专利名称：数字化脉冲释药电子胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种口服给药装置，用于在动物或人体的消化道释放物质，如药物、食物、 标记物等。
背景技术：
近年来，由于时辰生物学和时辰药理学的发展，发现人的多种生理指标，如血压、血糖、 血中肾上腺皮质激素和其他各种激素的含量都具有昼夜节律性，同时发现某些疾病也显示出 节律性特点，如心绞痛、胃酸分泌、偏头痛、癫痫、关节炎和风湿病等都存在昼夜波动现象， 哮喘患者的呼吸困难发作呈现白天-夜晚变化，大量临床观察发现凌晨是哮喘的高发期，心肌 梗死发病也具有类似情况，另一方面，研究表明疾病的昼夜节律还引起了治疗药物体内药动 学和药效学的昼夜变化。对于上述具有节律性的疾病的治疗，理想的治疗药物应该满足以下 条件(1)方便性。最好是在较长时间内，如24小时内只需要口服一次药物。(2)能够在疾病规律相关的特定时间点内释放出药物，以获得最佳的治疗效果，其中能够按照特定的时 间间隔多次释放药物是必要的技术要求。现有技术来看，缓释制剂能够长时间维持均匀平稳血药浓度，使得人们可以在较长时间范围内，如24小时内只需要口服一次药物，减少了服药的次数，方便患者的日常生活。但是， 缓释制剂不能够在疾病规律相关的特定时间内脉冲式释放药物，对于心绞痛、哮喘等具有规 律性的疾病治疗方面，疗效略差。当前的基于生物材料的口服脉冲制剂进入人体内后可以经过一段预先设定的时滞再溶 出，利用时滞技术来响应患者的疾病节律，但是，尽管当前口服脉冲给药系统已经具有较高 的时控准确性，但是单纯基于生物材料技术的口服脉冲给药系统面临着个体化差异的严峻挑 战，存在的主要问题在于(1)同一种脉冲释药制剂，在不同的患者体内具有不同的时滞特性。其主要原因在于不同患者存在个体差异，影响因素包括遗传因素、生理因素、病理因素、 食物结构、胃肠道微生态环境、胃肠道动力特征等等，导致同一种脉冲释药制剂在不同患者体内具有不同时间的时滞，从而无法准确地响应患者疾病的生命节律。(2)同一种疾病，不同患者具有不同的生命节律，因此同样的制剂在不同患者体内的疗效差异较大，面向大批量 制造的口服脉冲制剂难于准确响应生命节律，迫切需要一种能够响应患者个体差异，可以方 便的预设释药时间的口服给药系统。例如，高血压患者早晨醒来时体内儿茶酚胺水平增高， 最容易出现问题， 一般而言，最佳给药时间为凌晨三点左右，但是很多患者因作息规律不同、 体质差异等因素，其体内儿茶酚胺水平增高的时间相差很大，根据该统计规律研制的脉冲控 释片在使用中，部分患者因药物的错误时间的脉冲释放，增加了患者对药物的耐受性，反而 降低了该药物的治疗效果。在口服给药系统领域，单纯基于生物材料技术、并且面向大批量制造的口服脉冲制剂存在的难于准确响应生命节律、个体差异明显的问题，在个性化医疗 (Personality Medicine)发展趋势下，已经成为口服给药系统中的一个迫切问题。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种可以能够根据患者个体差异设定特定时 间间隔，能够多次释放药物、控制准确、不受消化道环境个体差异影响的的口服给药系统。 本发明的技术方案如下所述数字化脉冲释药电子胶囊，包括外壳、电源、启动开关、数字化脉冲发生电路和阵列式 释药器，所述阵列式释药器包括一个释药驱动器阵列和一个储药仓阵列，释药驱动器阵列包括N个释药微驱动器，储药仓阵列包括N个微型储药仓，其中N为大于或等于2并且小于1000 的自然数，每个释药微驱动器和一个微型储药仓构成一个微型释药单元，微型储药仓用于封 装待释放药物，每个释药微驱动器和数字化脉冲发生电路具有电路连接，数字化脉冲发生电 路按照预先设定的频率、间隔产生特定强度的脉冲电信号，并按照预定的时序将脉冲电信号 分别施加于阵列式释药器中的各个释药微驱动器上并触发释药微驱动器工作，将药物释放出 微型储药仓。所述的阵列式释药器中的释药微驱动器可以为一个微化学推进器，该微化学推进器包括 点火器、推进剂仓、推进剂，所述的微型储药仓包括一个活塞，活塞封装在推进剂仓与微型 储药仓之间。所述的阵列式释药器中的释药微驱动器也可以为一个微机械推进器，该微机械 推进器包括微发热电阻、微弹簧、弹簧固定支架，弹簧固定支架和微发热电阻通过低熔点粘 接剂固定连接或者通过低熔点聚合线固定连接，弹簧处于压縮状态，所述的微型储药仓包括 一个活塞，活塞封装在弹簧固定支架与微型储药仓之间。所述的数字化脉冲发生电路包括一 个微型单片机或者一个微型专用集成电路。所述的启动开关为一个正常情况下处于闭合状态的磁控开关。本发明的工作过程及原理为数字化脉冲释药电子胶囊装载待释放药物，在吞服之前，数字化脉冲释药电子胶囊的启 动开关处于断开状态，数字化脉冲发生电路未接通电源，处于关机状态。数字化脉冲释药电 子胶囊吞服进入人体或者动物体的消化道以后，由于启动开关闭合，数字化脉冲发生电路工 作，按照预先设定的频率、间隔产生特定强度的脉冲电信号，并按照预定的时序将脉冲电信 号分别施加于阵列式释药器中的各个释药微驱动器上，触发释药微驱动器工作，将药物释放 出微型储药仓，药物通过人体或者动物的消化道进入血液循环系统，从而在人体或者动物体 内产生特定规律的血药浓度，达到预定的治疗效果。本发明与现有技术相比，具有以下技术效果C 1 )可以能够根据患者个体差异设定释放药物的时间间隔。本发明的数字化脉冲释药电 子胶囊包括数字化脉冲发生电路，该电路可以根据患者的需要，通过电路硬件设置 或者软件设置，通过设定特定间隔的脉冲电路信号来控制药物释放的时间间隔，从 而更好的响应患者的个体差异。(2) 能够多次释放药物。本发明采用了阵列式释药器，可以多次释放药物，从而实现了 脉冲药物释放，可以多次在根据患者疾病节律释放药物，达到最佳疗效。(3) 控制准确、不受消化道环境个体差异影响。因为本发明采用封闭于胶囊外壳中的数 字化脉冲发生电路来控制药物释放的时间，除了具有电子电路的控制准确的优点 夕卜，而且可以不受消化道环境个体差异影响，避免了传统的利用药物制剂在体内降 解、溶解、崩解等特性的个体化差异明显的缺点。
图1是本发明的数字化脉冲释药电子胶囊的组成示意图。 图2是本发明的具有4个微型储药仓的数字化脉冲释药电子胶囊的外观图。 图3是本发明的具有9个微型储药仓的数字化脉冲释药电子胶囊的外观图。 图4是本发明的具有16个微型储药仓的数字化脉冲释药电子胶囊的外观图。 图5是本发明的具有25个微型储药仓的数字化脉冲释药电子胶囊的外观图。 图6是本发明的包括微化学推进器的阵列式释药器结构示意图。图7是本发明的包括微化学推进器的阵列式释药器的药物释放过程(释放中)示意图。 图8是本发明的包括微化学推进器的阵列式释药器的药物释放过程(释放完成)示意图。 图9是本发明的包括4个微型储药仓的数字化脉冲释药电子胶囊的一种释药脉冲信号发 生过程及对应的血药浓度曲线图。图io是本发明的包括微机械推进器的阵列式释药器的一种结构示意图。图11是本发明的包括微机械推进器的阵列式释药器的一种结构示意图。图12是本发明的包括微机械推进器的阵列式释药器的药物释放过程(释放中)示意图。图13是本发明的包括微机械推进器的阵列式释药器的药物释放过程(释放完成)示意图。图14是本发明的具有6个微型储药仓的数字化脉冲释药电子胶囊的外观图。图15是本发明的包括6个微型储药仓的数字化脉冲释药电子胶囊的一种释药脉冲信号发生过程及对应的血药浓度曲线图。在图1至图15中l一外壳，2 —启动开关，3—电源，4一数字化脉冲发生电路，5 —阵列式释药器，6—释药驱动器阵列，7 —储药仓阵列，8 —释药驱动器，9一微型储药仓，IO —微化学推进器，11-点火器，12-推进剂仓，13-推进剂，14一活塞，15 —可脱离的密封头，16-待释放药物，17-微机械推进器，18-微发热电阻，19一微弹簧，20 —弹簧固定支架，21-低熔点聚合线，22-密封膜
具体实施例方式实施例1:本实施例的数字化脉冲释药电子胶囊，如图1所示，包括外壳l、启动开关2、电源3、 数字化脉冲发生电路4和阵列式释药器5，所述阵列式释药器包括一个释药驱动器阵列6和 一个储药仓阵列7，释药驱动器阵列包括N个释药微驱动器8，储药仓阵列包括N个微型储药仓9，根据实际需要和工艺条件许可，N可以为大于或等于2并且小于1000的自然数，在 本实施例中，N的取值优选为N二4， 6， 9， 16， 25，分别如图2，图14，图3，图4，图5所示。每个释药微驱动器8和一个微型储药仓9构成一个微型释药单元，微型储药仓9用于封 装待释放药物16，每个释药微驱动器8和数字化脉冲发生电路4具有电路连接，数字化脉冲 发生电路4按照预先设定的频率、间隔产生特定强度的脉冲电信号，并按照预定的时序将脉 冲电信号分别施加于阵列式释药器5中的各个释药微驱动器8上并触发释药微驱动器工作， 将药物释放出微型储药仓9。在本实施例中，释药微驱动器8为一个微化学推进器10，如图6所示。该微化学推进器 lO包括点火器ll、推进剂仓12、推进剂13，所述的微型储药仓9包括一个活塞14，活塞封 装在推进剂仓12与微型储药仓9之间，微型储药仓9的另一端是一个可脱离的密封头15， 可脱离的密封头15—般由具有良好生物相容性的医用塑料制作而成，如硅橡胶，也可以为可 降解的其他生物材料制作而成，可脱离的密封头15和微型储药仓9的内壁的摩擦力一般在 0.2-5牛顿之间，既能确保密封，又能够在适当的推进力下脱离。微型储药仓9还包括防止活 塞脱离的结构。该微化学推进器10的加工工艺可以参考用于微纳微型的微推进器的加工工艺，其加工材 料可以在硅基上进行，也可以在聚合物或者金属上进行，其中微推进剂可以为常规的化学推 进剂。本实施例中的点火器11可以为一个微型发热电阻，脉冲信号可以为一个脉冲电压信号， 该脉冲电压信号使得微型发热电阻温度快速升高，从而点燃推进剂，推进剂驱动活塞14向前 运动，产生的压力迫使可脱离的密封头15脱离，进而药物脱离储药仓9并释放出来。其工作 过程如图7、图8所示，其中图7是其中一个释药驱动器正在释药的工作过程示意图，图8 是其中一个释药驱动器已经完成释药过程的示意图，示意图中的待释放药物16为液体制剂， 在实施过程中，也可以为粉末制剂、或者微颗粒制剂、或者片状制剂。本实施例的数字化脉冲释药电子胶囊的长度在20-40誦之间，直径在6-15咖之间，优选 的尺寸为长度为28mm，直径10,。胶囊外壳1为医用塑料制作而成，如聚碳酸酯。本实施例 中的数字化脉冲发生电路包括一个微型单片机或者一个微型专用集成电路，单片机的尺寸满 足胶囊的尺寸和能量消耗要求。所述的启动开关为一个正常情况下处于闭合状态的磁控开关， 在胶囊吞服之前，磁控开关靠近一个永磁体，该永磁体产生的磁场使得磁控开关断开，从而 使得数字化脉冲释药电子胶囊的电路断开，吞服后，磁控开关闭合，电路导通，数字化脉冲 发生电路4开始工作。图9是本实施例的包括4个微型储药仓的数字化脉冲释药电子胶囊的一种释药脉冲信号 发生过程及对应的血药浓度曲线示意图。数字化脉冲释药电子胶囊在吞服后的6小时，12小 时，18小时，24小时分别发出释药脉冲信号，药物在上述时间点，分别由不同的微型储药仓 中释放出来，药物通过消化道进入血液循环系统，产生对应的血药浓度曲线，分别在吞服后 的6小时，12小时，18小时，24小时附近的区间产生4个血药浓度峰值，从而实现特定的 治疗效果，如图9所示，通过调整释药脉冲信号的间隔可以调整对应的血药浓度曲线。实施例2:本实施例的数字化脉冲释药电子胶囊，基本结构和实施例l类似，如图1所示，包括外 壳l、启动开关2、电源3、数字化脉冲发生电路4和阵列式释药器5，所述阵列式释药器包 括一个释药驱动器阵列6和一个储药仓阵列7，释药驱动器阵列包括N个释药微驱动器8, 储药仓阵列包括N个微型储药仓9，根据实际需要和工艺条件许可，N可以为大于或等于2 并且小于1000的自然数，在本实施例中，N的取值优选为N4， 6， 9， 16， 25，分别如图2， 图14，图3，图4，图5所示。每个释药微驱动器8和一个微型储药仓9构成一个微型释药单元，微型储药仓9用于封 装待释放药物16，每个释药微驱动器8和数字化脉冲发生电路4具有电路连接，数字化脉冲 发生电路4按照预先设定的频率、间隔产生特定强度的脉冲电信号，并按照预定的时序将脉 冲电信号分别施加于阵列式释药器5中的各个释药微驱动器8上并触发释药微驱动器工作， 将药物释放出微型储药仓9。在本实施例中，释药微驱动器8为一个微机械推进器17，如图10，图11所示。该微机 械推进器17包括微发热电阻18、微弹簧19、弹簧同定支架20，弹簧固定支架20和微发热 电阻18通过低熔点粘接剂同定连接或者通过低熔点聚合线21固定连接，微弹簧19处于压縮 状态，所述的微型储药仓9包括--个活塞14，活塞14封装在弹簧固定支架20与微型储药仓 9之间，微型储药仓9的另一端的密封，可以同实施例1中的利用可脱离的密封头15密封， 也可以通过密封膜22密封，密封膜22为具有良好生物相容性的医用塑料或者其他聚合物制 作而成，其厚度在0.05mm-0.3mm之间。微型储药仓9还包括防止活塞脱离的结构。该微机械推进器10的加工工艺可以用常规的精密微机械加工工艺来进行。本实施例中数 字化脉冲发生电路4产生的脉冲信号可以为一个脉冲电压信号，该脉冲电压信号使得微发热 电阻18温度快速升高，从而使得粘接剂软化或者使得低熔点聚合线21熔断，处于压缩状态 的微弹簧i9被释放并驱动活塞14向前运动，产生的压力迫使密封膜22破裂，进而药物脱离 储药仓9并释放出来。其工作过程如图12、图13所示，其中图12是其中一个释药驱动器正 在释药的工作过程示意图，图13是其中一个释药驱动器已经完成释药过程的示意图。示意图 中的待释放药物16为液体制剂，在实施过程中，也可以为粉末制剂、或者微颗粒制剂、或者 片状制剂。本实施例的数字化脉冲释药电子胶囊的长度在20-40mm之间，直径在6-15謹之间，优选 的尺寸为长度为29ram，直径ll咖。胶囊外壳1为医用塑料制作而成，如聚碳酸酯材料。本实 施例中的数字化脉冲发生电路包括一个微型单片机或者一个微型专用集成电路，单片机的尺 寸满足胶囊的尺寸和能量消耗要求。所述的启动开关为一个正常情况下处于闭合状态的磁控 开关，在胶囊吞服之前，磁控开关靠近一个永磁体，该永磁体产生的磁场使得磁控开关断开， 从而使得数字化脉冲释药电子胶囊的电路断开，吞服后，磁控开关闭合，电路导通，数字化 脉冲发生电路4开始工作。图15是本实施例的包括6个微型储药仓的数字化脉冲释药电子胶囊的一种释药脉冲信号 发生过程及对应的血药浓度曲线图。数字化脉冲释药电子胶囊在吞服后的6小时，12小时， 14小时，16小时，18小时，24小时发出释药脉冲信号，药物在上述时间点，分别由不同的8微型储药仓中释放出来，药物通过消化道进入血液循环系统，产生对应的血药浓度曲线，分 别在吞服后的6小时，12小时，14小时，16小时，18小时，24小时附近的区间产生6个血 药浓度峰值，从而实现特定的治疗效果，而且在吞服后的12小时和18小时之间进行4次药 物释放，其时间间隔只有2小时，从而在吞服后的12小时和18小时区间附近形成了一个相 对较大的血药浓度区域，起到特定的治疗效果，该实施例说明可以通过调整释药脉冲信号的 间隔从而获得特定的血药浓度曲线，从而实现个性化的治疗，具有传统口服制剂所不具有的 优点。
权利要求
1. 数字化脉冲释药电子胶囊，包括外壳、电源、启动开关，其特征在于所述数字化脉冲释药电子胶囊包括数字化脉冲发生电路和阵列式释药器，所述阵列式释药器包括一个释药驱动器阵列和一个储药仓阵列，释药驱动器阵列包括N个释药微驱动器，储药仓阵列包括N个微型储药仓，其中N为大于或等于2并且小于1000的自然数，每个释药微驱动器和一个微型储药仓构成一个微型释药单元，微型储药仓用于封装待释放药物，每个释药微驱动器和数字化脉冲发生电路具有电路连接，数字化脉冲发生电路按照预先设定的频率、间隔产生特定强度的脉冲电信号，并按照预定的时序将脉冲电信号分别施加于阵列式释药器中的各个释药微驱动器上并触发释药微驱动器工作，将药物释放出微型储药仓。
2. 根据权利要求1所述的数字化脉冲释药电子胶囊，其特征在于所述的阵列 式释药器中的释药微驱动器为一个微化学推进器，该微化学推进器包括点火 器、推进剂仓、推进剂。
3. 根据权利要求2所述的数字化脉冲释药电子胶囊，其特征在于所述的微型 储药仓包括一个活塞，活塞封装在推进剂仓与微型储药仓之间。
4. 根据权利要求1所述的数字化脉冲释药电子胶囊，其特征在于所述的阵列式释药器中的释药微驱动器为一个微机械推进器，该微机械推进器包括微发 热电阻、微弹簧、弹簧固定支架，弹簧固定支架和微发热电阻通过低熔点粘 接剂固定连接或者通过低熔点聚合线固定连接，微弹簧处于压缩状态。
5. 根据权利要求4所述的数字化脉冲释药电子胶囊，其特征在于所述的微型储药仓包括一个活塞，活塞封装在弹簧固定支架与微型储药仓之间。
6. 根据权利要求1所述的数字化脉冲释药电子胶囊，其特征在于数字化脉冲发生电路包括一个微型单片机或者一个微型专用集成电路。
7.根据权利要求1所述的数字化脉冲释药电子胶囊，其特征在于所述的启动 开关为一个正常情况下处于闭合状态的磁控开关。
全文摘要
数字化脉冲释药电子胶囊，涉及一种口服给药装置。本发明的数字化脉冲释药电子胶囊包括外壳、电源、启动开关、数字化脉冲发生电路和阵列式释药器，所述阵列式释药器包括一个释药驱动器阵列和一个储药仓阵列，释药驱动器阵列包括多个释药微驱动器，储药仓阵列包括多个微型储药仓，数字化脉冲发生电路按照预先设定的频率、间隔产生特定强度的脉冲电信号，并按照预定的时序将脉冲电信号分别施加于阵列式释药器中的各个释药微驱动器上并触发释药微驱动器工作，将药物释放出微型储药仓。本发明提供了一种可以能够根据患者个体差异设定特定给药时间，能多次释放药物、不受消化道环境个体差异影响的口服给药装置。
文档编号A61K9/52GK101259301SQ20081006956
公开日2008年9月10日 申请日期2008年4月18日 优先权日2008年4月18日
发明者刘洪英, 林 徐, 林玉琳, 刚 王, 王振宇, 皮喜田, 郑小林 申请人:重庆大学