专利名称：一种中药组合物在制备治疗干眼症药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及到一种中药组合物在制备治疗干眼症药物中的应用，属中草 药应用领域。
背景技术：
千眼症是最常见的眼科疾病之一，是由于多种原因使眼球表而水质、粘 液和脂质分泌后，所造成的泪液质和量失去平衡而发生的一系列症候群，是 一种多因素疾病。
干眼症是由泪液动力学的异常及眼表面上皮异常所引起。由于眼表面上 皮和泪膜之间的紧密相关，相互依赖并作为一个整体发挥作用，而不是孤立 存在的。泪液动力学包括四个过程1、泪液的生成；2、泪液的分布；3、 泪液的蒸发；4、泪液的清除。而以上四个过程任何一个环节发生异常就会 导致干眼症。干眼症还与眼皮上皮细胞异常有关，正常的眼表上皮细胞为杯 状细胞，它分泌粘蛋白使眼表面保持湿润状态，眼表面细胞不易发生角化， 并维持泪膜的稳定性。病理学上通过角膜印迹细胞学检查发现有鳞状化生存 在。杯状细胞丢失以及粘液分泌减少，合并鳞状上皮化生进一步造成泪膜损 害，导致眼表现结构破坏加重，眼表面上皮细胞的破坏还包括角膜缘干细胞， 干燥的气候、风沙、紫外线可直接或间接影响角膜缘干细胞增殖、分化功能， 从而导致干眼症的发生。
干眼症是由多种原因引起的，其病因十分复杂。各种原发性泪腺疾病、 类肉瘤、移植物抗宿主病、HIV、泪腺阻塞、、风湿性关节炎、系统性红斑狼 疮、系统性硬化、砂眼、烧伤、瘢痕性类天疱疹、神经麻痹性角膜炎、面瘫、 睑板腺功能障碍、睑缘炎、粘蛋白缺乏、瞬目异常、睑缘位置异常、角结膜 手术切口、紫外线、接触镜配戴不当以及某些药物导致的干眼症如三环类抗 抑郁药、抗帕金氏药、口服避孕药、某些抗高血压及抗心律失常药均可引起 干眼症发生。
干眼症的主要临床表现为干涩感、异物感、烧灼感、痒感、畏光、眼红、 视物模糊、视力波动及视疲劳等。
4干眼症的主要药物治疗包括1、人工泪液；2、糖皮质激素；3、免疫 抑制剂；4、增加泪液分泌；5、血体自清；6、性激素；7、中药。干眼症属中医"燥症"范畴，肝开窍于目，《素问 宣明五论》曰"五 脏化液，肝为泪。"故泪液濡润肝窍及目。肝肾阴虚，肝之阴液不足，是干 眼症的发生的主要原因。《太平圣惠方*眼内障论》曰"眼通五脏，气贯五 轮。"；《诸病源候论》曰"夫五脏六腑皆有津液，通于目者为泪。"、"目，肝 之候也，脏腑之精华，崇脉之所聚，上液之道，其液竭者，则目涩。"；《证 治准绳-七窍门》曰"神珠外神水干涩而不莹润。"这些记载充分论述了干 眼症与五脏六腑的关系。当五脏失调，其正常功能受"燥"所伤，必会导致 肺、肝、肾津伤液耗，不能发挥其生理功能，而发生干眼症。中医治疗干眼症历史悠久，无论是辨证论治还是专方验方、局部用药、 针刺、中药熏蒸等方法，中医药治疗干眼症均有良好的疗效，相比西药治疗 具有一定的优势。专利ZL02146572.X公开了一种治疗冠心病室性早搏的药物组合物及其 制备方法，本专利申请全文引用专利ZL02146572.X所记载的内容。该专利 未公开该药物组合物在制备治疗干眼症药物中的应用。 发明内容本发明的目的是提供一种中药组合物在制备治疗干眼症药物中的应用，该中药组合物由如下重量份的原料药制成人参45-180份、麦冬50-200份、山茱萸125-450份、丹参125-450份、 炒酸麥仁95-400份、桑寄生95-400份、赤芍45-200份、土鳖虫35-150份、 甘松45-200份、黄连25-90份、南五味子35-150份、龙骨75-300份。本发明中药组合物中原料药的重量比优选为 人参89份、麦冬112份、山茱萸224份、丹参224份、炒酸枣仁186份、 桑寄生186份、赤芍89份、土鳖虫75份、甘松89份、黄连45份、 南五味子67份、龙骨149份。本发明中药组合物中原料药的重量比还优选为 人参45份、麦冬112份、山茱萸224份、丹参225份、炒酸枣仁186份、 桑寄生186份、赤芍89份、甘松45份、土鳖虫35份、黄连45份、 南五味子67份、龙骨149份。本发明中药组合物中原料药的重量比还优选为人参90份、麦冬135份、山茱萸270份、丹参200份、炒酸枣仁150份、 桑寄生150份、赤芍100份、土鳖虫100份、甘松95份、黄连60份、 南五味子75份、龙骨150份。本发明的应用中，该中药组合物的活性成分由下列步骤制成a) 人参加70%乙醇回流提取三次，合并提取液，滤过，浓縮，烘干， 粉碎成细粉；b) 南五味子、山茱萸、丹参、黄连、甘松共同加70%乙醇回流提取3 次，合并提取液，滤过，备用；c) 土鳖虫粉碎成细粉；d) 麦冬、炒酸枣仁、桑寄生、赤芍、龙骨加水煎煮2次，合并提取液， 滤过，备用；e) 将步骤b)与d)所得提取液合并，回收乙醇，浓縮成浸膏，加入步骤 c)所得的药物细粉，烘干，粉碎成细粉，加入步骤a)所得药物细粉，混匀即 得该中药组合物活性成分。本发明的应用中，所述中药组合物制剂剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、 散剂或口服液，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接 受的辅料，例如填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫 味剂、防腐剂等，填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、 微晶纤维素、蔗糖等，崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲 基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯垸酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠 等，润滑剂包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等，助悬 剂包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等， 粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等，甜味剂包括: 糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等，矫味剂包括甜味剂及各 种香精，防腐剂包括尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯 扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等。优选的，本发明胶囊剂的制备方法为a) 人参加8倍量70%乙醇回流提取三次，第一次3小时，以后每次2小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓縮，烘干，粉碎成80目细粉；b) 南五味子、山茱萸、丹参、黄连、甘松加8倍量70%乙醇回流提取63次，合并提取液，滤过，回收乙醇；c) 土鳌虫粉碎成80目细粉；d) 麦冬、炒酸枣仁、桑寄生、赤芍、龙骨加水9倍量煎煮2次，合并 提取液，滤过，与步骤b)所得的提取液合并，浓縮成浸膏，加入步骤c)所得 细粉，烘干，粉碎成80目细粉，加入步骤a)所得细粉，混匀，装胶囊即得。临床观察表明，本发明中药组合物治疗干眼症疗效确切，无药物依赖性 和耐受性，亦无不良反应发生，易为患者所接受。本发明中药组合物的用量，按活性组分原料药总重量计，为7—28克/ 日，可每日服用一次，优选分2-4次服用。
具体实施方式
下述实施例用于举例说明本发明中药组合物的制备，但其不能对本发明 的范围构成任何限制。 实施例l为了便于该中药组合物治疗干眼症的应用，将该中药组合物制备为胶囊剂处方人参89g 麦冬112g 山茱萸224g 丹参224g炒酸枣仁186g桑寄生186g 赤芍89g 土鳖虫75g 甘松89g 黄连45g 南五味子67g 龙骨149g制备方法a) 上述处方中，人参用70%乙醇回流提取三次，第一次3小时，以后 每次2小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓縮，烘干，粉碎成细粉，备 用；b) 上述处方中，南五味子、山茱萸、丹参、黄连、甘松用70%乙醇 回流提取三次，合并提取液，滤过，备用；c) 上述处方中，土鳖虫粉碎成细粉，备用；d) 上述处方中，麦冬、炒酸枣仁、桑寄生、赤芍、龙骨加水煎煮二次， 合并提取液，滤过，滤液与步骤b)所得提取液合并，浓縮得浸膏，备用；e) 将步骤d)所得浸膏，加入步骤c)所得的药物细粉烘干，粉碎成细粉， 加入步骤a)所得药物细粉，混匀，装入1000粒胶囊。7一日3次。 实施例2为了便于该中药组合物治疗干眼症的应用，将该中药组合物制备为片剂 处方-人参45g 麦冬112g山茱萸224g丹参225g炒酸枣仁186g桑寄生186g赤芍89g 甘松45g 土鳖虫35g黄连45g 南五味子67g龙骨149g。 制备方法a) 上述处方中，人参用70%乙醇回流提取三次，第一次3小时，以后 每次2小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓縮，烘干，粉碎成细粉，备 用；b) 上述处方中，南五味子、山茱萸、丹参、黄连、甘松用70%乙醇 回流提取三次，合并提取液，滤过，备用；c) 上述处方中，土鳖虫粉碎成细粉，备用；d) 上述处方中，麦冬、炒酸枣仁、桑寄生、赤芍、龙骨加水煎煮二次， 合并提取液，滤过，滤液与步骤b)所得提取液合并，浓縮得浸膏，备用；e) 将步骤d)所得浸膏，加入步骤c)所得的药物细粉烘干，粉碎成细粉， 加入步骤a)所得药物细粉，混匀，按常规制剂工艺压制成1000片。用法与用量口服。 一次2 4片， 一日3次。 实施例3为了便于该中药组合物治疗干眼症的应用，将该中药组合物制备为颗粒剂处方人参175g 麦冬192g山茱萸421g丹参440g炒酸枣仁395g 桑寄生396g赤芍188g土鳖虫98g 甘松188g黄连85g 南五味子147g龙骨278g。 制备方法a) 上述处方中，人参用70%乙醇回流提取三次，第一次3小时，以后 每次2小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓縮，烘干，粉碎成细粉，备 用；b) 上述处方中，南五味子、山茱萸、丹参、黄连、甘松用70%乙醇回流提取三次，合并提取液，滤过，备用；C)上述处方中，土鳖虫粉碎成细粉，备用；d) 上述处方中，麦冬、炒酸枣仁、桑寄生、赤芍、龙骨加水煎煮二次， 合并提取液，滤过，滤液与步骤b)所得提取液合并，浓縮得浸膏，备用；e) 将步骤d)所得浸膏，加入步骤C)所得的药物细粉烘干，粉碎成细粉，加入步骤a)所得药物细粉，混匀，按照常规制剂制成1000袋颗粒剂。用法与用量口服。 一次2 4袋， 一日3次。 实验例为阐明本发明中药组合物治疗干眼症的活性，用按上述实施例1方法制 得的胶囊(以下称本发明药物)进行了下列临床试验。 1资料与方法1.1 一般资料全部病例均选自河北以岭医院门诊患者，随机分为治疗 组和对照组，治疗组共45例，其中男3例，女42例；年龄最小35岁，最 大78岁，平均(63.03±5.16)岁。对照组共41例，其中男2例，女39例； 年龄最小34岁，最大76岁，平均(64.59±4.78)岁。经统计，两组在性别、 年龄方面无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。1.2病例选择入选标准①泪膜破裂时间(BuT)〈10s;②泪液分泌试验 (SchirmerSet法)〈10mm/5min;③角膜荧光素染色(FL)阳性；④主症有眼干， 异物感，烧灼感，视疲劳，畏光，视物模糊，视力波动等。排除标准①结膜瘫痕化、泪腺开口部闭锁或副泪腺完全萎縮者；②合 并有其他结膜、角膜和虹膜明显病变者；③妊娠或哺乳妇女； 怀疑或确有 药物滥用病史者。1.3治疗方法对照组外滴泪然滴眼液(15mL,由爱尔康眼药厂比利时分 厂生产)，3-6次/日，维生素A胶丸1丸(215万单位)，1次/日。治疗组在对 照组基础上加用本发明药物，4粒/次，3次/日。疗程均为l个月。1.4观察指标治疗前后测泪液分泌量、泪膜破裂时间及角膜荧光素染 色。检测方法①泪液分泌试验(SchirmerSet法)将试纸一端折放于下睑中 外l/3弯窿部，5min后测量泪液浸湿试纸的长度。②BUT:将荧光素钠放人 结膜囊，裂隙灯下观察患者从睁眼到角膜表面出现第一个黑斑的时间。③FL: 每个象限分轻、中、重3级，共0-12分，低于l分为正常。1.5疗效判定标准参照国家中医药管理局发布的《中医病症诊断疗效9标准》，(l)治愈症状消失,Schirmer多次测定大于10mm/5min，泪膜破裂时 间大于10s，角膜染色消退；(2)好转症状减轻，Schirmer多次测定泪液分 泌量增加，泪膜破裂时间较前延长，角膜荧光色素染色较前减少；(3)无效 症状无改善，Schirmer多次测定泪液分泌量未增加，泪膜破裂时间、角膜荧 光素染色无变化。
1.6统计学处理采用SPSS13.0统计软件进行数据处理，计量资料以均 数土标准差(7±"表示，采用Z检验，计数资料采用V检验。 2结果
2.1临床疗效比较经统计，治疗组患者总有效率明显高于对照组(尸< 0.05)。结果见表l。
表l两组患者临床疗效比较(例，％)
组别例数治愈好转无效总有效率
治疗组 对照组45 4114 (31.11) 7 (17.07)25 (55.56) 20 (48.78)6 (13.33) 14(34.15)39 (86.67) # 27 (65.85) *
注*与#比较乂=5.21，尸<0. 05。
2.2治疗前后泪液分泌量、BUT及FL比较经统计，治疗组与对照组 相比，前后泪液分泌量明显增加、BUT明显延长和FL计分明显降低(尸< 0.05)。结果见表2。
表2两组患者泪液分泌量、BUT及FL计分比较(7±"
指标治疗组(n=45)对照组(n=41)
治疗前 治疗后治疗前 治疗后
泪液分泌量(mm)5.03±0.26 8.46±0.19#5.13±0.49 6.15±2.05*
BuT (s)3.56±0.48 6.98±1.08#3.48±0.48 4.27±0.36*
5.30±1.49 1.89±0.12#5.85±1.72 2.59±0.48*
注*与#比较尸<0.05。
3结论
本研究在西医常规治疗的基础上，加入本发明药物治疗，在提高临床疗 效、增加泪液分泌量、延长BUT、降低FL等方面均优于单纯西医治疗，充分 证实本发明药物对干眼症具有显著的临床疗效。
权利要求
1、一种中药组合物在制备治疗干眼症药物中的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的原料药制成人参45-180份、麦冬50-200份、山茱萸125-450份、丹参125-450份、炒酸枣仁95-400份、桑寄生95-400份、赤芍45-200份、土鳖虫35-150份、甘松45-200份、黄连25-90份、南五味子35-150份、龙骨75-300份。
2、 如权利要求1所述的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的 原料药制成人参89份、麦冬112份、山茱萸224份、丹参224份、炒酸枣仁186份、 桑寄生186份、赤芍89份、土鳖虫75份、甘松89份、黄连45份、 南五味子67份、龙骨149份。
3. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的 原料药制成人参45份、麦冬112份、山茱萸224份、丹参225份、炒酸枣仁186份、 桑寄生186份、赤芍89份、甘松45份、土鳖虫35份、黄连45份、 南五味子67份、龙骨149份。
4、 如权利要求1所述的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的 原料药制成人参90份、麦冬135份、山茱萸270份、丹参200份、炒酸枣仁150份、 桑寄生150份、赤芍100份、土鳖虫100份、甘松95份、黄连60份、 南五味子75份、龙骨150份。
5、 如权力要求1-4任一所述的应用，其特征在于，该中药组合物的活性成 分由下列步骤制成a) 人参加70%乙醇回流提取三次，合并提取液，滤过，浓縮，烘干， 粉碎成细粉；b) 南五味子、山茱萸、丹参、黄连、甘松共同加70%乙醇回流提取3 次，合并提取液，滤过，备用；c) 土鳖虫粉碎成细粉；d) 麦冬、炒酸枣仁、桑寄生、赤芍、龙骨加水煎煮2次，合并提取液， 滤过，备用；e)将步骤b)与d)所得提取液合并，回收乙醇，浓缩成浸膏，加入步骤 c)所得的药物细粉，烘干，粉碎成细粉，加入步骤a)所得药物细粉，混匀即 得该中药组合物活性成分。
6、 如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，所述中药组合物的 制剂剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂或口服液。
7、 如权利要求6所述中药组合物胶囊剂的制备方法，其特征在于，该药物 是由以下步骤制成的a) 人参加8倍量70%乙醇回流提取三次，第一次3小时，以后每次2 小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓縮，烘干，粉碎成80目细粉；b) 南五味子、山茱萸、丹参、黄连、甘松加8倍量70%乙醇回流提取 3次，合并提取液，滤过，回收乙醇；c) 土鳌虫粉碎成80目细粉；d) 麦冬、炒酸枣仁、桑寄生、赤芍、龙骨加水9倍量煎煮2次，合并 提取液，滤过，与步骤b)所得的提取液合并，浓縮成浸膏，加入步骤c)所得 细粉，烘干，粉碎成80目细粉，加入步骤a)所得细粉，混匀，装胶囊即得。
全文摘要
本发明提供了一种中药组合物在制备治疗干眼症药物中的应用，该中药组合物由人参、麦冬、山茱萸、丹参、炒酸枣仁、桑寄生、赤芍、土鳖虫、甘松等中药组成，临床实验证实该中药组合物对干眼症具有显著的临床疗效。
文档编号A61K36/8968GK101632781SQ200810055438
公开日2010年1月27日 申请日期2008年7月21日 优先权日2008年7月21日
发明者安军永, 李向军, 超 王, 郑立发 申请人:河北以岭医药研究院有限公司