预防和/或治疗抑郁症的药物的制作方法

专利名称：：预防和/或治疗抑郁症的药物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种预防和/或治疗抑郁症、抑郁状态或焦虑症的药物(以下也简称为预防和/或治疗抑郁症的药物)，或者预防和/或治疗伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态或伴随有脑血管障碍的焦虑症的药物(以下也简称为预防和/或治疗血管性抑郁症的药物)，其中所述药物以选自氨基垸氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物及水合物中的物质作为有效成分。
背景技术：
：虽然说抑郁症的主要症状是缺乏活力、情绪低落，但是也可以见到患者出现思维能力下降，或形成悲观、自责的思维障碍，或日常活动减少，意志消沉，感觉不安、焦躁等精神症状，而且还可以发现有植物性神经系统的异常而引起的身体症状等(参考非专利文献1)。据认为抑郁症是由于大脑的作用暂时性下降而引起的，如果进行适当的治疗，该疾病可以得到缓解。精神疗法、生活指导(休息)和药物疗法这三种方法是主要的有效治疗方法(参考非专利文献2)。药物疗法主要是采用米安色林、舒必利、丙咪嗪等处方药物。到目前为止，已经有很多文献报道了脑血管障碍与抑郁状态的关系，有人提议将这些伴随有脑血管障碍的抑郁症称为血管性抑郁症。关于血管性抑郁症的治疗，需要进行针对脑血管障碍的治疗和进行抗抑郁症的药物治疗两个方面。据认为可选用SSRI(选择性血清素再吸收抑制剂)和SNRI(血清素-正肾上腺素再吸收抑制剂)作为有效的治疗药物。然而，一般来说，血管性抑郁症对于抗抑郁药物的治疗反应性差，很多情况下都成为难治之症(参考非专利文献3)。此外，考虑到对于那些具有器质性脆弱性的血管性抑郁症患者来说在治疗时容易引起副作用，所以在开始给药时剂量要小，并在观注副作用的同时逐步增加给药剂量(参考非专利文献4)。己经证实，西洛他唑是一种抗血小板凝集的药物，对于防止腔隙性脑梗塞的再发是有效的(参考非专利文献5)。据报道，西洛他唑可以有效地用于对于米那普仑(一种已知的SNRI)无效的血管性抑郁症的治疗(参考非专利文献6)。另一方面，已知也存在使用西洛他唑后没有获得充分的治疗效果的病例(参考非专利文献3)。另外，西洛他唑对于抑郁症、难治性抑郁症或难治性血管性抑郁症有效的病例到目前为止尚未得到确证。与传统的所谓三环类抗抑郁药相比，以SSRI为代表的新型抗抑郁药更容易服用，在有些药物选择法则(algorithm)中已经将它们列为第一选择的药物(参考非专利文献7)。但是，也有人指出SSRI和SNRI存在着使患者有自杀倾向等有害作用(参考非专利文献8)，所以人们期待更安全的新型抗抑郁药物。据报道，以下式(2)所表示的盐酸沙格雷酯为代表的具有特定结构的氨基烷氧基联苄类化合物对5HT2受体显示出高度的选择性，并且对血压基本上没有影响，而且也基本上没有严重的副作用，是一种安全性高的药物。迄今，已经知道盐酸沙格雷酯对脑循环障碍、缺血性心脏病、末梢循环障碍等疾病中由血栓生成和血管收縮产生的各种微循环障碍具有改善效果(专利文献l)。但是，到目前为止，盐酸沙格雷酯可用作预防和/或治疗抑郁症的药物，或者用作预防和/或治疗血管性抑郁症的药物还不为人们所知。专利文献l:日本特开平2-304022号公报非专利文献l:薬局Vol.51,No.2(2000)2-10非专利文献2:薬局Vol.51,No.2(2000)31-40非专利文献3:第3回日本》o病学会総会7口，'，^抄録集,第85页，P4-04非专利文献4:臨床精神医学34(5):655-660,2005非专利文献5:小林祥泰日本人(fc、W3脳卒中U^，一脳卒中亍"一夕八>夕J:"9—。HypertensFront7:22-31,2004非专利文献6:第16回日本臨床精神神経薬理学会^口7"A-抄録集，第122页，0-19非专禾U文献7:Kennedy,S.H.,Lam,R.W.,Cohen,N.Letal.:Clinicalguidelinesfortreatmentofdepressivedisorders.IV.Medicationsandotherbiologicaltreatments.Can.J.Psychiatry,46(Suppl.1):38S-58S,2001非专利文献8:臨床精神薬理8:1663-1673,2005
发明内容本发明的目的在于提供一种新型的预防和/或治疗抑郁症的药物，或者预防和/或治疗血管性抑郁症的药物。尤其是，本发明提供选自氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物及水合物中的物质的新用途，用作预防和/或治疗抑郁症的药物，或者用作预防和/或治疗血管性抑郁症的药物。为解决上述问题，本发明人进行了深入的研究。结果发现氨基烷氧基联苄类化合物具有抗抑郁作用。基于以上发现完成本发明。艮口，本发明的主要内容如下[1〗一种预防和/或治疗抑郁症、抑郁状态或焦虑症的药物，该药物以选自下列通式(l)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质作为有效成分。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(1)式中，W表示氢原子、卤素原子、具有15个碳原子的烷氧基、或者具有2~6个碳原子的二烷基氨基，W表示氢原子、卤素原子或具有1~5个碳原子的垸氧基，113表示氢原子、羟基、-0-(CH2)n-COOH(式中，n表示1~5的整数)、或-0-CO-(CH2)广COOH(式中，l表示1~3的整数)，r4表示-N(r5)(R6)(式中，尺5和R6各自独立地表示氢原子或具有18个碳原子的烷基)或者表示(式中，A表示可以被羧基取代的具有35个碳原子的亚烷基)，m表示05的整数。[2]—种预防和/或治疗抑郁症、抑郁状态或焦虑症的药物，该药物以选自下式(2)所表示的氨基垸氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质作为有效成分。0\華，《(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>[3]—种预防和/或治疗抑郁症、抑郁状态或焦虑症的药物，该药物以选自下式(3)所表示的氨基垸氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质作为有效成分。0H[4]上述[2]所述的预防和/或治疗抑郁症、抑郁状态或焦虑症的药物，其中该药物为盐酸盐的形式。[5]上述[l][4]中任意一项所述的预防和/或治疗抑郁症、抑郁状态或焦虑症的药物，其中所述的抑郁症、抑郁状态或焦虑症为难治性的抑郁症、难治性的抑郁状态或难治性的焦虑症。[6]上述[l][5]中任意一项所述的预防和/或治疗抑郁症、抑郁状态或焦虑症的药物，其中该药物可以与选自抗抑郁药、抗焦虑药和抗精神病药中的至少一种药合用。[7]—种预防和/或治疗伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态或伴随有脑血管障碍的焦虑症的药物，该药物以选自上述通式(l)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质作为有效成分。[8]—种预防和/或治疗伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态或伴随有脑血管障碍的焦虑症的药物，该药物以选自上式(2)所表示的氨基垸氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质作为有效成分。[9]一种预防和/或治疗伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态或伴随有脑血管障碍的焦虑症的药物，该药物以选自上式(3)所表示的氨基垸氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质作为有效成分。[10]上述[8]所述的预防和/或治疗伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态或伴随有脑血管障碍的焦虑症的药物，其中该药物为盐酸盐的形式。[11]上述[7][10]中任意一项所述的预防和/或治疗伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态或伴随有脑血管障碍的焦虑症的药物，其中所述伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态或伴随有脑血管障碍的焦虑症为难治性的伴随有脑血管障碍的抑郁症、难治性的伴随有脑血管障碍的抑郁状态或难治性的伴随有脑血管障碍的焦虑症。[12]上述[7][ll]中任意一项所述的预防和/或治疗伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态或伴随有脑血管障碍的焦虑症的药物，其中所述脑血管障碍为脑梗塞、短暂性脑缺血发作、脑出血、蛛网膜下腔出血、硬膜下血肿或脑静脉闭塞症。[13]上述[7][12]中任意一项所述的预防和/或治疗伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态或伴随有脑血管障碍的焦虑症的药物，其中所述脑血管障碍为脑梗塞、短暂性脑缺血发作或脑静脉闭塞症。[14]上述[12]或[13]所述的预防和/或治疗伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态或伴随有脑血管障碍的焦虑症的药物，其中所述脑梗塞为脑血栓症或脑栓塞症。[15]上述[7][14]中任意一项所述的预防和/或治疗伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态或伴随有脑血管障碍的焦虑症的药物，其中所述脑血管障碍为无症状性脑血管障碍。[16]上述[7][15]中任意一项所述的预防和/或治疗伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态或伴随有脑血管障碍的焦虑症的药物，其中该药物可以与选自抗抑郁药、抗焦虑药和抗精神病药中的至少一种药合用。根据本发明，可以提供一种预防和/或治疗抑郁症的药物或者预防和/或治疗血管性抑郁症的药物。具体实施方式以下对本发明进行详细说明。本发明的预防和/或治疗抑郁症的药物或预防和/或治疗血管性抑郁症的药物中含有选自上述通式(l)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质作为有效成分。Ri表示氢原子；氯原子、氟原子等卤素原子；甲氧基、乙氧基、丁氧基等具有l-5个碳原子的烷氧基；二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等具有2~6个碳原子的二垸基氨基。W表示氢原子；氯原子、氟原子等卤素原子；甲氧基、乙氧基、丁氧基等具有1~5个碳原子的烷氧基。R3表示氢原子；羟基；-0-(CH2)2-COOH、-0-(CH2)3-COOH等-0-(CH2)n-COOH(式中，n表示1~5的整数)；-0-CO-(CH2)2-COOH、-0-CO-(CH2)3-COOH等國0-CO-(CH2;h-COOH(式中，1表示13的整数)。W表示氨基，或者诸如甲基氨基、乙基氨基、丁基氨基、己基氨基、庚基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等具有l-2个其碳原子数为1~8的垸基的氨基，或者表示诸如氮杂环丁烷-l-基、哌啶-l-基、3-羧基哌啶-l-基等的环上可以由羧基取代的46元氮杂环垸基。在上述通式(l)所包含的化合物中，一些本发明优选使用的化合物如表-1所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>在这些化合物中，优选在苯基的2位上结合有氨基烷氧基-012(:(113)11-((:112)1-114的化合物。另外，Ri优选为氢原子、具有1-5个碳原子的垸氧基、或者具有26个碳原子的二烷基氨基，RM尤选为氢原子，W优选为具有至少一个碳原子数为1~8的烷基的氨基、或者为诸如氮杂环丁垸-l-基或哌啶-l-基的46元氮杂环烷基。m优选为0~2的整数。特别优选上述第15号化合物(在本说明书中，以下有时也将该化合物称为"M-1")以及作为其琥珀酸酯的第14号化合物，在上述第15号化合物中，W为甲氧基、W为氢原子、R3为羟基、W为二甲基氨基、m为1。"可药用盐"可以为任何形式的盐，只要能够与上述通式(1)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物形成无毒性的盐即可，例如，可以列举氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐等无机酸的加成盐；甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、乙醇酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、甲基马来酸盐、富马酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、烟酸盐、异烟酸盐等有机酸的加成盐；甲磺酸盐、乙磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、羟基苯磺酸盐、二羟基苯磺酸盐等有机磺酸的加成盐；天冬氨酸盐、谷氨酸盐等酸性氨基酸的加成盐；钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属盐；铵盐；三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐等有机碱的加成盐；赖氨酸盐、精氨酸盐等碱性氨基酸的加成盐等。上述通式(1)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物的酯，例如，可以列举该化合物与甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、乙醇酸、琥珀酸、乳酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、己二酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、抗坏血酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、烟酸、异烟酸等有机酸或者与硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等无机酸经脱水缩合后而得到的酯。另外，这些化合物除了可以采用结晶的形式之外，在某些情况下，还可以采用与水或醇等形成的溶剂合物或水合物的形式。其中，特别优选下式(4)表示的(±)-1--3-(二甲基氨基)-2-丙基氢琥珀酸酯的盐酸盐(在本说明书中，以下也将该物质称为"盐酸沙格雷酯")。上述通式(1)所表示的氨基垸氧基联苄类化合物、其可药用盐以及其酯是已知的物质，可以通过日本特开昭58-32847号公报中所述的方法或基于该方法来容易地合成它们。另外，上式(4)所示的盐酸沙格雷酯已经由田辺三菱制药株式会社以"Anplag(7久')"(注册商标)为名在市场上销售，在本发明中，也可以直接使用市售的"A叩lag(7>7，一夕')"。作为本发明的对象的疾病，可以列举抑郁症、抑郁状态和焦虑症，或者伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态和伴随有脑血管障碍的焦虑症。据认为抑郁症是由于大脑的作用暂时性下降而引起的，如果进行适当的治疗，该疾病可以得到缓解。对于相对轻度的抑郁症来说，患者在身体症状方面伴随有轻度的意志消沉的症状；对于中度的抑郁症来说，患者会出现比较强的失眠和食欲不振、心情郁闷等症状，在从事工作和家务等时会出现问题。此外，对于严重的抑郁症来说，患者会出现明显的意志消沉的症状，并且可以见到下述病例伴随有抑郁性妄想症(经常可以见到关于如心情、罪孽、贫困等的妄想)的病例；伴随有忧郁症的抑郁症的病例；在中老年以上的女性抑郁症患者中，许多人会出现强烈的焦躁不安，即所谓的激动性抑郁症，有强烈的希望死亡的想法，以及自杀未遂的病例(非专利文献2)。此外，也发现患者有倦怠感、易产生徒劳感、头痛等症状。另外，根据在曰本广泛采用的美国精神医学协会的诊断标准，抑郁症患者是指表现出以下所示的重性抑郁发作的患者，所谓重性抑郁发作是指以下9项当中出现5项以上时的状态。(l)情绪抑郁，(2)兴趣、爱好明显减退，(3)体重减少或增加，食欲减弱或增强，(4)失眠或嗜睡，(5)\CH2CHCH2N<，.HCIOCCH2CH2COOH精神运动性的焦躁或抑制，(6)容易疲劳或气力减退，(7)没有价值观或罪恶感，(8)思维迟缓、精力不集中，或难以做决断，(9)有自杀意念和自杀企图(樋口辉彦気分障害O病態、診断i治療概説臨床i研究80(9):1582-1587,2003)。所谓抑郁状态是指心情抑郁的、并且具有一定程度持续性的状态。作为其症状，例如有，以感到悲哀和不安中的两者或任意一者为特征的心理障碍、思维过程迟缓(难以集中精力或反复思考)、精神运动抑制或焦躁感、精神身体方面的症状、抑郁性的妄想症(疑病症、贫穷妄想症或罪责妄想症)(臨床精神医学34(5):537-542,2005)。此外，还可以观察到倦怠感、易徒劳感、头痛等。另外，抑郁状态是指在上述美国精神医学协会的诊断标准中所示的9个项目中出现4个项目以下的症状时的状态。本发明尤其可以有效地预防.治疗表现出情绪抑郁、思维障碍、有气无力、焦躁感、倦怠感、易疲劳感、食欲不振、头痛和/或睡眠障碍等症状的抑郁症或者抑郁状态。焦虑是一种令人不快的情绪状态，每个人都曾有过这样的经历。但是，在出现没有特别正当理由地过度焦虑的情况下，这种状态即称为焦虑症。焦虑症可以分为下述几类强迫性障碍(其特征是为了减轻强迫观念以及由该强迫观念引起的不快感而产生的冲动行为(强迫行为))；突发性焦虑反复发作而产生的惊恐性障碍；在社会环境(例如，公共场合等)中感到很强烈的不安，而且还伴随着非常大的痛苦的社会交往恐惧症；在特定的场所和环境中强烈感觉不安的广场恐惧症；经历过强烈刺激后引发的创伤后应激障碍(PTSD);理由不定的长时间持续感到不安的广泛性焦虑症；同时存在轻度焦虑症状和抑郁症状，并且还间歇性存在植物性神经症状的混合性焦虑和抑郁障碍等。本发明尤其对于强迫性障碍、惊恐性障碍、社会交往恐惧症、广场恐惧症、创伤后应激障碍(PTSD)、广泛性焦虑症或混合性焦虑和抑郁障碍等焦虑症有效。本发明不仅对上述抑郁症、抑郁状态或焦虑症有效，而且对伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态和伴随有脑血管障碍的焦虑症也有效。伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态和伴随有脑血管障碍的焦虑症是指在出现脑血管障碍后发生的抑郁症、抑郁状态和焦虑症，它们统称为血管性抑郁症。引发血管性抑郁症的一个主要因素是直接性的脑损伤，所以血管性抑郁症与发病因素为心理反应而引起的抑郁症、抑郁状态和焦虑症显然是不同的病态。此外，血管性抑郁症对于在抑郁症、抑郁状态和焦虑症的治疗中通常所使用的药物的反应性差，因而容易成为难治性疾病。作为血管性抑郁症的诱因的脑血管障碍，可以列举脑梗塞(脑血栓症、脑栓塞症等)、短暂性脑缺血发作、脑出血、蛛网膜下腔出血、硬膜下血肿、脑静脉闭塞症以及无症状性脑血管障碍等。此处，无症状性脑血管障碍是指虽然不出现脑梗塞(脑血栓症、脑栓塞症等)、脑出血、蛛网膜下腔出血、硬膜下血肿或脑静脉闭塞症等脑血管障碍所特有的症状，但是通过成像诊断(CT、MRI等)技术可以发现在脑血管中有微小出血或梗塞的病症。近年来，随着成像诊断技术的发展，已经很清楚地知道弥漫性脑白质病变和无症状性腔隙性脑梗塞随着年龄的增加，其发病越来越常见(非专利文献5)。有报道指出，与非抑郁症患者相比，在老年抑郁症患者中发现弥漫性脑白质病变和无症状性腔隙性脑梗塞的几率显著提高(CervillaJ，PrinceM,Rabe-HeskethS:PhycholMed，Vasculardiseaseriskfactorsasdeterminantsofincidentdepressivesymptoms:aprospectivecommunity-basedstudy.PhycholMed34:635-641，2004以及SteffensDC,HelmsMJ,KrishnanKR:Cerebrovascularhealthstudy.Stroke30:2159-2166,1999)。此外，在上述抑郁症、抑郁状态和焦虑症、或者伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态和伴随有脑血管障碍的焦虑症中，由于预后不良而成为长期化、慢性化的病症可以归为难治性疾病，本发明对于这种难治性抑郁症、难治性抑郁状态和难治性焦虑症、或者难治性的伴随有脑血管障碍的抑郁症、难治性的伴随有脑血管障碍的抑郁状态和难治性的伴随有脑血管障碍的焦虑症也是有效的。所谓难治性疾病是指即使使用至少3种抗抑郁药在足够大的剂量(相当于丙咪嗪每日200毫克)、足够长的时间(4至6周)的条件下也没有表现出充分疗效的病例。作为所述难治性疾病的治疗方法，可以采用抗抑郁药与锂、甲状腺激素、多巴胺激动剂、非典型抗精神病药物等合用的增强疗法或电气痉挛疗法等，但是关于该治疗策略，目前还缺乏基于证据的治疗标准化所需的足够数量的临床研究(岡本長久難治性》"病O対応.医学o态t^办219(13):955-962，2006)。当本发明的化合物用作预防和/或治疗抑郁症的药物或者用作预防和/或治疗血管性抑郁症的药物时，本领域的技术人员可以适当地选择给药方法。例如，可以选择皮下注射、静脉注射、肌肉注射、腹腔注射等非经口给药或者经口给药等任意一种给药方式。根据患者年龄、健康状况、体重等条件、如果与另外的药物同时给药时根据另外的药物的种类和给药频率等条件、或者根据所期望达到的效果的性质等来适当地确定给药量。一般来说，有效成分的每日给药量可以为0.5mg/kg体重-50mg/kg体重，通常为1mg/kg体重-30mg/kg体重，可以一日给药一次或一日给药多次。当本发明的化合物用作预防和/或治疗抑郁症的药物或者用作预防和/或治疗血管性抑郁症的药物时，优选的是，配制成含有上述有效成分以及1种或2种以上制剂用添加剂的药物组合物后进行给药。作为适合于经口给药的药物组合物，例如可以列举片剂、胶囊剂、粉剂、液体制剂、酏剂等，作为适合于非经口给药的药物组合物，例如可以列举液体制剂或混悬剂等经灭菌后的液体形态的药物组合物。对配制药物组合物时所用的制剂用添加剂的种类没有特别限制，可以根据各种药物组合物的形态来选择适当的制剂用添加剂。所述制剂用添加剂可以为固体或液体中的任意一种，例如可以使用固体载体或液体载体等。作为固体载体，例如可以使用通常的明胶型胶囊。此外，例如，可以将有效成分与l种或2种以上的制剂用添加剂一起制成片剂或者不使用制剂用添加剂而直接将有效成分制成片剂、或者配制成粉末后进行包装。一般来说，相对于制剂的总重量，这些胶囊、片剂、粉末中可以含有5重量％-95重量％的有效成分，优选含有5重量％-90质量％的有效成分，给药单位剂型中可以含有5mg-500mg的有效成分，优选含有25mg-250mg的有效成分。作为液体载体，可以使用水性载体(例如水等)或者油性载体(石油、花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等源于动植物的油或合成油等)。另外，作为液体载体，优选为生理盐水、葡萄糖或者类似的蔗糖溶液、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇等二元醇类。特别是，在使用生理盐水注射液的情况下，通常配制成含有0.5重量％-20重量％的有效成分，优选为含有1重量％-10重量％的有效成分。本发明的预防和/或治疗抑郁症的药物或者预防和/或治疗血管性抑郁症的药物可以与抗抑郁药、抗焦虑药和抗精神病药合用(以下将这些药物也简称为合用药物)。作为合用的抗抑郁药，可以列举通常用于该领域的那些抗抑郁药，例如米安色林、舒必利、丙咪嗪、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、阿米替林、阿莫沙平、曲唑酮、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰等。作为合用的抗焦虑药，可以列举通常用于该领域的那些抗焦虑药，例如安定、氟硝安定、溴替唑仑、依替唑仑、唑吡坦、劳拉西泮、阿普唑仑、氯噻西泮、坦度螺酮、丁螺环酮等。作为合用的抗精神病药，可以列举通常用于该领域的那些抗精神病药，例如奥氮平、喹硫平、利培酮、哌罗匹隆、氟哌利多、溴哌利多、舒必利、莫沙帕明、哌咪清、佐替平等。根据所用药物的种类和给药对象的性别、年龄、体重、或者症状的严重程度等，通常以到目前为止各药物在临床上的用量为基础来适当确定所述合用药物的给药量。考虑到本发明的预防和/或治疗抑郁症的药物或者预防和/或治疗血管性抑郁症的药物与其它药物合用的情况，各药物的给药量可以减少。选自上述通式(1)、式(2)或式(3)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质，可以用于制造上述的预防和/或治疗抑郁症、抑郁状态或焦虑症的药物，或者用于制造上述的预防和/或治疗伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态或伴随有脑血管障碍的焦虑症的药物。实施例下面通过实施例进一步具体地说明本发明，但是本发明的范围并不局限于下述实施例。实施例1患者在X-2年出现下列症状心情郁闷，意志消沉、兴趣关心度降低，易产生徒劳感，精力难以集中，早晨觉醒过早，食欲不振，体重减轻(减少IOkg)，身体摇摆等。工作期间经常休息，于X-2年3月退休。患者于X-2年4月到A医院精神科接受诊治，虽然接受了药物治疗但效果改善不大，又于X-2年11月到B医院精神神经科接受诊治。诊断结果为重性抑郁症性障碍，虽然服用了各种抗抑郁药物、并作为强化疗法而使用了甲状腺激素类药物等，但是效果改善不大。在自己家中过着终日卧床的生活，所以于X年8月到B医院精神神经科住院治疗。住院时的检査结果等如下所示血液分析.生化指标没有特别的事项。EEG:WNL记忆力'神经心理学检查(HDS-R(28分)，WAIS-R，Benton视觉记忆力检查，根据WMS-R的词语配对联想，FAB，StroopTest，TrailMakingTest):各项检查结果均处于平均水平，所以不能认为是记忆力出现障碍和前额叶功能出现障碍。头部MRI:虽然发现前额叶、侧额叶萎縮，大脑皮层的深层白质中存在微小梗塞巢，但不能确诊为血管性抑郁症。头部"""Tc-ECDSPECT:前额叶、侧额叶出现轻度的血流不足。神经内科诊断没有明显的异常发现，不能认为是痴呆症、退化性疾病。入院后继续使用抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药等进行药物疗法，但仍缺乏效果。患者于X年IO月实施ECT治疗(9次)，虽然发现郁闷心情得到改善等，但是依然意志消沉、缺乏活动的激情，效果改善不明显。X年10月25日结束ECT治疗后，开始固定服用药物(米安色林(mianserin)60mg/日、舒必禾U(sulpiride)30mg/日、哌罗匹隆(perospirone)12mg/曰、溴替唑仑(brotizolam)0.25mg/日、氟硝安定(flunitrazepam)1mg/日)。从X年11月21日开始，服用盐酸沙格雷酯(7>75—夕'(注册商标))100mg/日(每次半片，早晚各1次)，在X年12月5日，服药量增加至200mg/日(每次1片，早晚各1次)。开始服药前的头部MRI、SPECT的检査情况与入院时基本上没有变化，在以前额叶、侧额叶为中心的区域可以看到血流不足、萎縮、深层白质处的微小梗塞巢。从追加服用Anplag后，发现患者开始参加广播体操活动(lOOmg剂量时)，外出住宿并打扫自家住宅等(200mg剂量时)，活动性得到改善，于X年12月14日出院。采用Hamilton抑郁症评价标准(HDRS;使用的是结构化面试SIGH-D日文版)对使用Anplag前后进行评价，其得分为19分(开始时)—15分(l周后)—13分(5周后)，采用整体功能评价标准(TheGlobalAssessmentofFunctioning:GAF)对使用Anplag前后进行评价，其得分为38(开始时)—47(1周后)—52(5周后)，均显示出改善的效果。上述结果显示，服用盐酸沙格雷酯后，难治性抑郁症患者的症状得到明显改善，由此可以看出盐酸沙格雷酯可以有效地用于预防和/或治疗抑郁症、抑郁状态或焦虑症。工业适用性根据本发明，可以提供一种新型的预防和/或治疗抑郁症、抑郁状态或焦虑症的药物，或者预防和/或治疗伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态和伴随有脑血管障碍的焦虑症的药物。权利要求1.一种预防和/或治疗抑郁症、抑郁状态或焦虑症的药物，该药物以选自下列通式(1)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质作为有效成分，id="icf0001"file="S2008100891250C00011.gif"wi="104"he="25"top="66"left="56"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式中，R1表示氢原子、卤素原子、具有1～5个碳原子的烷氧基、或者具有2～6个碳原子的二烷基氨基，R2表示氢原子、卤素原子或具有1～5个碳原子的烷氧基，R3表示氢原子、羟基、-O-(CH2)n-COOH(式中，n表示1～5的整数)、或-O-CO-(CH2)l-COOH(式中，l表示1～3的整数)，R4表示-N(R5)(R6)(式中，R5和R6各自独立地表示氢原子或具有1～8个碳原子的烷基)或者表示id="icf0002"file="S2008100891250C00012.gif"wi="9"he="6"top="135"left="141"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>(式中，A表示可以被羧基取代的具有3～5个碳原子的亚烷基)，m表示0～5的整数。2.—种预防和/或治疗抑郁症、抑郁状态或焦虑症的药物，该药物以选自下式(2)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质作为有效成分，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3.—种预防和/或治疗抑郁症、抑郁状态或焦虑症的药物，该药物以选自下式(3)所表示的氨基垸氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质作为有效成分，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>4.权利要求2所述的预防和/或治疗抑郁症、抑郁状态或焦虑症的药物，其中所述药物为盐酸盐的形式。5.权利要求14中任意一项所述的预防和/或治疗抑郁症、抑郁状态或焦虑症的药物，其中所述的抑郁症、抑郁状态或焦虑症为难治性的抑郁症、难治性的抑郁状态或难治性的焦虑症。6.权利要求15中任意一项所述的预防和/或治疗抑郁症、抑郁状态或焦虑症的药物，其中该药物可以与选自抗抑郁药、抗焦虑药和抗精神病药中的至少一种药合用。7.—种预防和/或治疗伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态或伴随有脑血管障碍的焦虑症的药物，该药物以选自下述通式(1)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质作为有效成分，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中，W表示氢原子、卤素原子、具有15个碳原子的垸氧基、或者具有2~6个碳原子的二烷基氨基，je表示氢原子、卤素原子或具有1~5个碳原子的烷氧基，rs表示氢原子、羟基、-0-(CH2)n-COOH(式中，n表示1~5的整数)、或-0-CO-(CH2)广COOH(式中，l表示13的整数)，r4表示-N(r5)(R6)(式中，115和r6各自独立地表示氢原子或具有l-8个碳原子的垸基)或者表示(式中，A表示可以被羧基取代的具有3~5个碳原子的亚垸基)，mOCH2CH—(CH2)m—R4表示0~5的整数。8.—种预防和/或治疗伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态或伴随有脑血管障碍的焦虑症的药物，该药物以选自下式(2)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质作为有效成分，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>9.一种预防和/或治疗伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态或伴随有脑血管障碍的焦虑症的药物，该药物以选自下式(3)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质作为有效成分，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>10.权利要求8所述的预防和/或治疗伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态或伴随有脑血管障碍的焦虑症的药物，其中所述药物为盐酸盐的形式。11.权利要求710中任意一项所述的预防和/或治疗伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态或伴随有脑血管障碍的焦虑症的药物，其中所述伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态或伴随有脑血管障碍的焦虑症为难治性的伴随有脑血管障碍的抑郁症、难治性的伴随有脑血管障碍的抑郁状态或难治性的伴随有脑血管障碍的焦虑症。12.权利要求711中任意一项所述的预防和/或治疗伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态或伴随有脑血管障碍的焦虑症的药物，其中所述脑血管障碍为脑梗塞、短暂性脑缺血发作、脑出血、蛛网膜下腔出血、硬膜下血肿或脑静脉闭塞症。13.权利要求712中任意一项所述的预防和/或治疗伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态或伴随有脑血管障碍的焦虑症的药物，其中所述脑血管障碍为脑梗塞、短暂性脑缺血发作或脑静脉闭塞症。14.权利要求12或13所述的预防和/或治疗伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态或伴随有脑血管障碍的焦虑症的药物，其中所述脑梗塞为脑血栓症或脑栓塞症。15.权利要求714中任意一项所述的预防和/或治疗伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态或伴随有脑血管障碍的焦虑症的药物，其中所述脑血管障碍为无症状性脑血管障碍。16.权利要求715中任意一项所述的预防和/或治疗伴随有脑血管障碍的抑郁症、伴随有脑血管障碍的抑郁状态或伴随有脑血管障碍的焦虑症的药物，其中该药物可以与选自抗抑郁药、抗焦虑药和抗精神病药中的至少一种药合用。全文摘要本发明提供一种预防和/或治疗抑郁症、抑郁状态或焦虑症的药物，或者预防和/或治疗伴随有脑血管障碍的这些病症的药物，该药物以选自上述通式(1)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质作为有效成分，式中，R¹表示氢原子、卤素原子、具有1～5个碳原子的烷氧基、或者具有2～6个碳原子的二烷基氨基，R²表示氢原子、卤素原子或具有1～5个碳原子的烷氧基，R³表示氢原子、羟基、-O-(CH₂)_n-COOH(n表示1～5的整数)、或-O-CO-(CH₂)₁-COOH(1表示1～3的整数)，R⁴表示-N(R⁵)(R⁶)(R⁵和R⁶各自独立地表示氢原子或具有1～8个碳原子的烷基)等，m表示0到5的整数。文档编号A61P25/22GK101273982SQ20081008912公开日2008年10月1日申请日期2008年3月28日优先权日2007年3月30日发明者三国雅彦,森尾保德申请人:田边三菱制药株式会社;国立大学法人群马大学