专利名称：生物型人工颌骨的制作方法
技术领域：
本发明涉及医用植入器械领域，具体地说，涉及用于颌骨修补整 容的植入体。
背景技术：
在美容整容术中常需对颌骨进行修整、'延长(造瓜子脸)等。为 此，常需用到一种称为人工颌骨或颌骨假体的植入体，这种植入体目 前全都是用硅橡胶或聚四氟乙烯制造，这些合成材料植入体，无论组 成和结构都与人的颌骨毫无共同之处，作为永久异物长期存在体内， 虽可与人体和平共处，但很难与受主的组织长合在一起，易发生移位、 磨损、蚀穿外露等，永久异物刺激常给患者带来不适感。
发明内容
本发明的目的是提供一种生物相容性好，不引起免疫排异反应， 能诱导宿主颌骨组织愈合为一体的生物型人工颌骨。 为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案-本发明的生物型人工颌骨是以动物骨为原料，按如下步骤制成
(1) 对动物骨进行预处理；
(2) 将动物骨加工成带有凹槽的弯月形；
(3) 脱细胞处理；
(4) 环氧交联固定处理；
(5) 除抗原处理；
(6) 组织诱导处理；
(7) 清洗；
(8) 灭菌灭病毒。
在上述制备方法中，步骤(1)所述预处理为采用广谱消毒剂浸 泡消毒和去杂质； 一般采用0.1质量％新洁尔灭溶液浸泡消毒。
在上述制备方法中，步骤(3)所述的脱细胞处理是用酶进行酶
解或用表面活性剂破坏细胞壁，以脱除其中的细胞，也可以两者兼用。 酶解法是胃蛋白酶或胰蛋白酶或两者的复合酶分解破坏其中的细胞。
表面活性剂优选曲拉通X100、吐温-20或OP-10。
在上述制备方法中，步骤(4)所述的环氧交联固定处理是将环 氧化物与软骨以及座骨中的骨胶原进行开环交联反应，使骨胶原保持
R —CH—CH2
稳定，不易变质和被微生物分解。所述环氧化物为 xo/ ，
CH2—CH—(CH2)n — 仗=03211+1-或者是\Z ， n为0~12中的整数。反应
温度在5"C 5(TC之间选取，反应时间随所要求的稳定度而定，时间 长稳定度高，不易降解， 一般在8 96小时之间选取。
在上述制备方法中，步骤(5)所述的除抗原处理是指用除抗原 剂封闭引起免疫排异反应的特异基团和改变其引起免疫排异反应的 特异构象。封闭特异基团所用的除抗原剂主要是一些易与-NH2， -OH， -SH等基团中的活泼氢起反应的亲核试剂，它们是酸酐、酰氯、酰胺、 环氧化物等；改变特异构象的除^C原剂是胍类化合物(如盐酸胍)等 强氢键形成剂。
在上述制备方法中，步骤(6)所述的组织诱导处理是将可粘附 生长因子及细胞的活性物质引入制品中，使植入后能征集机体自我修 复机制释放并输送到创伤区的生长因子及干细胞，在其上长时间高效 表达，促进人工颌骨与受主颌骨的长合。所用的活性物质是多肽或糖
胺聚糖的复合物。多肽主要是含16个赖氨酸及精-甘-天冬氨酸的一类 多肽，如赖(16)-甘-精-甘-天冬-丝-脯-半胱多肽；糖胺聚糖主要是
透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮质素、硫酸角质素、肝素、硫酸乙酰 肝素一类粘多糖物质。引入方式可以是偶联、化学吸附、物理吸附和 胶原膜包裹等；优选偶联方式，偶联剂可用羧二酸内酐，二酰二胺， 二酰二氯，双环氧化物，碳化二亚胺等双官能团物质。
在上述制备方法中，步骤(7)所述的灭菌灭病毒是用指用中国 药典及美国药典规定的25 30KGy的Co6()—y射线辐照灭菌法。该灭 菌法能杀灭除朊病毒外的所有已知病菌病毒。必要时在步骤(4)与 步骤(5)之间可设置一灭活朊病毒处理步骤，就是用lmol/L氢氧化 钠在25 5(TC下浸泡处理至少60分钟以上。
上述步骤(3)至(7)优选在自己设计的高渗透反应器中进行的； 所述高渗透反应器是指反应容器上设有超声发生器和真空脉冲装置。 通过超声振动和真空脉冲的联合作用，使试剂能深入骨的孔隙深处起 反应，保证内外反应一致。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果
本发明的生物型人工颌骨比目前应用的硅橡胶或膨体聚四氟乙 烯制造的颌骨假体的优越性，在于生物型人工颌骨是纯天然材料制
成，无论在组成及结构上都与天然骨相似，经多方位除抗原及组织诱 导技术处理，无免疫排异原性，组织相容性优异，植入后可与受主颌 骨组织长合在一起，成为受主颌骨的一部分，无异物刺激的不适感， 不会发生移位、磨损外露等缺点，是一种全生物的新型人工颌骨。
图1是生物型人工颌骨的横向斜视图； 图2是生物型人工颌骨的纵向正面图； 图3是生物型人工颌骨的反面照片； 图4是生物型人工颌骨的正面照片；
1为动物骨，2为凹槽。
具体实施方式
实施例1
取新鲜健康猪骨，放入0.1%新洁尔灭溶液中浸泡消毒30分钟， 取出，削去骨膜，按要求裁取相应大小的骨件，用工具将骨件加工成 弯月状，并在其上刻磨出一弯月状凹槽2，使成一弯月状壳体，如附 图所示。洗净，放入高渗透反应器中加入一定浓度的蛋白酶溶液，酶 解10小时，酶解完成后将酶及细胞残骸洗脱，再放入高渗透交联固 定反应器中加入环氧化物溶液，反应20小时，反应温度1(TC。环氧 R—CH —CH
化物分子式为 / ， R= (CH3) 3C—CH2—。中和环氧化 物，洗净，放入高渗透除抗原反应器中，分别加入除抗原试剂，在 2(TC下反应8小时。所用的除抗原试剂有羧酸酐氯及盐酸胍，先后用 这两种试剂进行反应，以充分去除抗原性。取出，洗净，放入高渗透
组织诱导处理反应器中，加入可粘附生长因子及细胞的活性物质赖
(16)-甘-精-甘-天冬-丝-脯-半胱组成的多肽及偶联剂异戊二酸酐， 在15"下反应12小时，反应完成后取出，洗净，封装，送辐照灭菌， 即得成品。 实施例2
取新鲜健康牛骨，放入0.1%新洁尔灭溶液中浸泡消毒30分钟， 取出，削去骨膜，按要求裁成相应大小的骨坯，用工具将骨坯加工成 弯月状，并在其上加工一弯月状凹槽2，如图1 4所示。洗净，放 入高渗透反应器中加入一定浓度的蛋白酶溶液，酶解8小时，酶解完 成后将酶及细胞残骸洗脱，再放入高渗透交联固定反应器中加入环氧
R —CH—CH2
化物溶液，反应50小时。环氧化物分子式为 / ，
R= (CH3) 2CH—CH2—。中和环氧化物，洗净，用lmol/L氢氧化钠 溶液在35'C下浸泡处理80分钟，然后放入高渗透除抗原反应器中， 分别加入除抗原试剂，在2(TC温度下反应15小时。所用的除抗原试 剂有酰胺和环氧化物，先后用这两种试剂进行反应，以能充分去除抗 原性。取出，洗净，放入高渗透组织诱导处理反应器中，加入可粘附 生长因子及细胞的活性物质赖(16)-甘-精-甘-天冬-丝-脯-半胱组成 的多肽及偶联剂碳化二亚胺，在15'C温度下反应10小时，反应完成 后取出，洗净，封装，送辐照灭菌，即得成品。
权利要求
1.一种生物型人工颌骨，其特征在于它是以动物骨为基材，按如下步骤制成(1)对动物骨进行预处理；(2)将动物骨加工成带凹槽的弯月状；(3)脱细胞处理；(4)环氧交联固定处理；(5)除抗原处理；(6)组织诱导处理；(7)清洗；(8)灭菌灭病毒。
2. 根据权利要求1所述的生物型人工颌骨，其特征在于步骤(1) 所述预处理为采用广谱消毒剂浸泡消毒和去杂质。
3. 根据权利要求1所述的生物型人工颌骨，其特征在于步骤(3) 所述的脱细胞处理是用蛋白酶进行酶解或用表面活性剂破坏细胞壁 的方法脱除其中的细胞。
4. 根据权利要求1所述的生物型人工颌骨，其特征在于步骤(4) 所述的环氧交联固定处理是将环氧化物与骨胶原进行开环交联反R — CH —应，所述环氧化物为 ， R=CnH2n+1-或者是CH广CH——(CH3)n —，n为0 12中的整数。
5.根据权利要求1所述的生物型人工颌骨，其特征在于步骤(5)所述的除抗原处理是采用除抗原剂进行处理，所述除抗原剂为羧酸 酐、酰氯、酰胺、环氧化物及胍类化合物。
6. 根据^(利要求1所述的生物型人工颌骨，其特征在于歩骤(6) 所述的组织诱导处理是将活性物质引入制品中；所述活性物质为多 肽或糖胺聚糖；引入方式为采用偶联剂偶联、化学吸附、物理吸附或胶原膜包裹。
7. 根据权利要求6所述的生物型人工颌骨，其特征在于所述多肽 为可粘附生长因子及细胞的含16个赖氨酸及精氨酸、甘氨酸、天冬 氨酸的一类多肽；所述糖胺聚糖为透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮 质素、硫酸角质素、肝素或硫酸乙酰肝素；所述偶联剂为羧二酸内 酐、二酰二胺、二酰二氯、双环氧化物或碳化二亚胺。
8. 根据权利要求1所述的生物型人工颌骨，其特征在于步骤(7) 所述的灭菌灭病毒是用25~30KGy的Co6°—Y射线辐照灭菌。
9. 根据权利要求1所述的生物型人工颌骨，其特征在于步骤(4) 与步骤(5)之间设有灭活病毒处理步骤，灭活病毒处理步骤为采用 lmol/L氢氧化钠在25 5(TC下浸泡处理至少60分钟。
10. 根据权利要求1所述的生物型人工颌骨，其特征在于步骤(3) 至(7)是在高渗透反应器中进行的；所述高渗透反应器是指反应容 器上设有超声发生器和真空脉冲装置。
全文摘要
本发明公开了一种生物型人工颌骨，它是以动物骨为原料，按如下步骤制成(1)对动物骨进行预处理；(2)将动物骨加工成带凹槽的弯月状(见附图)；(3)脱细胞处理；(4)环氧交联固定处理；(5)除抗原处理；(6)组织诱导处理；(7)清洗；(8)灭菌灭病毒。本发明的生物型人工颌骨是纯天然材料制成，无论在组成及结构上都与天然骨相似，经多方位除抗原及组织诱导技术处理，无免疫排异原性，组织相容性优异，植入后可与受主颌骨组织长合在一起，成为受主颌骨的一部分，无异物刺激的不适感，不会发生移位、磨损外露等缺点，是一种全生物的新型人工颌骨。
文档编号A61F2/28GK101371932SQ20081002965
公开日2009年2月25日 申请日期2008年11月13日 优先权日2008年11月13日
发明者斌 徐, 徐国风 申请人:广州知光生物科技有限公司