专利名称：：一种含有制霉素漱口制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗口腔念珠菌感染的含制霉素的固体制剂，尤其涉及一种用來漱口的口腔用制剂。
背景技术：
：制霉素(Fungicidin,Nysfafin，Nystatin)(每50万单位重量约100mg)为多烯类抗真菌抗生素，对多数深部和浅表部感染的真菌均有较强作用，对各种真菌如白色念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌、球孢子菌等有抑制作用。制霉素有抑菌及杀菌作用。其作用机理主要是改变细胞膜的渗透性，和胞浆膜结合，使钾离子及细胞内其它成份移去，抑制其生长。尤对念珠菌的作用显著，如消化道念珠菌病、鹅口疮、念珠菌性阴道炎、外阴炎等。临床主要用于口腔、胃肠道、阴道以及皮肤粘膜的念珠菌感染，但口服治疗全身性真菌感染或深部真菌感染则无效。白色念珠菌可存在于正常人的口腔粘膜，正常情况下不易发病。而口腔念珠菌病常发生于体弱多病口腔卫生不良的婴幼儿；成人较少见，主要发生于那些患有诸如消耗性疾病、恶性肿瘤、糖尿病、甲状腺功能不足，放疗及化疗期间、T细胞免疫缺陷等疾病的患者，患者由于长期使用抗生素或免疫抑制剂，使口腔菌群平衡失调，导致念珠菌感染而发病。另外，口腔真菌感染还能引起肺、消化系统等身部组织器官真菌感染，增加患者痛苦，延长病程，所以积极地治疗、预防口腔真菌感染，可避免使用其他抗真菌药物，减少患者的经济负担，并缩短病程。由于制霉素生物利用度差，因此口服时其作用于粘膜真菌感染，特别是口腔粘膜真菌感染的效果较差。而且，由于制霉素具有极强的苦味，并遇于极易分解，因此如何制备一种以制霉素为活性成分适用于粘膜使用、特别是口腔粘膜使用的制剂一直是未解决的问题。
发明内容申请人经大量的实验研究、筛选，将制霉素制备成用于漱口的固体制剂，并将其用于口腔念珠菌感染，与口服等其它方式用药的制剂相比，取得了意想不到的效果，并据此完成了本发明。申请人还进一步发现，在制霉素固体制剂中加入芳香增效剂，例如薄荷醇，不仅能大大改善制霉素的不良味道，还可以增强制霉素对于口腔念珠菌感染的治疗作用，达到协同增效的效果。因此，本发明的目的是提供了一种治疗口腔念珠菌感染的用于漱口的制霉素固体制剂，该制剂疗效好、副作用少、刺激性小、使用方便。本发明的另一目的是提供了一种治疗口腔念珠菌感染的用于漱口的含有制霉素和芳香增效剂的固体制剂，该芳香增效剂不仅可以有效地遮盖制霉素的苦味，还对该制剂中制霉素治疗口腔念珠菌感染的作用具有协同增效效果。其中，该芳香增效剂选自薄荷醇、醋酸薄荷醇，优选薄荷醇。其中，制霉素与芳香增效剂的重量比为1:1-20:1，优选3:1-10:1，更优选4:1-7:1。本发明的另一目的，是提供一种制霉素在制备治疗口腔念珠菌感染的用于漱口的制剂中的用途，其中该固体制剂优选的剂型是片剂。本发明的制霉素固体制剂还进一歩包括药学上可接受的载体。例如，可以包括稀释剂或填充剂、崩解剂、粘合剂、助悬剂、润滑剂、助流剂、芳香剂、矫味剂等。其中稀释剂、填充剂包括但不限于淀粉、乳糖、甘露醇等；崩解剂包括但不限于维晶纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉等；润滑剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等；芳香剂包括但不限于冰片等；矫味剂包括但不限于阿斯巴甜等。本发明的固体制剂中，通常地，以重量百分比计，制霉素含量为5%—60%，优选10%-50%，最优选20-35%;芳香增效剂的含量为0.1%_20%，优选1%-10%;本发明所述固体制剂用于口腔时可将其制成漱口片、泡腾片、分散片、颗粒剂、口含片等，优选制成片剂，最优选制成漱口片。上述各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如片剂可采用湿法制粒压片，干法制粒压片、直接压片。术语"漱口片"是指在使用前加入到水中，且在水中能迅速崩解、溶解或分散，然后用来漱口的片剂。其可任选的含有填充剂、崩解剂、助悬剂、助流剂和润滑剂。可采用常规的药剂学中片剂的制备方法制备，例如，可采用湿法制粒压片、干法制粒压片、直接压片等。优选直接压片。本发明提供的口腔用制霉素制剂，口感好，提高了患者的依从性，而且更重要的是对患者，特别是肿瘤放化疗患者念珠菌感染的具有明显的预防和治疗效果，且副作用少、刺激性小，可以较好的治疗、预防口腔真菌感染，具有很好的医用前景。以上具体实施方式仅是对于本发明进行进一歩说明，在了解本发明的内容后，本领域技术人员在不背离本发明精神的前提下对本发明进行改变，这些改变均落在本发明的保护范围之内。具体实施方式制备实施例1:制霉素50万单位维晶纤维素15mg乳糖47mg预胶化淀粉20mg交联聚维酮40mg微粉硅胶1.7mg制备方法按照处方比例将处方中的原辅料逐一称定，按等量递加法混合后即可。测定混合后的物料中制霉素含量，根据半成品检测结果调节片重，压片。照《中国药典2005年版(二部)》附录XA方法，崩解时间小于15分钟。制备实施例2:制霉素50万单位维晶纤维素20mg乳糖70mg预胶化淀粉12mg交联聚维酮160mg微粉硅胶2.Omg制备方法按照处方比例将处方中的原辅料逐一称定，按等量递加法混合后即可。测定混合后的物料中制霉素含量，根据半成品检测结果调节片重，压片。照《中国药典2005年版(二部)》附录XA方法，崩解时间小于15分钟。制备实施例3:制霉素50万单位薄荷醇10mg维晶纤维素20mg乳糖75mg预胶化淀粉30mg交联聚维酮30mg微粉硅胶1.7mg制备方法按照处方比例将处方中的原辅料逐一称定，按等量递加法混合后即可。测定混合后的物料中制霉素含量，根据半成品检测结果调节片重，压片。照《中国药典2005年版(二部)》附录XA方法，崩解时间小于15分钟。制备实施例4:制霉素50万单位薄荷醇25mg维晶纤维素10mg乳糖60mg预胶化淀粉20mg交联聚维酮150mg微粉硅胶1.7mg制备方法按照处方比例将处方中的原辅料逐一称定，按等量递加法混合后即可。测定混合后的物料中制霉素含量，根据半成品检测结果调节片重，压片。照《中国药典2005年版(二部)》附录XA方法，崩解时间小于15分钟。制备实施例5:制霉素50万单位维晶纤维素15mg甘露醇lOOmg预胶化淀粉lOOmg交联聚维酮150mg微粉硅胶1.7mg制备方法按照处方比例将处方中的原辅料逐一称定，按等量递加法混合后即可。测定混合后的物料中制霉素含量，根据半成品检测结果调节片重，压片。照《中国药典2005年版(二部)》附录XA方法，崩解时间小于15分钟。制备实施例6:制霉素50万单位薄荷醇25mg维晶纤维素15mg甘露醇100mg预胶化淀粉100mg交联聚维酮150mg微粉硅胶1.7mg制备方法按照处方比例将处方中的原辅料逐一称定，按等量递加法混合后即可。测定混合后的物料中制霉素含量，根据半成品检测结果调节片重，压片。照《中国药典2005年版(二部)》附录XA方法，崩解时间小于15分钟。制备实施例7:制霉素50万单位薄荷醇33mg维晶纤维素95mg甘露醇150mg预胶化淀粉lOOmg交联聚维酮150mg微粉硅胶3.2mg制备方法按照处方比例将处方中的原辅料逐一称定，按等量递加法混合后即可。测定混合后的物料中制霉素含量，根据半成品检测结果调节片重，压片。照《中国药典2005年版(二部)》附录XA方法，崩解时间小于15分钟。对比实施例1:维晶纤维素15mg甘露醇100mg预胶化淀粉100mg交联聚维酮150mg微粉硅胶1.7mg制备方法按照处方比例将处方中的原辅料逐一称定，按等量递加法混合后即可。测定混合后的物料中制霉素含量，根据半成品检测结果调节片重，压片。照《中国药典2005年版(二部)》附录XA方法，崩解时间小于15分钟。对比实施例2:制霉素50万单位糊精糖15mg蔗糖100mg淀粉100mg硬脂酸镁3mg微粉硅胶1.7mg制备方法按照处方比例将处方中的原辅料逐一称定，湿法制粒压片。测定混合后的物料中制霉素含量，根据半成品检测结果调节片重，压片。实验例l:选取需进行肿瘤放化疗治疗患者80人，随机分为四组，第一组为阴性对照组(A组)(采用对比实施例1制剂)；第二组为制霉素口服片剂组(B组)(采用对比实施例2制剂)；第三组为制霉素漱口片组(C组)(采用实施例5制剂)；第四组为制霉素薄荷醇漱口片组(D组)(采用制备实施例6制剂)。方法各组每天于饭前及睡前用药，A、C、D组每次取一片分散于50ml水中，将所得混悬液全部含于口中，含漱数分钟，B组于睡前口服一片。对所有患者进行临床症状和体征观察，每l-2天作咽拭子真菌培养，涂片查找霉菌菌丝和孢子。诊断标准以临床出现真菌感染征象，如口咽部疼痛、口腔粘膜和(或)舌体出现乳白色斑点、斑片状附着物、咽拭子培养连续两次或两次以上检出霉菌为诊断标准。结果各组预防效果比较见表l。表l各组疗效比较[n(%)]组别N(例)出现感染例数及比率A组2018(90%)B组2016(80%)c组206(30%)D组200证明不含制霉素A组对霉菌感染均无预防作用；口服制霉素的B组，预防效果也不明显，含制霉素的漱口片c组对口咽部霉菌感染有明显的预防作用，含制霉素和薄荷醇的漱口片D组对口咽部霉菌感染有非常好的预防作用，其中效果比C组有明显提高。说明，制霉素和薄荷醇明显的协同增效作用。实验例2选取进行肿瘤放化疗后临床出现真菌感染征象的患者80人，症状如口咽部疼痛、口腔粘膜和(或)舌体出现乳白色斑点、斑片状附着物，以咽拭子培养连续两次或两次以上检出霉菌为诊断标准。将患者随机分为四组，第一组为阴性对照组(A组)(采用对比实施例1制剂)；第二组为制霉素口服片剂组(B组)(采用对比实施例2制剂)；第三组为制霉素漱口片组(C组)(采用实施例5制剂)；第四组为制霉素薄荷醇漱口片组(D组)(采用制备实施例6制剂)。方法各组每天于饭前及睡前用药，A、C、D组每次取一片分散于50ml水中，将所得混悬液全部含于口中，含漱数分钟，B组于睡前口服一片，连续用一周。对所有患者进行临床症状和体征观察，每l-2天作咽拭子真菌培养，涂片査找霉菌菌丝和孢子，并对肝功能指标进行测定。结果各组治疗效果比较见表2。表2各组疗效比较[n(%)]<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>权利要求1.一种制霉素固体漱口制剂，包含制霉素为活性成分。2.根据权利要求1的固体制剂，其为片剂。3.根据权利要求2的固体制剂，其为漱口片。4.根据权利要求1-3中任一项的固体制剂，其中还进一歩含有芳香增效剂。5.根据权利要求4的固体制剂，其中的芳香增效剂为薄荷醇。6.制霉素在制备口腔念珠菌感染的漱口用制剂中的用途。7.根据权利要求6的用途，其中的制剂为片剂。8.根据权利要求7的用途，其中的片剂为漱口片。9.根据权利要求6-8中任一项权利要求的用途，制剂中还进一歩含有芳香增效剂。10.根据权利要求9的用途，其中的芳香增效剂为薄荷醇。全文摘要本发明涉及了一种口腔用制霉素漱口制剂及用途。所述口腔用制霉素固体漱口制剂，以制霉素为活性成分，还可加入具协同作用的芳香增效剂，可制成漱口片、泡腾片、分散片、颗粒剂、口含片等。是一种疗效好、副作用少、刺激性小的制剂，可以较好的治疗、预防口腔真菌感染，具有很好的医用前景。文档编号A61K31/7048GK101254202SQ20081010336公开日2008年9月3日申请日期2008年4月3日优先权日2008年4月3日发明者郝守祝申请人:北京世纪博康医药科技有限公司