液适量制软材，24目筛制粒，60士5°C干燥，干颗粒过24目筛整粒；再在干颗粒中加入剩余交联聚维酮及处方量的碳酸氢钠、硬脂酸镁和阿司帕坦，混勻，压片，共制成卡络磺钠口腔崩解片1000片，每片含卡络磺钠10mg。质量所得口腔崩解片表面光洁、美观；硬度为2528牛顿；在37士1°C水中28秒内完全崩解并通过30目筛；口感清凉、甘甜、细腻，无沙砾感。本发明的卡络磺钠口腔崩解片与市售的卡络磺钠普通片的溶出度比较方法分别取本发明各实施例制备的卡络磺钠口腔崩解片和市售的卡络磺钠普通片，以水900mL为溶出介质，转速为每分钟50转，照中国药典2005年版二部附录XC第二法操作，分别在1、5、10、15、20、25、30、45分钟时，取溶液5mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液，在波长363nm处测定吸收度，按C1(1HnN405SNa的吸收系数(E1%1。J为862计算溶出度。结果见下表。由表可见，与市售的卡络磺钠普通片相比，本发明的卡络磺钠口腔崩解片具有崩解快、溶出快、溶出度高等特点。表卡络磺钠口腔崩解片和卡络磺钠普通片的溶出度比较11<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。权利要求卡络磺钠口腔崩解片，其特征在于按质量百分比计由以下组分组成卡络磺钠1％～15％、填充剂50％～90％、崩解剂5％～40％、粘合剂1％～8％、润滑剂0.1％～5％和矫味剂0.1％～5％。2.根据权利要求1所述的卡络磺钠口腔崩解片，其特征在于按质量百分比计由以下组分组成卡络磺钠10%、填充剂65%85%、崩解剂5%20%、粘合剂2%6%、润滑剂0.和矫味剂0.4%1.5%。3.根据权利要求2所述的卡络磺钠口腔崩解片，其特征在于按质量百分比计由以下组分组成卡络磺钠8%9%、填充剂74%80%、崩解剂6%12%、粘合剂3%5%、润滑剂0.4%0.5%和矫味剂0.4%1%。4.根据权利要求1至3任一项所述的卡络磺钠口腔崩解片，其特征在于所述填充剂为淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇和微晶纤维素中的一种或多种；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和泡腾崩解剂中的一种或多种，泡腾崩解剂由酒石酸、柠檬酸或富马酸与碳酸氢钠或碳酸钠组成；所述粘合剂为淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素和羟丙甲基纤维素中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种；所述矫味剂为糖精钠、阿司帕坦、甜菊素和薄荷脑中的一种或多种。5.根据权利要求4所述的卡络磺钠口腔崩解片，其特征在于所述填充剂为淀粉、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种；所述崩解剂为交联聚维酮和/或泡腾崩解剂；所述粘合剂为羟丙甲基纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述矫味剂为薄荷脑和/或阿司帕坦。6.根据权利要求5所述的卡络磺钠口腔崩解片，其特征在于所述填充剂为淀粉、甘露醇和微晶纤维素；所述崩解剂为交联聚维酮或者交联聚维酮和泡腾崩解剂，泡腾崩解剂由柠檬酸与碳酸氢钠组成；所述矫味剂为薄荷脑或者薄荷脑和阿司帕坦。7.权利要求1所述的卡络磺钠口腔崩解片的制备方法，其特征在于采用湿法制粒压片法，包括以下步骤a、粉碎将填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和矫味剂分别粉碎成细度在100目以上的细粉；b、制粒将卡络磺钠与部分填充剂混勻，粉碎，过80目筛；再与剩余填充剂、内加崩解剂、粘合剂、内加矫味剂混勻，过80目筛；再加入润湿剂制软材，2040目筛制粒，60士5°C干燥，干颗粒过2060目筛整粒；c、压片将步骤b整粒后的干颗粒与外加崩解齐IJ、润滑齐IJ、外加矫味剂混勻，压片，即得卡络磺钠口腔崩解片。8.根据权利要求7所述的卡络磺钠口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述步骤b中的润湿剂为体积分数为60%的乙醇水溶液。9.根据权利要求7所述的卡络磺钠口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述步骤b中采用24目筛制粒，干颗粒过24目筛整粒。全文摘要本发明公开了一种卡络磺钠口腔崩解片及其制备方法，该口腔崩解片按质量百分比计由以下组分组成卡络磺钠1％～15％、填充剂50％～90％、崩解剂5％～40％、粘合剂1％～8％、润滑剂0.1％～5％和矫味剂0.1％～5％；表面光洁、美观，硬度适宜，在口腔内不需水即能迅速崩解，吸收快，起效快，肝脏首过效应小，生物利用度高，对胃肠道的刺激性小，口感好，服用方便，特别适合于老人、儿童、卧床或吞咽困难的患者，尤其是手术中或手术后出血而饮水不便的患者；该口腔崩解片采用湿法制粒压片法制备，生产工艺简单，制剂质量稳定易控，成本低廉，适合工业化大规模生产。文档编号A61K9/20GK101797235SQ20101012907公开日2010年8月11日申请日期2010年3月19日优先权日2010年3月19日发明者乔彦茹,刘艳玲,田朋鑫,罗永煌,罗雷,聂延君,陈君,雷曙光申请人:西南大学