专利名称：一种中药组合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及到一种中药组合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用，属 中草药应用领域。
背景技术：
糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病最严重和最常见的慢性 并发症之一，也是糖尿病患者主要死亡原因。患者一旦出现微量白蛋白尿， 其肾功能就将不可逆转地进行性下降，往往进行性发展直至终末期肾功能衰 竭。
高糖血症导致代谢异常和血流动力学改变是糖尿病肾病的主要原因。糖 尿病肾病的主要病理改变为肾小球硬化、肾小管间质纤维化、肾小管上皮细 胞和血管损害。表现为肾小球基底膜增厚和系膜基质增生，结节型肾小球硬 化，肾小管间质出现炎症，肾小管上皮细胞可见颗粒样和空泡变性，肾动脉 及其主要分支动脉粥样硬化。在上述病理过程中，高糖血症引起终末糖基化 产物生成，上调葡萄糖转运体-1 (GLUT-1)，激活肾素血管紧张素系统(RAS)、 氧化应激系统、多元醇通路以及蛋白激酶C(PKC-MAPK)通路，进一步诱导TGF-3"血小板衍生生长因子(PDGP)，结缔组织生长因了(CTGF)表达，使胞外基 质蛋白酶系统异常，基质蛋白沉积，导致纤维化。参与上述病理改变的因素 还涉及炎性介质、PPARy，内皮素受体A(ERA)等。
糖尿病肾病临床分期采用Mogenesen标准法，分为5期，糖尿病肾病I期 肾小球高灌注、高滤过期，肾脏增大，尚无组织学改变；糖尿病肾病II期 肾小球毛细血管基底膜增厚和(或)系膜扩张，尿白蛋白排泄率多数在正常范 围，或呈间歇性增高(如运动后、应激状态)；糖尿病肾病III期微量白蛋白 尿期，主要标志是持续微量白蛋白尿，即尿白蛋白排泄率在30-300mg/24h， 可合并高血压；糖尿病肾病IV期临床肾病，尿白蛋白排泄率大于300mg/24h， 相当于尿蛋白总量超过O. 5g/24h，肾小球滤过率下降，可伴有水肿和高血压， 肾功能逐渐减退；糖尿病肾病V期尿毒症期，即终末期肾病，多数肾单位闭锁，肾小球率过滤降低，血肌酐、尿素氮升高，血压升高。
糖尿病肾病属中医的"水肿"、"肾劳"等范畴。有认为，血瘀、湿浊 是导致肾小球硬化的主要因索，反复外感、过食肥甘等是其诱发因索，两方 而的因索相互影响，其长期反复的刺激使肾小球硬化病变进行性加重，并最 终导致慢性肾功能衰竭。糖尿病肾病的病机演变过程主要是脾肾气虚或肝肾 阴虚，进而气阴两虚，最后发展为阴阳俱虚。病位在肾，可波及到心、肝、 脾、肺。
现代医学对糖尿病肾病尚无有效的治疗方法能够防止其发生和恶化，中 医药在防治糖尿病肾病的发生和发展、延缓肾功能的进行性恶化方面，取得 了较为满意的疗效。
专利ZL02146572.X公开了一种治疗冠心病室性早搏的药物组合物及其 制备方法，本专利申请全文引用专利ZL02146572.X所记载的内容。该专利 未公开该药物组合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种中药组合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的
应用，该中药组合物由如下重量份的原料药制成
人参45-180份、麦冬50-200份、山茱萸125-450份、丹参125-450份、 炒酸枣仁95-400份、桑寄生95-400份、赤芍45-200份、土鳖虫35-150份、 甘松45-200份、黄连25-90份、南五味子35-150份、龙骨75-300份。
本发明中药组合物中原料药的重量比优选为 人参89份、麦冬112份、山茱萸224份、丹参224份、炒酸枣仁186份、 桑寄生186份、赤芍89份、土鳖虫75份、甘松89份、黄连45份、 南五味子67份、龙骨149份。
本发明中药组合物中原料药的重量比还优选为 人参45份、麦冬112份、山茱萸224份、丹参225份、炒酸枣仁186份、 桑寄生186份、赤芍89份、甘松45份、土鳖虫35份、黄连45份、 南五味子67份、龙骨149份。
本发明中药组合物中原料药的重量比还优选为 人参90份、麦冬135份、山茱萸270份、丹参200份、炒酸枣仁150份、 桑寄生150份、赤芍100份、土鳖虫100份、甘松95份、黄连60份、南五味子75份、龙骨150份。
本发明的应用中，该中药组合物的活性成分由下列步骤制成
a) 人参加70%乙醇回流提取三次，合并提取液，滤过，浓縮，烘干， 粉碎成细粉；
b) 南五味子、山茱萸、丹参、黄连、甘松共同加70%乙醇回流提取3 次，合并提取液，滤过，备用；
c) 土鳖虫粉碎成细粉；
d) 麦冬、炒酸枣仁、桑寄生、赤芍、龙骨加水煎煮2次，合并提取液，
滤过7备用；
e) 将步骤b)与d)所得提取液合并，回收乙醇，浓縮成浸膏，加入步骤 c)所得的药物细粉，烘干，粉碎成细粉，加入步骤a)所得药物细粉，混匀即 得该中药组合物活性成分。
本发明的应用中，所述中药组合物制剂剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、 散剂或口服液，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接 受的辅料，例如填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫 味剂、防腐剂等，填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、 微晶纤维素、蔗糖等，崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲 基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠 等，润滑剂包括硬脂酸镁、十二垸基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等，助悬 剂包括聚乙烯吡咯垸酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等， 粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯垸酮、羟丙基甲基纤维素等，甜味剂包括: 糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等，矫味剂包括甜味剂及各 种香精，防腐剂包括尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯 扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等。
优选的，本发明胶囊剂的制备方法为
a) 人参加8倍量70%乙醇回流提取三次，第一次3小时，以后每次2
小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓縮，烘干，粉碎成80目细粉；
b) 南五味子、山茱萸、丹参、黄连、甘松加8倍量70%乙醇回流提取 3次，合并提取液，滤过，回收乙醇；
c) 土鳌虫粉碎成80目细粉；d)麦冬、炒酸枣仁、桑寄生、赤芍、龙骨加水9倍量煎煮2次，合并 提取液，滤过，与步骤b)所得的提取液合并，浓縮成浸膏，加入步骤c)所得 细粉，烘干，粉碎成80目细粉，加入步骤a)所得细粉，混匀，装胶囊即得。
临床观察表明，本发明中药组合物治疗糖尿病肾病疗效确切，无药物依 赖性和耐受性，亦无不良反应发生，易为患者所接受。
本发明中药组合物的用量，按活性组分原料药总重量计，为7—28克/ 日，可每日服用一次，优选分2-4次服用。
山茱萸224g 赤芍89g 南五味子67g
丹参224g 土鳖虫75g 龙骨149g
具体实施例方式
下述实施例用于举例说明本发明中药组合物的制备，但其不能对本发明 的范围构成任何限制。 实施例l
为了便于该中药组合物治疗糖尿病肾病的应用，将该中药组合物制备为 胶囊剂
处方
人参89g 麦冬112g 炒酸枣仁186g桑寄生186g 甘松89g 黄连45g
制备方法
a) 上述处方中，人参用70%乙醇回流提取三次，第一次3小时，以后 每次2小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓縮，烘干，粉碎成细粉，备 用；
b) 上述处方中，南五味子、山茱萸、丹参、黄连、甘松用70%乙醇 回流提取三次，合并提取液，滤过，备用；
c) 上述处方中，土鳖虫粉碎成细粉，备用；
d) 上述处方中，麦冬、炒酸枣仁、桑寄生、赤芍、龙骨加水煎煮二次， 合并提取液，滤过，滤液与步骤b)所得提取液合并，浓縮得浸膏，备用；
e) 将步骤d)所得浸膏，加入步骤c)所得的药物细粉烘干，粉碎成细粉， 加入步骤a)所得药物细粉，混匀，装入1000粒胶囊。
用法与用量口服。 一次2 4粒， 一日3次。 实施例2为了便于该中药组合物治疗糖尿病肾病的应用，将该中药组合物制备为
片剂
处方
人参45g 麦冬112g山茱萸224g丹参225g炒酸枣仁186g
桑寄生186g赤芍89g 甘松45g 土鳖虫35g黄连45g 南五味子67g龙骨149g。 制备方法
a) 上述处方中，人参用70%乙醇回流提取三次，第一次3小时，以后 每次2小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓縮，烘干，粉碎成细粉，备 用；
b) 上述处方中，南五味子、山茱萸、丹参、黄连、甘松用70%乙醇 回流提取三次，合并提取液，滤过，备用；
c) 上述处方中，土鳖虫粉碎成细粉，备用；
d) 上述处方中，麦冬、炒酸枣仁、桑寄生、赤芍、龙骨加水煎煮二次， 合并提取液，滤过，滤液与步骤b)所得提取液合并，浓縮得浸膏，备用；
e) 将步骤d)所得浸膏，加入步骤c)所得的药物细粉烘干，粉碎成细粉， 加入步骤a)所得药物细粉，混匀，按常规制剂工艺压制成1000片。
用法与用量口服。 一次2 4片， 一日3次。 实施例3
为了便于该中药组合物治疗糖尿病肾病的应用，将该中药组合物制备为 颗粒剂
处方
人参175g 麦冬192g山茱萸421g丹参440g炒酸枣仁395g 桑寄生396g赤芍188g土鳖虫98g 甘松188g黄连85g 南五味子147g龙骨278g。 制备方法
a) 上述处方中，人参用70%乙醇回流提取三次，第一次3小时，以后 每次2小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓縮，烘干，粉碎成细粉，备 用；
b) 上述处方中，南五味子、山茱萸、丹参、黄连、甘松用70%乙醇 回流提取三次，合并提取液，滤过，备用；C)上述处方中，土鳖虫粉碎成细粉，备用；
d) 上述处方中，麦冬、炒酸枣仁、桑寄生、赤芍、龙骨加水煎煮二次， 合并提取液，滤过，滤液与步骤b)所得提取液合并，浓縮得浸膏，备用；
e) 将步骤d)所得浸膏，加入步骤C)所得的药物细粉烘干，粉碎成细粉，
加入步骤a)所得药物细粉，混匀，按照常规制剂制成1000袋颗粒剂。
用法与用量口服。 一次2 4袋， 一日3次。 实验例
为阐明本发明中药组合物治疗糖尿病肾病的活性，用按上述实施例1方 法制得的胶囊(以下称本发明药物)进行了下列临床试验。 1资料与方法
1.1 一般资料全部病例均选自2004.5 2007.12河北以岭医院病房患 者，共计90例，将患者随机分为治疗组和对照组。治疗组54例，其中男23 例，女31例，年龄33-73岁，平均(57士3.1)岁，病程4-16年，平均(8 ±3.4)年，早期糖尿病肾病14例，临床糖尿病肾病40例；对照组36例， 其中男16例，女20例，年龄31-75岁，平均(56±4.5)岁，病程3-17年， 平均(7±2.1)年，早期糖尿病肾病10例，临床糖尿病肾病26例。经统计， 两组在性别、年龄、病程、病情等方面无显著性差异(尸>0.05)，具有可比 性。
1.2病例选择入选标准(1)依据1999年WHO专家咨询报告确诊为 糖尿病；(2)糖尿病肾病分期标准根据国际通用的Mogensen分期标准和
第五次全国糖尿病肾病诊断意见，将i、 n、 m期统称为早期糖尿病肾病，
将IV期称为临床期糖尿病肾病，将V期称为晚期糖尿病肾病，属于早期和临 床期糖尿病肾病者。排除标准排除剧烈运动、发热、感染、原发性肾病、 1型糖尿病、显著高血压、心功能不全等所致的蛋白尿。
1.3治疗方法对照组使用常规口服降糖药控制血糖，合并其它并发症 使用相应的药物治疗。治疗组在对照组基础上加用本发明药物，4粒/次，3 次/日。疗程均为2个月。
1.4观察指标(1)治疗前后分别检査FPG (空腹血糖)、P2hPG (餐后 2小时血糖)、24h微量白蛋白尿、TG(甘油三酯)、TC(血清总胆固醇)、BUN (尿素氮)、Cr (肌酐)；(2)治疗前后分别检查血液流变学指标。
1.5疗效判定标准参照《中药新药研究临床指导原则》(1993年版)中相关标准制定。显效症状消失，尿蛋白持续减少50%以上，肾功能指标较 治疗前下降1/4以上或恢复正常，血脂、血液流变学等指标均有明显改善； 有效症状明显好转，尿蛋白、肾功能等指标有所下降，但达不到显效标准; 无效临床症状未改善或恶化，实验室检査尿蛋白、肾功能等指标无明显改 善或加重者。
1.6统计学处理采用SPSS13.0统计软件进行数据处理，计量资料以均 数士标准差(？±S)表示，采用f检验，计数资料采用义2检验。
2结果
2.1临床疗效比较经统计，治疗组患者总有效率明显高于对照组(尸< 0.05)。结果见表l。
表l两组患者临床疗效比较(例，％)组别例数显效 有效 无效总有效率
治疗组5418 (33,33) 28 (51.85) 8 (14.81)46(85.19) #
对照组366 (16.67) 14 (38.89) 16 (44.44)20(55.56)*
注*与#比较/=9.70，尸<0. 05。
2.2治疗前后尿蛋白、血糖、血脂及肾功能指标变化经统计，治疗组 与对照组相比，FPG、 P2hPG、 24h微量白蛋白尿、TG、 TC、 BUN禾n Cr明 显降低(尸<0.05)。结果见表2。
_表2两组患者尿蛋白、血糖、血脂及肾功能的比较(1±"_
b — 治疗组(n=54) 对照组(n=36)
指标
治疗前治疗后治疗前治疗后
FPG (mmol/L)9.78 ±2.436.20 ±1.05 #10.02±3.588.46±2.45*
P2hPG (mmol/L)11.59±3.567.52±3.21 #11.36±2.569.03 ±3.06*
24h微量 白蛋白尿(g/24h)1.22±0.330.50±0.19#1.06 ±0.090.91 ±0.23*
TG (mmol/L)3.86±0.891.02±0.59 #3.42 ±0.763.31 ±0.98*
TC (匪ol/L)7.90 ±1.064.13±0.59#7.59±1.207.17±1.26*
BUN (mmol/L)9.87±2.346.23 ± 1.26 #9.13 ±4.038.06±3.56*
Cr (umo/L)186.56±46.2388.13±20.45 #186.23 ±45.78146.48 ±40.02*
注*与#比较尸<0. 05。2.3治疗前后血液流变学指标变化经统计，治疗组与对照组相比，血液流变学指标明显改善(尸<0.05)，说明本发明药物可明显降低血黏度，改
善血液流变异常状态，从而改善肾脏微循环。结果见表3。
_表3两组患者血液流变学指标的比较(7±s)_
^ — 治疗组(n=54) 对照组(n=36)
指标
治疗前治疗后治疗前治疗后
低切全血黏度(mPa/s)12.78±2.858.43 ±1.41 #12.45 ±2.4311.22±2.03*
高切全血黏度(mPa/s)8.87±0.827.80 ± 0.26 #8.85 ±0.568.71 ±0.53*
RBC聚集指数1.61 ±0.261.04±0.13 #1.64 ±0.401.51 ±0.34*
血浆比黏度(mPa/s)1.98 ±0.471.12±0.19#1.89±0.361.81 ±0.26*
RBC比积(％)57,88 ±6.4648.23 ±3.44 #58.46±6.7055.46±6.13*
注*与#比较尸<0.05。
3结论
本研究在西医常规治疗的基础上，加入本发明药物治疗，在提高临床疗 效、降低尿蛋白、血糖、血脂及改善肾功能和血液流变性等方面均优于单纯 西医治疗，充分证实本发明药物对糖尿病肾病具有显著的临床疗效。
权利要求
1、一种中药组合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的原料药制成人参45-180份、麦冬50-200份、山茱萸125-450份、丹参125-450份、炒酸枣仁95-400份、桑寄生95-400份、赤芍45-200份、土鳖虫35-150份、甘松45-200份、黄连25-90份、南五味子35-150份、龙骨75-300份。
2、 如权利要求1所述的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的 原料药制成人参89份、麦冬112份、山茱萸224份、丹参224份、炒酸枣仁186份、 桑寄生186份、赤芍89份、土鳖虫75份、甘松89份、黄连45份、 南五味子67份、龙骨149份。
3、 如权利要求1所述的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的 原料药制成人参45份、麦冬112份、山茱萸224份、丹参225份、炒酸枣仁186份、 桑寄生186份、赤芍89份、甘松45份、土鳖虫35份、黄连45份、 南五味子67份、龙骨149份。
4、 如权利要求1所述的应用，其特征在于，该中药组合物由如下重量份的 原料药制成人参90份、麦冬135份、山茱萸270份、丹参200份、炒酸枣仁150份、 桑寄生150份、赤芍100份、土鳖虫100份、甘松95份、黄连60份、 南五味子75份、龙骨150份。
5、 如权力要求1-4任一所述的应用，其特征在于，该中药组合物的活性成 分由下列步骤制成a) 人参加70%乙醇回流提取三次，合并提取液，滤过，浓縮，烘干， 粉碎成细粉；b) 南五味子、山茱萸、丹参、黄连、甘松共同加70%乙醇回流提取3 次，合并提取液，滤过，备用；c) 土鳖虫粉碎成细粉；d) 麦冬、炒酸枣仁、桑寄生、赤芍、龙骨加水煎煮2次，合并提取液， 滤过，备用；e) 将步骤b)与d)所得提取液合并，回收乙醇，浓縮成浸膏，加入步骤 c)所得的药物细粉，烘干，粉碎成细粉，加入步骤a)所得药物细粉，混匀即 得该中药组合物活性成分。
6、 如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，所述中药组合物的 制剂剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂或口服液。
7、 如权利要求6所述中药组合物胶囊剂的制备方法，其特征在于，该药物是由以下步骤制成的a) 人参加8倍量70%乙醇回流提取三次，第一次3小时，以后每次2 小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓縮，烘干，粉碎成80目细粉；b) 南五味子、山茱萸、丹参、黄连、甘松加8倍量70%乙醇回流提取 3次，合并提取液，滤过，回收乙醇；c) 土鳌虫粉碎成80目细粉；d) 麦冬、炒酸枣仁、桑寄生、赤芍、龙骨加水9倍量煎煮2次，合并 提取液，滤过，与步骤b)所得的提取液合并，浓縮成浸膏，加入步骤c)所得 细粉，烘干，粉碎成80目细粉，加入步骤a)所得细粉，混匀，装胶囊即得。
全文摘要
本发明提供了一种中药组合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用，该中药组合物由人参、麦冬、山茱萸、丹参、炒酸枣仁、桑寄生、赤芍、土鳖虫、甘松等中药组成，临床实验证实该中药组合物对糖尿病肾病具有显著的临床疗效。
文档编号A61K36/8968GK101632780SQ20081005543
公开日2010年1月27日 申请日期2008年7月21日 优先权日2008年7月21日
发明者安军永, 李向军, 超 王, 郑立发 申请人:河北以岭医药研究院有限公司