专利名称：：一种安宫牛黄制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种中药制剂，特别是一种以中药"安宫牛黄丸"处方为原料药并采用超微粉碎技术制得的安宫牛黄制剂及其制备方法，属于中药领域。
背景技术：
：安宫牛黄丸现收载于《中国药典》2005年版451页，处方配比为牛黄100重量份、水牛角浓缩粉200重量份、麝香25重量份、珍珠50重量份、朱砂100重量份、雄黄100重量份、黄连100重量份、黄芩100重量份、栀子100重量份、郁金100重量份、冰片25重量份，功能清热解毒，镇惊开窍，用于热病，邪入心包，高热惊厥，神昏谵语；中风昏迷及脑炎、脑膜炎、中毒性脑病、脑出血、败血病见上述证候者。其疗效显著，深受广大患者的欢迎，但是在实际应用中发现，其仍然存在一定缺陷处方中药材粉碎细粉粒度过大，未能充分发挥药材中各成分的作用。粒度较粗的药粉生物利用度较低，原药材不能被充分利用，而由于其市场需求量大，从而造成中药材资源严重浪费。可见，研究一种合理、高效且经济可行的制备工艺对安宫牛黄类制剂具有非常重要的意义，从而进一歩满足和保障国民的用药需求。超微粉碎技术是使物料微细及超细化的机械加工方法，是提供超微粉体的重要手段之一。超微粉碎是近20年来发展起来的一项高新技术，指利用机械或流体力学的途径将物料粉碎至粒径小于10nm以下的过程。超微细粉末是超微粉碎的最终产品，具有一般颗粒所不具有的一些特殊理化性质，如良好的溶解性、分散性、吸附性等；对于中药材而言，细胞破壁率大大提高，高达90%，各类有效成分呈释放状态，溶出度和生物利用度成倍增加。从20世纪90年代开始，超微粉碎技术逐渐被应用到中医药中来，赋予了传统中药更多的现代高科含量，中药超微粉碎技术作为一项新的技术正在不断发展。在将中药传统技术与超微粉碎技术结合的过程中，为已有的中成药，尤其是经典方药提供适宜的超微粉碎方法，成为提高药材利用率、提升中成药研发水平的重要内容。本发明正是针对"安宫牛黄丸"这一经典处方，通过无数次的分析、实践，以获取一套切实可行的超微粉碎工艺，以期将其应用到中药制药行业，实现产业化、规模化。
发明内容本发明的第一目的在于提供一种新的安宫牛黄制剂，该制剂是通过超微粉碎技术实现的。本发明的另一个目的是提供该安宫牛黄制剂的制备方法。本发明目的是采用如下两种方式实现的-方式一普通超微粉碎发明人提供了一种采用超微粉碎技术制得的安宫牛黄制剂，安宫牛黄制剂的处方及处方比例符合中国药典2005年版一部安宫牛黄丸项下的各药味配比，即牛黄100重量份水牛角浓缩粉200重量份麝香25重量份珍珠50重量份朱砂100重量份雄黄100重量份黄连100重量份黄零100重量份栀子10Q重量份郁金100重量份冰片25重量份上述处方原料药中的朱砂、雄黄为毒性矿物药，朱砂主要含有硫化汞，雄黄主要含有三氧化二砷，应避免其与振动式微粉机直接接触，以免增大其毒性，故本发明仍采用水飞法制成极细粉；而且为彻底杜绝患者使用时可能发生的毒副作用，本发明制剂的处方组成中还可以是减去朱砂、雄黄。为弥补现有的安宫牛黄制剂的不足，进一步提高安宫牛黄制剂的疗效，本发明将超微粉碎技术引入制备工艺中。中药超微粉碎技术又称中药细胞级微粉碎技术或中药细胞破壁技术，它大多是指对中药细胞级微粉碎和细胞级微粉中药制备，是以打破中药材细胞为目的的粉碎作业。中药超微粉碎技术具有诸多优点a提高有效成分的提取率，从而提高药物生物利用度，服用剂量减少，节约中药材资源，符合"可持续发展"战略；b提高复方粉碎匀化作用，体现中医特色c保留生物活性成分，提高药物疗效；d减小口服颗粒感；e避免外界污染，杀虫、抑菌等附加作用。中药超微粉碎的设备种类繁多，目前较常应用的主要有三大类振动式超微粉碎机、气流式超微粉碎机、机械式超微粉碎机。气流式设备虽无伴生热量，粉碎温度低，但是能量利用率低，能耗大，生产成本高，而且不适用于加辅料的超微粉碎技术；机械式设备操作简捷方便，进料适用粒径范围大，但是设备易升温，机械零部件磨损严重，磨损微粒直接污染物料，重金属大大超标，而且所得微粉的粒度偏大；而振动式设备采用全合金材料作研磨介质，同时特殊的原理最大程度地避免了零部件的磨损，粉碎效率高，所得粉体粒度(D5o)可达10ym以下，同时与低温技术结合，同样适用于低熔点和热敏性药材，应用范围广，为目前最理想的超微粉碎设备。故本发明采用振动式超微粉碎机制备安宫牛黄超微粉，既有粉碎效率高，微粉粒度小，能耗小的优点，又可以应用新型的超微粉碎方法——加辅料超微粉碎的方法，更好的发挥制剂的疗效。本发明提供了采用方式一制备安宫牛黄超微粉碎制剂的制备工艺，具体为取朱砂、雄黄分别水飞成极细粉；黄连、黄芩、栀子、郁金香粉碎成粗粉，与牛黄、水牛角浓縮粉、麝香、冰片混合，置振动式超微粉碎机中超微粉碎1080分钟，制得超细药物组合物，与朱砂、雄黄极细粉混合均匀，按照药剂学常规制剂技术制得丸剂、片剂、胶囊剂。为保证本制剂疗效，制剂所采用的超细药物组合物必须达到规定的粒度Ds。不大于lOym，D9。不大于50ym，从而保证90%以上的破壁率，使得药材细胞内的各类有效成分较好地暴露出来呈释放状态，最大程度地提高药物生物利用度。本发明制剂可以是丸剂、胶囊剂或片剂。本发明的最优配方组成在后面具体实施例中体现。方式二加辅料超微粉碎发明人还提供了安宫牛黄加辅料超微粉碎制剂的处方，其组成如下-处方药材IOO份润湿剂010份分散剂020份生物粘附剂010份高效崩解剂010份本发明所使用的辅料是经过筛选并最终确定的组合，具有独特性和不可替代性，其中润湿剂为卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇中的任一种或二种以上的组合物；分散剂为微粉硅胶、环糊精、淀粉、糊精中的任一种或二种以上的组合物；生物粘附剂为壳聚糖、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮中的任一种或二种以上的组合物；高效崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、超级羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、'交联羧甲基纤维素纳、微晶纤维素中的任一种或二种以上的组合物。生物粘附剂壳聚糖、卡波姆、聚乙烯吡咯垸酮为高分子材料，具有生物黏附性能，可延长药物在胃肠道的滞留时间，显著提高药物的生物利用度。卡波姆在偏碱性条件下自身带负电荷，肠道可提供偏碱性的环境，卡波姆可在肠道中形成亲水性的高黏度凝胶，吸附于肠道黏膜上，增强药物在肠道的滞留时间，促进药物润湿，增强有效成分的吸收利用；壳聚糖是常用的夭然可生物降解的黏附材料和缓释材料，并具促进药物粘膜吸收的作用，是自然界惟一存在的聚阳离子多糖，壳聚糖是N-乙酰-D-葡萄糖胺与D-葡萄糖胺通过e(1-4)糖苷键连接而成的线性长链高聚物分子，含有大量可以与其他分子形成氢键的-0H和-NH2基团，-刚2质子化形成-NH/使分子带正电，上述分子特性使壳聚糖成为优良的生物黏附材料，在胃液的酸性pH条件下，壳聚糖形成亲水性的高黏度凝胶，易吸附于胃肠道黏膜上，延长药物的滞留时间，促进药物润湿，增强药物有效成分的吸收利用；而且壳聚糖还可以打开上皮细胞的紧密连接，进一步促进药物吸收。润湿剂卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇具有一定的表面活性作用，可以充分润湿超微细粉表面，大大降低微粉的表面张力，防止微粉聚结成团，同时超微细粉润湿性的提高，增强了其与胃肠壁的耦合能力，充分接触，释放有效成分，提高生物利用度。分散剂微粉硅胶、环糊精、淀粉、糊精等为超微细粉的高度分散提提供了表面积极大的6载体，同时可以中和部分微粒所带电荷，消除微粒表面气膜，使得超微细粉的表面能大大降低，不再出现药物聚结成团现象，流动性增强，完全可以进行片剂、胶囊剂等制剂的制备，更重要的是增强了药物的稳定性。高效崩解剂低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、超级羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素纳、微品纤维素等的加入，利于胶囊剂、片剂、丸剂等制剂迅速释放药物，较短时间内达到起效浓度，迅速起效。本发明还提供了采用方式二制备安宫牛黄超微粉碎制剂的制备工.艺，具体为取朱砂、雄黄分别水飞成极细粉；黄连、黄芩、栀子、郁金香粉碎成粗粉，与牛黄、水牛角浓缩粉、麝香、冰片混合，加入制剂辅料，置振动式超微粉碎机中超微粉碎1080分钟，制得超细药物组合物，与朱砂、雄黄极细粉混合均匀，按照药剂学常规制剂技术制得丸剂、片剂、胶囊剂。为保证本制剂疗效，制剂所采用的超细药物组合物必须达到规定的粒度Ds。不大于10ym，D9。不大于50nm,从而保证90%以上的破壁率，使得药材细胞内的各类有效成分较好地暴露出来呈释放状态，最大程度地提高药物生物利用度。本发明制剂可以是丸剂、胶囊剂或片剂。本发明的最优配方组成在后面具体实施例中体现。有益效果本发明的技术方案，从实用的角度考虑，采用创新工艺制得了安宫牛黄超微粉碎制剂，具体优势如下1、提高药物生物利用度采用本专利发明制备方法制得的安宫牛黄制剂与普通的安宫牛黄制剂相比，成倍提高了药物的生物利用度。中药粗粉经超微粉碎后，细胞破壁率达90%，细胞内的各类有效成分较好地暴露出来呈释放状态，有效成分溶出度和生物利用度大大提高，能在较短时间内达到起效浓度，迅速发挥疗效。2、制备工艺效率高，能耗小相比较于气流式超微粉碎机能耗大，能量利用率低，生产成本高的不足，本发明的制备工艺进行了改进，采用能耗小、效率高的振动式微粉机进行超微粉碎，颗粒D5。可达到lOlxm以下，而且本发明制备工艺中还可加入必要的润湿剂等辅料，微粉团聚、吸附现象得到彻底解决，进一步增强药效，这是任何超微粉碎方式所无法达到的。3、一定程度上促进了超微粉碎技术在医药行业的应用推广本发明安宫牛黄超微粉碎制剂独特的制备工艺为类似的工艺改革提供了一条可行之路，随着超微粉碎技术的不断改进，定能得到众多药学研究者的认可，中药超微粉碎技术的规模化、产业化指R可待。74、对本发明与普通安宫牛黄制剂进行全面的比较，结果如下:表1普通工艺与本发明创新工艺效果比较表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注上述比较均以相同剂型(丸剂)进行比较。可见，本发明取得了突出的技术效果，达到了发明目的。具体实施例方式下面列举实施例，进一歩说明本发明，各实施例仅用于说明本发明，并不限制本发明-实施例1牛黄20g水牛角浓縮粉40g麝香5g珍珠10g朱砂20g雄黄20g黄连20g黄苳20g栀子20g郁金20g冰片5g以上十一味，取朱砂、雄黄分别水飞成极细粉；黄连、黄吝、栀子、郁金香粉碎成粗粉，与牛黄、水牛角浓縮粉、麝香、冰片混合，置振动式超微粉碎机粉碎30分钟，制得超细药物组合物，与朱砂、雄黄极细粉混合均匀，加入l.l倍的炼蜜，制得安宫牛黄小蜜丸或大蜜丸。实施例2牛黄20g水牛角浓縮粉40g麝香5g珍珠10g朱砂20g雄黄20g黄连20g黄芩20g栀子20g郁金20g冰片5g以上十一味，取朱砂、雄黄分别水飞成极细粉；黄连、黄芩、栀子、郁金香粉碎成粗粉，与牛黄、水牛角浓縮粉、麝香、冰片混合，置振动式超微粉碎机粉碎80分钟，制得超细药物组合物，与朱砂、雄黄极细粉混合均匀，加入0.5倍的炼蜜和适当水，制得安宫牛黄水蜜丸。实施例3牛黄20g水牛角浓縮粉40g麝香5g珍珠10g朱砂20g雄黄20g黄连20g黄芩20g栀子20g郁金20g冰片5g以上十一味，取朱砂、雄黄分别水飞成极细粉；黄连、黄芩、栀子、郁金香粉碎成粗粉，与牛黄、水牛角浓縮粉、麝香、冰片混合，加入壳聚糖10g、卵磷脂20g、微粉硅胶20g和低取代羟丙基纤维素20g，置振动式超微粉碎机粉碎40分钟，制得超细药物组合物，与朱砂、雄黄极细粉混合均匀，加入1.4倍的炼蜜，制得安宫牛黄小蜜丸或大蜜丸。实施例4牛黄20g水牛角浓縮粉40g麝香5g珍珠10g朱砂20g.雄黄20g黄连20g黄芩20g栀子20g郁金20g冰片5g以上十一味，取朱砂、雄黄分别水飞成极细粉；黄连、黄芩、栀子、郁金香粉碎成粗粉，与牛黄、水牛角浓縮粉、麝香、冰片混合，加入卡波姆10g、卵磷脂10g、微粉硅胶40g和羧甲基淀粉钠10g，置振动式超微粉碎机粉碎IO分钟，制得超细药物组合物，与朱砂、雄黄极细粉混合均匀，加入1.2倍的炼蜜，制得安宫牛黄小蜜丸或大蜜丸。实施例5牛黄20g水牛角浓縮粉40g麝香5g珍珠10g朱砂20g雄黄20g黄连20g黄芩20g栀子20g郁金20g冰片5g以上十一味，取朱砂、雄黄分别水飞成极细粉；黄连、黄芩、栀子、郁金香粉碎成粗粉，与牛黄、水牛角浓缩粉、麝香、冰片混合，加入泊洛沙姆5g、淀粉30g，置振动式超微粉碎机粉碎30分钟，制得超细药物组合物，与朱砂、雄黄极细粉混合均匀，制成颗粒，干燥，整粒，充填胶囊。实施例6牛黄20g朱砂20g栀子20g水牛角浓縮粉40g雄黄20g郁金20g麝香5g珍珠10g黄连20g黄芩20g冰片5g以上十一味，取朱砂、雄黄分别水飞成极细粉；黄连、黄芩、栀子、郁金香粉碎成粗粉，与牛黄、水牛角浓縮粉、麝香、冰片混合，并加入泊洛沙姆10g、糊精10g、微粉硅胶10g和微晶纤维素10g，置振动式超微粉碎机粉碎50分钟，制得超细药物组合物，与朱砂、雄黄极细粉混合均匀，制成颗粒，干燥，整粒，压制片剂。9权利要求1、一种中药制剂，其有效成分的原料药同安宫牛黄丸，其特征在于该制剂是将原料药通过超微粉碎技术处理后而制得的。2、根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于经超微粉碎技术处理后的原料药中间体的颗粒粒度Ds。不大于10nm且D9。不大于50um。3、根据权利要求2所述的中药制剂，其特征在于可采用如下任一制备方法制得a、取原料药中的朱砂、雄黄分别水飞成极细粉；黄连、黄芩、栀子、郁金香粉碎成粗粉，与牛黄、水牛角浓縮粉、麝香、冰片混合，置振动式超微粉碎机中超微粉碎1080分钟，制得超细药物组合物，与朱砂、雄黄极细粉混合均匀，按照药剂学常规制剂技术制得所需制剂；b、取原料药中的朱砂、雄黄分别水飞成极细粉；黄连、黄芩、栀子、郁金香粉碎成粗粉，与牛黄、水牛角浓縮粉、麝香、冰片混合，加入制剂辅料，置振动式超微粉碎机中超微粉碎1080分钟，制得超细药物组合物，与朱砂、雄黄极细粉混合均匀，按照药剂学常规制剂技术制得所需制剂。4、根据权利要求3所述的中药制剂，其特征在于方法b中的制剂辅料主要含有润湿剂和分散剂。5、根据权利要求4所述的中药制剂，其特征在于制剂辅料还含有生物粘附剂和/或高效崩解剂。6、根据权利要求5所述的中药制剂，其特征在于润湿剂为卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇中的任一种或二种以上的组合物；分散剂为微粉硅胶、环糊精、淀粉、糊精中的任一种或二种以上的组合物；生物粘附剂为壳聚糖、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮中的任一种或二种以上的组合物；高效崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、超级羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯垸酮、交联羧甲基纤维素纳、微晶纤维素中的任一种或二种以上的组合物。7、根据权利要求6所述的中药制剂，其特征在于处方药材与润湿剂、分散剂、生物粘附剂和高效崩解剂的重量配比为100:010:020:010:010。8、根据权利要求1至7任一所述的中药制剂，其特征在于被制备成丸剂、胶囊剂或片剂中的任意一种。9、权利要求1至7任一所述中药制剂的制备方法，其特征在于可以是以下任一种方法a、取原料药中的朱砂、雄黄分别水飞成极细粉；黄连、黄萃、栀子、郁金香粉碎成粗粉，与牛黄、水牛角浓縮粉、麝香、冰片混合，置振动式超微粉碎机中超微粉碎1080分钟，制得超细药物组合物，与朱砂、雄黄极细粉混合均匀，按照药剂学常规制剂技术制得丸剂、片剂、胶囊剂；b、取原料药中的朱砂、雄黄分别水飞成极细粉；黄连、黄苳、栀子、郁金香粉碎成粗粉，与牛黄、水牛角浓縮粉、麝香、冰片混合，加入制剂辅料，置振动式超微粉碎机中超微粉碎1080分钟，制得超细药物组合物，与朱砂、雄黄极细粉混合均匀，按照药剂学常规制剂技术制得丸剂、片剂、胶囊剂。全文摘要本发明公开了一种中药制剂，特别是一种采用超微粉碎技术制得的安宫牛黄制剂及其制备方法。本发明制剂处方源自现有的“安宫牛黄丸”，采用现代超微粉碎技术将原料药粉碎后，再按常规工艺制成所需剂型。所得到的产品与现有技术比较，最大程度地保留了有效成分，保持了复方粉碎匀化作用，充分体现了中医特色，同时最大程度地保留了有效成分，提高了药材利用率，节约了药材资源，降低了生产成本。本发明同时还公开了该安宫牛黄制剂的制备工艺。文档编号A61K47/34GK101579506SQ20081010663公开日2009年11月18日申请日期2008年5月14日优先权日2008年5月14日发明者朴美善,武建卓申请人:北京和润创新医药科技发展有限公司