专利名称：一种瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物及其制备方法
技术领域：
本发明属于镇痛药物领域，特别涉及一种缓释镇痛药物及其制备方法。
背景技术：
瑞芬太尼(remifentanil，REM)是一种p阿片受体激动剂，为临床麻醉中常用的阿 片类镇痛药物，具有药效强、起效迅速和副作用小等优点，但由于其含有一个酯的结构， 极易被体内酯酶迅速水解，在正常人的血清中半衰期短、药效消失快，术后镇痛作用短 暂，且一次性用药会产生明显的呼吸系统和心血管系统抑制等不良反应。因此，REM 仅适用于门诊手术等一些短小手术，而且在手术中需要静脉持续滴注给药或微泵输入给 药，限制其在临床中的广泛应用。发明内容本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物及 其制备方法，此种镇痛药物在体内的释放速度缓慢，便于控制其全身镇痛作用时间及强 度。本发明所述瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物由作为聚合终止剂的瑞芬太尼与己内酯反应而成，化学结构式如下上述化学结构式中，n=5 10。本发明所述瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物简称为REM-聚己内酯。 本发明所述瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物的制备是将REM设计为聚合终止剂加入 到己内酯聚合反应体系中，使REM键合到聚合物端链上， 一次性合成出瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物。具体制备方法有以下两种1、 瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物的第一种制备方法(1) 原料己内酯1-10重量份，瑞芬太尼0.001-0.016重量份，溶剂1-200重量份，催化剂 0.001-2重量份；(2) 聚合反应将己内酯和催化剂加入溶剂中，在惰性气体保护下，于30-15(TC聚合反应2-40小 时，然后再加入作为聚合终止剂的瑞芬太尼，在惰性气体保护下于30-15(TC反应0.5-4 小时；(3) 从反应混合物中收集生成物 、 聚合反应完成后，从反应混合物中收集瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物。2、 瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物的第二种制备方法 (1)原料己内酯1-10重量份，瑞芬太尼0.001-0.016重量份，催化剂0.001-2重量份； 2)聚合反应将催化剂加入己内酯中，在惰性气体保护下，于30-150'C聚合反应2-40小时，然 后再加入作为聚合终止剂的瑞芬太尼，在惰性气体保护下于30-15(TC反应0.5-4小时； (3)从反应混合物中收集生成物聚合反应完成后，从反应混合物中收集瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物。上述第一种制备方法所用溶剂为甲苯或二氧六环或二甲亚砜或四氢呋喃。上述第一种制备方法和第二种制备方法所用催化剂为异丙醇铝或辛酸锌或醋酸铁或脂肪酶或氨基异丙氧基锶或辛酸亚锡。本发明所述方法制备的瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物，冻干粉剂白色细腻，稳定性好，无塌陷及粘连，可在水溶液中形成稳定的有序分子聚集体。将本发明所述方法制备的瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物采用德国Bmker公司的AVANCE DMX500型核磁共振仪于室温下进行^-NMR谱分析，选用5mm样品管和BBO探头，其质子共振频率400.13MHz，谱宽12ppm，采样点数均为32k、 90°脉冲、32次累加，溶剂为気代氯仿，四甲基硅烷或溶剂峰为定标物。每批样品取3次样分别溶 解在相应的氘代溶剂中，分析其iH-NMR谱，所获^-NMR谱图如图1所示。图1表 明本发明所述方法制备的瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物不仅含有聚己内酯特征峰，还 包括REM特征峰，如在3=2 3.5和7.25 7.35处为REM的特征质子峰，说明REM与 聚己内酯通过酯键相结合，提示REM与聚己内酯不是单纯的吸附，而且发生了化学键 合作用。通过'H-NMR谱图和凝胶渗透色谱测定其数均分子量可得n为5 10。将本发明所述方法制备的瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物处理后，剪取约2mm2的 片状式样，外表面朝上固定在样品托上，使用日本HITACHI公司S-2360N扫描电子显 微镜观察其表面结构，扫描电镜照片如图2所示。从图2中可以看出，本发明所述方法 制备的瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物呈多微孔表面结构，聚集体孔径在1 10pm范围内，分布均匀。本发明具有以下有益效果1、 体外释放实验(见实施例8)和动物体内释放实验表明(见实施例9)，本发 明所述瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物具有良好的REM缓释效果，在临床麻醉和疼痛治 疗等医学领域中将有着广泛的应用前景。2、 本发明所述制备方法在己内酯聚合反应中将REM设计为聚合终止剂，准确地 将REM键合到聚合物端链上， 一次性成功合成瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物，较既往 的高分子类药物合成方法显著地简化了合成路线。
图1是本发明所述瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物的^-NMR谱图； 图2是本发明所述瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物的扫描电镜照片(x500)。
具体实施方式
实施例l1、第一种制备方法(1) 原料己内酯1克，瑞芬太尼(REM) 0.001克，甲苯1克，异丙醇铝0.001克；(2) 聚合反应将己内酯和异丙醇铝加入甲苯中，在氩气保护下，在温度3(TC反应40小时，然后 再加入REM,于温度30'C下反应4小时，反应在搅拌下进行；(3) 从反应混合物中收集生成物聚合反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，冷却至室温，再用氯仿溶解产物，然后加 入4'C的冷甲醇进行沉淀(沉淀次数至少为3次)，经抽滤处理后所得白色产物放入真 空干燥箱，在3(TC下干燥至恒重，获REM-聚己内酯。 2、第二种制备方法(1) 原料己内酯1克，瑞芬太尼(REM) 0.001克，异丙醇铝0.001克；(2) 聚合反应将异丙醇铝加入己内酯中，在氩气保护下，在温度3(TC反应40小时，然后再加入 REM，于温度3(TC下反应4小时，反应在搅拌下进行；(3) 从反应混合物中收集生成物聚合反应完成后，冷却至室温，再用氯仿溶解产物，然后加入4'C的冷甲醇进行沉 淀(沉淀次数至少为3次)，经抽滤处理后所得白色产物放入真空干燥箱，在3(TC下干 燥至恒重，获REM-聚己内酯。 实施例21、 第一种制备方法(1) 原料己内酯6克，瑞芬太尼(REM) 0.002克，四氢呋喃9克，辛酸锌0.1克；(2) 聚合反应将己内酯和辛酸锌加入四氢呋喃中，在氦气保护下，在温度130'C反应4小时，然 后再加入REM，于温度130。C下反应1.5小时，反应在搅拌下进行；(3) 从反应混合物中收集生成物聚合反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，冷却至室温，再用氯仿溶解产物，然后加 入4。C的冷甲醇进行沉淀(沉淀次数军少为3次)，经抽滤处理后所得白色产物放入真 空干燥箱，在30。C下干燥至恒重，获REM-聚己内酯。2、 第二种制备方法(1) 原料己内酯6克，瑞芬太尼(REM) 0.002克，辛酸锌0.1克；(2) 聚合反应将辛酸锌加入己内酯中，在氦气保护下，在温度13(TC反应4小时，然后再加入REM， 于温度130'C下反应1.5小时，反应在搅拌下进行；(3)从反应混合物中收集生成物聚合反应完成后，冷却至室温，再用氯仿溶解产物，然后加入4'C的冷甲醇进行沉 淀(沉淀次数至少为3次)，经抽滤处理后所得白色产物放入真空干燥箱，在30'C下干 燥至恒重，获REM-聚己内酯。 实施例31、 第一种制备方法(1) 原料己内酯7克，瑞芬太尼(REM) 0.004克，甲苯10克，醋酸铁0.001克；(2) 聚合反应将己内酯和醋酸铁加入甲苯中，在氩气保护下，在温度12(TC反应12小时，然后 再加入REM，于温度12(TC下反应2小时，反应在搅拌下进行；(3) 从反应混合物中收集生成物聚合反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，冷却至室温，再用氯仿溶解产物，然后加 入4'C的冷甲醇进行沉淀(沉淀次数至少为3次)，经抽滤处理后所得白色产物放入真 空干燥箱，在3(TC下千燥至恒重，获REM-聚己内酯。2、 第二种制备方法(1) 原料己内酯7克，瑞芬太尼(REM) 0.004克，醋酸铁0.001克；(2) 聚合反应将醋酸铁加入己内酯中，在氩气保护下，在温度12(TC反应12小时，然后再加入 REM,于温度12(TC下反应2小时，反应在搅拌下进行；(3) 从反应混合物中收集生成物聚合反应完成后，冷却至室温，再用氯仿溶解产物，然后加入4'C的冷甲醇进行沉 淀(沉淀次数至少为3次)，经抽滤处理后所得白色产物放入真空干燥箱，在30'C下干 燥至恒重，获REM-聚己内酯。实施例41、第一种制备方法(1) 原料己内酯3克，瑞芬太尼(REM) 0.005克，甲苯7克，脂肪酶0.03克；(2) 聚合反应将己内酯和脂肪酶加入甲苯中，在氦气保护下，在温度6(TC反应30小时，然后再 加入REM，于温度6(TC下反应3小时，反应在搅拌下进行； (3)从反应混合物中收集生成物聚合反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，冷却至室温，再用氯仿溶解产物，然后加 入fC的冷甲醇进行沉淀(沉淀次数至少为3次)，经抽滤处理后所得白色产物放入真 空干燥箱，在30'C下干燥至恒重，获REM-聚己内酯。 2、第二种制备方法(1) 原料己内酯3克，瑞芬太尼(REM) 0.005克，脂肪酶0.03克；(2) 聚合反应将脂肪酶加入己内酯中，在氦气保护下，在温度6(TC反应30小时，然后再加入REM， 于温度6(TC下反应3小时，反应在搅拌下进行；(3) 从反应混合物中收集生成物聚合反应完成后，冷却至室温，再用氯仿溶解产物，然后加入4'C的冷甲醇进行沉 淀(沉淀次数至少为3次)，经抽滤处理后所得白色产物放入真空干燥箱，在3(TC下干 燥至恒重，获REM-聚己内酯。实施例51、 第一种制备方法(1) 原料己内酯2克，瑞芬太尼(REM) 0.002克，二甲亚砜4克，氨基异丙氧基锶0.006克；(2) 聚合反应将己内酯和氨基异丙氧基锶加入二甲亚砜中，在氩气保护下，在温度120。C反应5 小时，然后再加入REM，于温度120'C下反应1.5小时，反应在搅拌下进行；(飞(3) 从反应混合物中收集生成物聚合反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，冷却至室温，再用氯仿溶解产物，然后加 入4'C的冷甲醇进行沉淀(沉淀次数至少为3次)，经抽滤处理后所得白色产物放入真 空干燥箱，在3(TC下干燥至恒重，获REM-聚己内酯。2、 第二种制备方法 (1)原料己内酯2克，瑞芬太尼(REM) 0.002克，氨基异丙氧基锶0.006克；(2) 聚合反应将氨基异丙氧基锶加入己内酯中，在氩气保护下，在温度120'C反应5小时，然后 再加入REM，于温度12(TC下反应1.5小时，反应在搅拌下进行；(3) 从反应混合物中收集生成物聚合反应完成后，冷却至室温，再用氯仿溶解产物，然后加入4'C的冷甲醇进行沉 淀(沉淀次数至少为3次)，经抽滤处理后所得白色产物放入真空干燥箱，在30'C下干 燥至恒重，获REM-聚己内酯。实施例61、 第一种制备方法(1) 原料己内酯6克，瑞芬太尼(REM) 0.008克，甲苯9克，辛酸亚锡0.001克；(2) 聚合反应将己内酯和辛酸亚锡加入甲苯中，在氩气保护下，在温度15(TC反应2小时，然后 再加入REM，于温度150'C下反应1.5小时，反应在搅拌下进行;(3) 从反应混合物中收集生成物聚合反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，冷却至室温，再用氯仿溶解产物，然后加 入4'C的冷甲醇进行沉淀(沉淀次数至少为3次)，经抽滤处理后所得白色产物放入真 空干燥箱，在3(TC下干燥至恒重，获REM-聚己内酯。2、 第二种制备方法(1) 原料己内酯6克，瑞芬太尼(REM) 0.008克，辛酸亚锡0.001克；(2) 聚合反应将辛酸亚锡加入己内酯中，在氩气保护下，在温度150'C反应2小时，然后再加入 REM,于温度150'C下反应1.5小时，反应在搅拌下进行；(3) 从反应混合物中收集生成物聚合反应完成后，冷却至室温，再用氯仿溶解产物，然后加入4'C的冷甲醇进行沉 淀(沉淀次数至少为3次)，经抽滤处理后所得白色产物放入真空干燥箱，在30'C下干 燥至恒重，获REM-聚己内酯。实施例71、 第一种制备方法(1) 原料己内酯10克，瑞芬太尼(REM) 0.016克，二氧六环200克，辛酸锌2克；(2) 聚合反应将己内酯和辛酸锌加入二氧六环中，在氩气保护下，在温度15(TC反应2小时，然 后再加入REM,于温度15(TC下反应0.5小时，反应在搅拌下进行；(3) 从反应混合物中收集生成物聚合反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，冷却至室温，再用氯仿溶解产物，然后加 入4'C的冷甲醇进行沉淀(沉淀次数至少为3次)，经抽滤处理后所得白色产物放入真 空干燥箱，在3CTC下干燥至恒重，获REM-聚己内酯。2、 第二种制备方法(1) 原料己内酯10克，瑞芬太尼(REM) 0.016克，辛酸锌2克；(2) 聚合反应将辛酸锌加入己内酯中，在氩气保护下，在温度150'C反应2小时，然后再加入REM， 于温度15(TC下反应0.5小时，反应在搅拌下进行；(3) 从反应混合物中收集生成物聚合反应完成后，冷却至室温，再用氯仿溶解产物，然后加入4'C的冷甲醇进行沉 淀(沉淀次数至少为3次)，经抽滤处理后所得白色产物放入真空干燥箱，在3(TC下干 燥至恒重，获REM-聚己内酯。实施例8本实施例为瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物的体外释放实验，将实施例l、实施例2、 实施例3、实施例6、实施例7制备的REM-聚己内酯分别在pH=l.2的稀盐酸溶液、pH=7.4 的磷酸缓冲液(PBS)中释放6小时，以及在pH-l,2的稀盐酸溶液中释放2小时、然后转 入pKN7.4的PBS液释放4小时。体外释放实验在37'C下进行，整个体系通过水循环系 统保持恒温，每间隔2 4h取样1次，每次取样5ml，用6405型紫外分光光度计(英 国JENWAY公司)测试所取释放液的吸收度，测试之后用已经预热的3mL释放液补充 至定量，通过下述方程计算累积释放百分率(accumulative release percentage, ARP):上式中，^R户为REM的累积释放百分率，％; F。为起始释放液体积，200ml; G为置 换介质的次数；K为释放介质置换体积，5ml; G为第i次置换时，释放液中药物浓度， 叱/ml; M为起始REM-聚己内酯的质量，吗；D为聚己内酯载药量，％。实验结果见表l、表2、表3(数据资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方 差分析，以尸<0.05为差异有统计学意义)。表l在pH4.2的稀盐酸溶液中的释放比较(％, n=10)组别载药量lh2h3h4h5h6hO.OOlgREM组3.6%0.3±0.60.9±0.11.7±1.31.9±1.52.3±0.92.6士1.3(实施例l制备)0.002g REM组8.5%1.4±0.3*1.7±0.8#2.1±0.5#2.4±0.6#3.0±1.2#3.7±1.1#(实施例2制备)0細g REM组16.4%2.1 ±0.5**2.9±0.8**3.4±1.2#*4.7±1.7#*5.6±1.5#*6.8±2.1#*(实施例3制备)0.008g REM组17.7%2.6±0.8#"3.4±0.9*"3.9±1.4*"5.2±1.2*"6.7±1.8*"7.5±1.7*"(实施例6制备)0.016gREM组17.5%2.3±0.3**3.0±1.7#*3.5±0.8**6.0±2.1M7.1±1.4**(实施例7制备)::与0.001 g REM组比较，*尸<0.01;与0.002 gREM组比较，*P<0.01;与0.004 g REM组比较，^尸<0.05表2在pt^7.4的PBS液中的释放比较(％， n=:10)组别载药量lh2h3h4h5h6hO.OOlgREM组3.6%1.8±0.42.1±0.93.5±1.24.1±2.15.6±1.36.2±1.8(实施例1制备)0.002g REM组8.5%2.9±1.5#3.3±1.3*4.7±1.5#6.5±2.4*7.7±2.6#8.9±3.6*(实施例2制备)0.004g REM组16.4%4.6±2.1"5.4±1.4#*6.7±1.9#*9.5±2.5#411.2±3.2"12.3±2.9W(实施例3制备)0.008g REM组17.7%5.1±3.1**A6.0±1.7*"7.5±2.3*"10.6±3.7#*A13.1±3.5#"13.8±2.4*"(实施例6制备)0.016gREM组17.5%4.8±1.5#*6.7±2.3W6.4±2.产8.5±1.9**10.6±3.4#*12.7±3.6"(实施例7制备)，注与0.001 g REM组比较，#/><0.01:与0.002 g REM组比较，*P<0.01:与0.004 g REM组比较，A/5〈0.05表3在pH=1.2的稀盐酸溶液中释放2小时、然后在pH=7.4的PBS液中释放4小时比较(％, n=10)组别载药量lh2h3h.4h5h6hO.OOlgREM组3.6%2.2±0.53.6±0.43.9±0.74.9±2.66.3±1.26.9±1.4(实施例l制备)0.002gREM组8.5%3.9±1.7#5.6±1.8#6.4±2.1*7.4±2.1#8.6±2.3#9.3±2.8#(实施例2制备)0.004g REM组16.4%7.3±2.7"8.6±2.3#*10.5±3.5#*17.6±3.2**21.9士4.7"23.6士3.3**(实施例3制备)0.008g REM组17.7%7.6±3.5#*8.5士2.4壯10.6±2.9#*18.1±4.5#*21.6±3.8**24.1±3.9**(实施例6制备)0.016g REM组17.5%8.0±1.6#*8.4±2.6**10.7±3.2**18.3±3.6"20.8±4.5**23.1±4.2"(实施例7制备)注与0.001 g REM组比较，*尸<0.01;与0.002 g REM组比较，*P<0.01从表1、表2、表3可以看出，本发明所述的REM-聚己内酯具有良好的REM缓 释效果。表l、表2、表3还表明了不同载药量的REM-聚己内酯在相同释放介质中的释 放特点0.008 g REM组在pH=1.2的稀盐酸溶液和pH=7.4的PBS液中的累计释放百分 率均大于0.001 g REM组、0.002 g REM组和0.004 g REM组，组间比较均有统计学意 义(？<0.05或户<0.01)。采用在pH=1.2的稀盐酸溶液中释放2小时、然后转入pH=7.4 的PBS液释放4小时的释放形式，其主要目的是模拟人体口服用药的过程，即药物通过 胃肠道的自然过程，此种释放形式中，0.008 g REM组和0.004 g REM组及0.016 g REM 组的释放百分率基本相当，组间比较差异均无统计学意义(^>0.05)，提示REM-聚己 内酯在体内释放部位具有 一 定的定向性。 实施例9 本实施例为瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物的动物体内释放实验，将实施例6制备的 REM-聚己内酯(载药量17.7%)制成直径5mm、长10mm的圆柱形植入体，制备同样 尺寸、形状的阴性对照植入体(即不含REM的聚己内酯植入体)，密封包装后经6QCo 辐射消毒备用。4 6月龄、体重2.0 2.5kg的健康新西兰大耳白兔(由四川省实验动物 管理委员会繁殖中心提供)随机分为2组，每组10只。REM-聚己内酯组(实验组)动 物1.5。/。戊巴比妥钠耳缘静脉麻醉(30mg/kg)，腹部去毛备皮，使其仰卧位，安放高频电 刀电极板，四肢固定于手术台上。腹部消毒铺巾，取腹正中切口，切开皮肤、筋膜及表 浅肌肉，充分止血后将REM-聚己内酯植入体植入肌肉中，逐层关闭各层组织；聚己内 酯组(对照组)动物麻醉后经耳缘静脉给予20pg/kgREM，于同一部位植入阴性对照植入体。动物清醒后注意保暖，饲养室保持室温在24'C 26T:，自然光照明，饮水和进食 不加限制。实验中，植入手术过程顺利，术后二便性状未见异常、无抽搐、无惊厥和呼吸困难 等不良反应出现，伤口局部肿胀3 5d后消退，实验期间所有动物无异常死亡。两组动物分别于术后0.5h， lh, 2h, 4h， 24h， 48h及72h时点再次1.5%戊巴比妥 钠耳缘静脉麻醉(30mg/kg)，取股动脉血5ml，肝素化后3000 rpm离心5min,取上层血 清置于-70'C低温保存备用。分别于术后第4d、 6d、 8d、 10d和12d以相同方法取血离 心后血清置于-7(TC低温保存备用。血清检测结果见表4和表5(数据资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方 差分析，组内比较釆用配对f检验，以尸<0.05为差异有统计学意义)。表4不同时间点两组血清瑞芬太尼浓度比较(^ig/ml， n=10)组别0.5hlh2h4h24h48h72h聚己内酯组32.5±6.711.4±5.3*1.3±0.5*0.9±0.6*0.6±0.4*0.8±0.6*0.8±0.3*REM-聚己内酯组2.6±1.1#15.2±6.9**16.7±5.4#*18.6±7.1**19.3±6.2"19.5±5.4**19.7±6-9"注与聚己内酯组比较，#尸<0.01;与术后0.5h时间点比较，*尸<0.01表5术后第4 12天两组血清瑞芬太尼浓度比较0ig/ml， n=10)组别4d6d8d10d12d聚己内酯组 REM-聚己内酯组0 18.1±4.6*0 15.4±5.3*0 6.6±3.9*0 3.8±1.2#0 1.7±0.9*"注与聚己内酯组比较，*尸<0.01从表4可以看出，REM-聚己内酯组植入REM-聚己内酯植入体后，手术0.5h后各 时间点REM血药浓度维持在15 20昭/ml水平，与术后0.5h时间点比较差异均有非常 显著性意义(P<0.01)，提示REM-聚己内酯植入体能够在动物体内缓慢释放稳定浓度 的REM;而聚己内酯组(对照组)注射REM溶液后，REM血药浓度迅速升高，术后 0.5h日寸达32.5|ag/ml,其后各时间点REM血药浓度迅速降低，手术2h后各时间点REM 血药浓度均低于l吗/ml，与术后0.5h时间点比较差异均有非常显著性意义(户<0.01)， 说明静脉注射REM后，REM血药浓度波动大，且REM被机体迅速代谢，药效消失快。 不同时间点REM-聚己内酯组与聚己内酯组组间比较差异均有非常显著性意义(尸< 0.01)。从表5可以看出，REM-聚己内酯植入体植入肌肉中能缓慢释放REM达12天，术 后第4天血清REM浓度为18.1±4.6pg/ml，术后第6天时血清REM浓度下降至 15.4士5.3吗/ml，术后第8天血清REM浓度下降增快，术后第12天血清REM浓度降至 最低值l.7±0.9pg/ml。实施例10本实施例为瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物的体内毒性实验。4 6月龄、体重2.0 2.5kg的健康新西兰大耳白兔(由四川省实验动物管理委员会繁殖中心提供)随机分为 假手术组、聚己内酯组和REM-聚己内酯组3组，每组10只。假手术组只进行手术操作， 不予植入任何物质。REM-聚己内酯(实施例6制备的REM-聚己内酯)植入体和阴性对 照植入体(即不含REM的聚己内酯植入体)的尺寸和形状及手术操作与实施例9相同。 分别于术后第4d、 6d、 8d、 10d和12d取耳缘静脉血，计数各组动物的白细胞(white blood cell, WBC)及血小板(platelet， PLT)数；术后12d取各组动物耳缘静脉血，3000rpm离心 5min，取上层血清测定谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)及血尿素氮(blood urea ni加gen， BUN)生化指标，结果见表6和 表7(数据资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，组内比较采用配对 f检验，以？<0.05为差异有统计学意义)。表6术后不同时间两组动物WBC和PLT数的比较(xl(^/L， n=I0)WBCPLT假手术组聚己内酯组REM-聚己内酯组假手术组聚己内酯组REM-聚己内酯组4d9.5±4.38.9±3.89.2±2.6421.7±15.9416.2±17.8424.3±17.16d8.6±3.49.3±1.29.7±3.8411.4±15.6412.6±11.3406.5土18.911.2±5.610.3±3.510.5±4.2419,2±19.341U±19.14)8.9±17.510d9.7±4.38.7±2.410.3±3.9422.5±18.9422.8±21,3424肚22.412d10.8±5.510.5±4.78.5±2.7417.3±18.5419.1±18.5415.7±17.8表7术后第12d两组动物心脏、肝脏和肾脏功能的变化(n-lO)组别AST(U/L)ALT(U/L) BUN(mmol/L)假手术组39.8±17.538.1±16.46.7±2.1聚己内酯组40.3±14.236.7±12.87.2±1.5REM-聚己内酯组39.2±16.337.4±16.16.9±1.7从表6、表7可以看出，REM-聚己内酯植入体植入后各时间点内，REM-聚己内酯 组动物的WBC、 PLT数与聚己内酯组和假手术组比较差异均无统计学意义(户〉0.05); REM-聚己内酯植入体植入后第12d时，REM-聚己内酯组动物血清ALT、 AST及BUN 含量与聚己内酯组和假手术组比较差异均无统计学意义(户〉0.05)，其结果提示REM-聚己内酯植入体植入后不同时间点REM-聚己内酯对动物的血象、心脏、肝脏和肾脏功 能均无明显毒性作用。
权利要求
1、一种瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物，其特征在于该缓释镇痛药物由作为聚合终止剂的瑞芬太尼与己内酯反应而成，化学结构式如下上述化学结构式中，n＝5～10。
2、 权利要求l所述瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物的制备方法，其特征在于(1) 原料己内酯1-10重量份，瑞芬太尼0.001-0.016重量份，溶剂1-200重量份，催化剂 0.001-2重量份；(2) 聚合反应将己内酯和催化剂加入溶剂中，在惰性气体保护下，于30-15(TC聚合反应2-40小 时，然后再加入作为聚合终止剂的瑞芬太尼，在惰性气体保护下于30-15(TC反应0.5-4 小时；(3) 从反应混合物中收集生成物聚合反应完成后，从反应混合物中蔽集瑞—芬太尼高分子缓释镇痛药物。
3、 根据权利要求2所述的瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物的制备方法，其特征在于 溶剂为甲苯或二氧六环或二甲亚砜或四氢呋喃。
4、 根据权利要求2或3所述的瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物的制备方法，其特征 在于催化剂为异丙醇铝或辛酸锌或醋酸铁或脂肪酶或氨基异丙氧基锶或辛酸亚锡。'
5、 权利要求1所述瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物的制备方法，其特征在于(1) 原料己内酯1-10重量份，瑞芬太尼0.001-0.016重量份，催化剂0.001-2重量份；(2) 聚合反应将催化剂加入己内酯中，在惰性气体保护下，于30-150'C聚合反应2-40小时，然 后再加入作为聚合终止剂的瑞芬太尼，在惰性气体保护下于30-150'C反应0.5-4小时；(3) 从反应混合物中收集生成物聚合反应完成后，从反应混合物中收集瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物。
6、 根据权利要求5所述的瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物的制备方法，其特征在于 催化剂为异丙醇铝或辛酸锌或醋酸铁或脂肪酶或氨基异丙氧基锶或辛酸亚锡。
全文摘要
一种瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物，由作为聚合终止剂的瑞芬太尼与己内酯反应而成。制备方法为(1)原料，己内酯1-10重量份，瑞芬太尼0.001-0.016重量份，溶剂1-200重量份，催化剂0.001-2重量份。(2)聚合反应，将己内酯和催化剂加入溶剂中，在惰性气体保护下，于30-150℃聚合反应2-40小时，然后再加入瑞芬太尼，于30-150℃反应0.5-2小时；或将催化剂加入己内酯中，在惰性气体保护下，于30-150℃聚合反应2-40小时，然后再加入瑞芬太尼，于30-150℃反应0.5-4小时。(3)聚合反应完成后，从反应混合物中收集瑞芬太尼高分子缓释镇痛药物。
文档编号A61K47/48GK101219220SQ20081004527
公开日2008年7月16日 申请日期2008年1月28日 优先权日2008年1月28日
发明者进 刘, 华 方, 李华凤, 李昌熙, 王泉云, 陈荣义 申请人:四川大学华西医院