专利名称：：左炔诺孕酮滴丸及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种高生物利用度的左炔诺孕酮滴丸及其制备方法，属于药物制剂
技术领域：
。技术背景左炔诺孕酮化学名为(-)-13-乙基-17-羟基-18,19-双去甲基-17a-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮，是一种孕激素，从2001年1月1日起，开始在英国具有非处方药地位，其口服主要用于女性紧急避孕。分子式C2iH2802，相对分子质量312.47。本品为白色或白色结晶性粉末；在三氯甲烷中溶解，在甲醇中微溶，在水中不溶。其结构式为药理作用左炔诺孕酮为孕激素，主要作用于下丘脑和垂体，可使月经中期的促卵泡激素和促黄体生成激素水平高峰降低或消失，抑制排卵。左炔诺孕酮可使子宫内膜变薄，分泌功能不良，改变宫颈黏液理化性质的作用、不利于孕卵着床。用于紧急避孕时，可通过延迟或抑制排卵及影响子宫内膜正常发育，使之与受精卵的发育不同步，干扰着床，受精卵变性并停止发育，达到避免妊娠的目的。目前，左炔诺孕酮单方主要以口服片剂的形式给药，但由于左炔诺孕酮的水溶性较差，生物利用度低，因此本发明通过制备左炔诺孕酮固体分散体来提高其生物利用度。本发明的目的是提供一种左炔诺孕酮滴丸及其制备方法，在制备过程中将主药均匀分散于载体中，形成固体分散体，从而改善药物的水溶性，提高药物的溶出速率和生物利用度，更有效的发挥治疗作用。本发明滴丸是由丸芯和包衣层组成，丸芯的组成为左炔诺孕酮活性成份、作为分散剂的载体、表面活性剂，三者重量比为l:10-60:1-10。载体材料选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧(40)脂、泊洛沙姆其中之一或其中几种的混合物。
发明内容表面活性剂选自聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油其中之一或其中几种的混合物。包衣层所用包衣材料包括包衣粉和矫味剂，包衣粉选用胃溶型薄膜包衣粉，用量为左炔诺孕酮滴丸总量的2-6%(Ww)，矫味剂主要为甜味剂和芳香剂，甜味剂包括糖精、阿斯帕坦、三氯蔗糖、蜂蜜、纽甜，芳香剂包括桔子香精、苹果香精、柠檬香精，矫味剂用量为左炔诺孕酮滴丸总量的0.1-2%(w/w)。左炔诺孕酮滴丸制备时设备可采用行星式研磨仪、球磨机、滴丸机、包衣机等。制备工艺将左炔诺孕酮原料置于研磨仪或球磨机中研磨，研磨所得粉末粒径应在20um以下；按载体材料与左炔诺孕酮重量比为10-60:1比例称取载体材料，放入烧杯，加热至约80'C待熔化后搅拌使其混合均匀；按表面活性剂与左炔诺孕酮的重量比为1-10:1比例称取表面活性剂，并与左炔诺孕酮放入另一烧杯中，加热至约8(TC充分搅拌使混合完全；将熔化的载体、左炔诺孕酮和表面活性剂混合均匀；用12号标准针头，将混合液滴入在冷却的冷凝液中，沉降放置约30分钟，过滤，除去附着冷凝液，将矫味剂加入到包衣液中包衣即得。冷凝剂选自液体石蜡、二甲基硅油、花生油、大豆油其中之一或其中几种的混合物，其中最佳为二甲基硅油。本发明左炔诺孕酮滴丸的体外溶出度、生物利用度试验、稳定性试验结果如下1、左炔诺孕酮滴丸体外溶出度的测定取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第三法)，以1%十二垸基硫酸钠溶液100ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，在30分钟，取溶液10ml,滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取左炔诺孕酮对照品15mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，取5.0ml置100ml量瓶中，加1%十二垸基硫酸钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；取上述两种溶液照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)进行测定，波长为240nm，以外标法计算出每粒的溶出量。限度为标示量的70%，应符合规定。市售样品购自北京紫竹药业有限公司。表l市售样品与各实施例制品的溶出度比较结果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>结论本品溶出度良好。2、生物利用度试验方法采用LC-MS/MS法测定血浆中左炔诺孕酮浓度。试验设计及流程本试验选择24名女性健康受试者，受试者按A、B、C、...、W、X随机顺序编号，随机分为三组进行三交叉单剂量口服受试制剂或参比制剂，服药试验采用标准3制剂，3周期的二重3x3拉丁方式自身对照试验设计，按完全随机对照试验方案，24例受试者3周期交叉口服受试制剂A(左炔诺孕酮滴丸，山东诚创医药技术开发有限公司)、受试制剂B(左炔诺孕酮片，四川川大华西药业股份有限公司)、参比制剂R[毓婷(左炔诺孕酮片)，北京紫竹药业有限公司]，剂量为口服1.5mg，清洗期均为7天。数据处理采用BAPP3.0软件以非房室依赖型方法进行计算。C皿和T,为实测值。消除相半衰期(t1/2)、曲线下面积(AUC)、平均驻留时间(MRT)等分别用下列各式计算fI/2=0.693/人<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>AUC(ot)(试验药A)FA=--------------------------------------------------X100%AUC(0T)(对照药R)AUC(0T)(试验药B)FB=---------------------------------------------------X100%AUC(0T)(对照药R)式中q为服药后t小时的血药浓度，人z为末端相消除速率常数。对血药log对数浓度-时间数据的末端进行直线回归，所得斜率的绝对值乘以2.303即为A^(采用血药log对数浓度-时间数据的末端6点进行回归计算)。试验结果如下表所述-<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>可见本品生物利用度与上市参比制剂基本一致，生物等效性良好。3、稳定性试验(1)加速试验表明本品在4(TC士2'C、相对湿度75%±5%条件下放置6个月，各项指标均符合规定。(2)长期试验表明本品在25。C士2'C、相对湿度60%±10%条件下放置6个月，各项指标均符合规定。本发明侧重于使左炔诺孕酮与i^;体形成固体分散体而增加药物的溶解度，与现有技术的一个主要不同之处在于，本发明将药物均匀分散于载体中，而载体能够增加药物的溶解度和润湿性，防止药物重新聚集，借助于载体的帮助，药物溶出得到极大提高。具体实施例方式下述实施例用于具体阐述本发明，但并不对本发明构成限制。实施例11、处方(1)左炔诺孕酮滴丸丸芯组分左炔诺孕酮7.5g聚乙二醇6000240g聚山梨酯8028g制成10000丸(2)包衣层处方滴丸丸芯275.5g包衣粉10g阿斯帕坦2g苹果香精2g80%乙醇溶液120ml2、左炔诺孕酮滴丸的制备方法(1)将聚乙二醇6000放入烧杯，加热至约8(TC待熔化后搅拌使其混合均匀;(2)将已微粉化的左炔诺孕酮，聚山梨酯80放入另一烧杯，加热至约8(TC充分搅拌使混合完全；(3)将(1)和(2)混合均匀(4)用12号标准针头，将混合液滴入在冷却的二甲基硅油中，沉降放置约30分钟，过滤，除去附着冷凝液；(5)将包衣粉搅拌下分散于乙醇中，充分溶胀后加入纯化水搅匀，再加入处方量的阿斯帕坦、苹果香精，充分溶解搅匀后过120目筛，包衣。实施例21、处方(1)左炔诺孕酮滴丸丸芯组分左炔诺孕酮7.5g聚乙二醇6000180g硬脂酸聚烃氧(40)酯60g聚山梨酯8028g制成10000丸(2)包衣层处方滴丸丸芯275.5g包衣粉10g阿斯帕坦2g桔子香精2g80%乙醇溶液i20ml2、左炔诺孕酮滴丸的制备方法(1)将聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧(40)酯放入烧杯，加热至约80'C待熔化后搅拌使其混合均匀；(2)将已微粉化的左炔诺孕酮，聚山梨酯80放入另一烧杯，加热至约80'C充分搅拌使混合完全；(3)将(1)和(2)混合均匀；(4)用12号标准针头，将混合液滴入在冷却的二甲基硅油中，沉降放置约30分钟，过滤，除去附着冷凝液；(5)将包衣粉搅拌下分散于乙醇中，充分溶胀后加入纯化水搅匀，再加入处方量的阿斯帕坦、桔子香精，充分溶解搅匀后过120目筛，包衣。实施例31、处方(1)左炔诺孕酮滴丸丸芯组分左炔诺孕酮7.5g聚乙二醇400080g聚乙二醇6000160g聚山梨酯8028g制成10000丸(2)包衣层处方滴丸丸芯275.5g包衣粉10g纽甜0.2g桔子香精2g80%乙醇溶液120ml2、左炔诺孕酮滴丸的制备方法(1)将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000放入烧杯，加热至约80。C待熔化后搅拌使其混合均匀；(2)将已微粉化的左炔诺孕酮，聚山梨酯80放入另一烧杯，加热至约80'C充分搅拌使混合完全；(3)将(1)和(2)混合均匀；(4)用12号标准针头，将混合液滴入在冷却的二甲基硅油中，沉降放置约30分钟，过滤，除去附着冷凝液；(5)将包衣粉搅拌下分散于乙醇中，充分溶胀后加入纯化水搅匀，再加入处方量的纽甜、桔子香精，充分溶解搅匀后过120目筛，包衣。实施例41、处方(1)左炔诺孕酮滴丸丸芯组分左炔诺孕酮7.5g聚乙二醇400060g聚乙二醇6000120g泊洛沙姆60g聚山梨酯8028g制成10000丸(2)包衣层处方滴丸丸芯275.5g包衣粉10g纽甜0.2g柠檬香精2g80°/。乙醇溶液120ml2、左炔诺孕酮滴丸的制备方法(1)将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆放入烧杯，加热至约80。C待熔化后搅拌使其混合均匀；(2)将已微粉化的左炔诺孕酮，聚山梨酯80放入另一烧杯，加热至约80。C充分搅拌使混合完全；(3)将(1)和(2)混合均匀；(4)用12号标准针头，将混合液滴入在冷却的二甲基硅油中，沉降放置约30分钟，过滤，除去附着冷凝液；(5)将包衣粉搅拌下分散于乙醇中，充分溶胀后加入纯化水搅匀，再加入处方量的纽甜、柠檬香精，充分溶解搅匀后过120目筛，包衣。实施例51、处方(1)左炔诺孕酮滴丸丸芯组分左炔诺孕酮7.5g聚乙二醇6000155g泊洛沙姆71g聚山梨酯8026g制成10000丸(2)包衣层处方滴丸丸芯259.5g包衣粉10g纽甜0.2g桔子香精2g80%乙醇溶液120ml2、左炔诺孕酮滴丸的制备方法(1)将聚乙二醇6000、泊洛沙姆放入烧杯，加热至约8(TC待熔化后搅拌使其混合均匀；(2)将已微粉化的左炔诺孕酮，聚山梨酯80放入另一烧杯，加热至约8(TC充分搅拌使混合完全；(3)将(1)和(2)混合均匀；(4)用12号标准针头，将混合液滴入在冷却的二甲基硅油中，沉降放置约30分钟，过滤，除去附着冷凝液；(5)将包衣粉搅拌下分散于乙醇中，充分溶胀后加入纯化水搅匀，再加入处方量的纽甜、桔子香精，充分溶解搅匀后过120目筛，包衣。实施例61、处方(1)左炔诺孕酮滴丸丸芯组分左炔诺孕酮7.5g聚乙二醇6000120g硬脂酸聚烃氧(40)酯50泊洛沙姆60g聚山梨酯8026g制成10000丸(2)包衣层处方滴丸丸芯263.5g包衣粉10g纽甜0.2g苹果香精2g80%乙醇溶液120ml2、左炔诺孕酮滴丸的制备方法(1)将聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧(40)脂、泊洛沙姆放入烧杯，加热至约80。C待熔化后搅拌使其混合均匀；(2)将已微粉化的左炔诺孕酮，聚山梨酯80放入另一烧杯，加热至约80。C充分搅拌使混合完全；(3)将(1)和(2)混合均匀；(4)用12号标准针头，将混合液滴入在冷却的二甲基硅油中，沉降放置约30分钟，过滤，除去附着冷凝液；(5)将包衣粉搅拌下分散于乙醇中，充分溶胀后加入纯化水搅匀，再加入处方量的纽甜、苹果香精，充分溶解搅匀后过120目筛，包衣。权利要求1、一种左炔诺孕酮滴丸，其特征在于滴丸是由丸芯和包衣层组成(1)丸芯的组成为左炔诺孕酮活性成份、作为分散剂的载体、表面活性剂，三者重量比为1∶10-60∶1-10，载体材料选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧(40)脂、泊洛沙姆其中之一或其中几种的混合物，表面活性剂选自聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油其中之一或其中几种的混合物；(2)包衣层所用包衣材料包括包衣粉和矫味剂，包衣粉选用胃溶型薄膜包衣粉，用量为左炔诺孕酮滴丸总量的2-6％(w/w)，矫味剂主要为甜味剂和芳香剂，甜味剂包括糖精、阿斯帕坦、三氯蔗糖、蜂蜜、纽甜，芳香剂包括桔子香精、苹果香精、柠檬香精，矫味剂用量为左炔诺孕酮滴丸总量的0.1-2％(w/w)。2、根据权利要求1所述的左炔诺孕酮滴丸，其特征在于制备方法如下(1)将左炔诺孕酮原料微粉化至粒径小于20prn;(2)按载体材料与左炔诺孕酮重量比为10-60:1比例称取载体材料加热熔化；(3)按表面活性剂与左炔诺孕酮的重量比为1-10:1比例称取表面活性剂，并与左炔诺孕酮加热分散均匀；(4)将(2)和(3)混匀后于滴丸机中滴丸至冷凝液中；(5)去除冷凝液后，将矫味剂加入包衣液中包衣。3、根据权利要求2所述的左炔诺孕酮滴丸，其特征在于所述的冷凝剂选自液体石蜡、二甲基硅油、花生油、大豆油其中之一或其中几种的混合物。全文摘要本发明提供了一种左炔诺孕酮滴丸及其制备方法，左炔诺孕酮滴丸是由丸芯和包衣层组成，丸芯的组成为左炔诺孕酮活性成份、作为分散剂的载体、表面活性剂，三者重量比为1∶10-60∶1-10。包衣层所用包衣材料包括包衣粉和矫味剂，包衣粉选用胃溶型薄膜包衣粉，用量为左炔诺孕酮滴丸总量的2-6％(w/w)，矫味剂用量为左炔诺孕酮滴丸总量的0.1-2％(w/w)。左炔诺孕酮滴丸制备方法是将左炔诺孕酮原料微粉化至粒径小于20μm，在制备过程中将主药均匀分散于载体中，形成固体分散体，从而改善药物的水溶性，提高药物的溶出速率和生物利用度，更有效的发挥治疗作用。文档编号A61K31/567GK101288660SQ20081001647公开日2008年10月22日申请日期2008年6月6日优先权日2008年6月6日发明者侯金升,丽王申请人:山东诚创医药技术开发有限公司