专利名称：治疗雄激素脱发及脂溢性皮炎、痤疮的外用制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗雄激素型脱发以及脂溢性皮炎，痤疮的外用制剂的制备方法，具体 地说是5a-还原酶抑制剂外用溶液的制备方法，在有效治疗脱发以及脂溢性皮炎，痤疮的同 时，可降低因内服5 ci -还原酶抑制剂治疗脱发而引起的副作用。
背景技术：
雄激素性脱发是男性脱发中最为多见的类型，通常也称之为男性型脱发，并且在青春发 育期末即可以发生。雄激素性脱发是一种与遗传因素相关的疾病，非常多见。据报导，大致 有50%的男性和女性会受其影响。在30岁以上的男性中，约有30%的人受其困扰，而年龄 在21岁至65岁之间的男性人群中，约有65%的人会出现某种程度的秃头或明显的脱发,雄激 素性脱发可以导致严重的心理障碍。
雄激素的不同类型及其水平决定男、女性特定部位的毛发的生长及脱落。耻骨及腋毛部 位的毛发为睾丸酮依赖型，而胡须生长及雄激素性脱发则是二氢睾丸酮依赖型。睾丸酮至二 氢睾丸酮的转变需要5ci-还原酶的作用，在头发毛囊细胞中，睾丸酮在5a-还原酶的作用下， 被转换成生物活性更高的二氢睾丸酮。5 a -还原酶分为I型和II型。5 a -还原酶II型被认为 与男性型脱发有关。在前额部或秃顶部，5a-还原酶n型的含量较枕部及非脱发区明显增多， 在动物实验中应用5 a -还原酶抑制剂可有效逆转雄激素性脱发动物的脱发都支持这 -观点。 这一激素与毛囊屮的雄激素受体结合，并且启动了细胞内的相关程序，从而缩短了毛发的生 长期。故此毛发过早地停止生长，进入头发毛囊蒌縮阶段，进而脱落。 —
非那雄胺等5 a -还原酶抑制剂可以减少睾丸酮向二氢睾丸酮的转换，是用于治疗男性雄 激素性脱发的系统性药品，长期使用后二氢睾丸酮的含量在组织及皮脂中均会减少，但其内 服使用的副反应如勃起功能障碍，性欲缺失，以及排精量减少或男子女性型乳房的出现虽然 少见，但确实存在。近年来，其它一些5a-还原酶抑制剂，如度他雄胺(dutasterid)，妥罗雄 脲(turosterid)，依立雄胺(epristeride)的临床实验也在进行，这些均属于第二代5 a-还原酶 抑制剂。有些也有抑制I型酶的作用。
脂溢性皮炎是机体内皮脂腺分泌功能亢进，皮脂过多的排出而堆积在皮肤上，使堆积处 皮肤发生的慢性炎症性病变。于头皮部，开始为大片灰白色糠秕状或油腻性鳞屑性斑片，以 后逐渐扩展融合成界清楚的大斑片，严重者全头皮均覆有油腻性臭味与厚痂并可伴有脂溢性 脱发。
一般认为脂溢性皮炎的发病原因与性腺分泌紊乱有关，为雄激素分泌亢进所致。山于皮 脂腺分泌增多和化学成分的改变使皮肤表面的菌群失调，或有不良卫生习惯，汗液脂垢过多 而产生腐败分解，摩擦以及各种理化刺激等也可使皮肤发炎。当患有痤疮时，「'」-合并棒状杆 菌感染，棒状杆菌可分解脂肪酸刺酸皮肤，并加S感染，或卵圆形糖庇抱f齒大^生长繁殖
侵犯iK常皮肤，而导致发展成脂溢性皮肤。
一般认为引起滩疮的内在因素以及主要原因足雄激素分泌过剩。雄激素刺激皮脂腺增生、 肥大，导致皮脂分泌过多。皮脂的产牛与排出平衡失调。再加上局部抨疮杆菌、1'ifj萄球菌、链球菌等混合感染从而发生炎症，形成粉刺与面疱。基于上述原因，本发明因有益于脂溢性 皮炎以及普通痤疮的治疗。
长期以来，外用5 a -还原酶抑制剂(非那雄胺)用于治疗男性雄激素性脱发被认为无效[1]， 本发明者认为，其基本原因在于对局部生理学环境，病理病原因子，透皮吸收以及局部药代 药动学因素缺乏综合性的考量及治理。
权衡目前治疗用药的利与弊，发展有效的5a-还原酶抑制剂局部用药系统可有许多的利 处，即可减少系统用药的全身副反应。5a -还原酶抑制剂局部给药的有利之处包括避免了药 物的首过代谢效应，减少血药浓度及系统性副作用，及减少用量，也增加了患者的依从性。 局部定向给药，直接用于脱发部位可能起效快，以及更为有效。另外，与某些辅料共用，使 其具有持续通透作用，以及抗微生物及抗炎效应。局部用药可以通过影响病理过程中的多个 环节，而产牛协同性效应及疗效。更为重要的是本配方的设计意在适合于长期应用，使患者 容易耐受并且更为安全。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于治疗雄激素型脱发的5 a -还原酶抑制剂的外用制剂，直接 适用于脱发患处，减少因全身性内服用药所引起的各种副作用。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案以5a-还原酶抑制剂为主药，以稀释、防 腐剂，助溶、保湿、防腐剂，助溶、杀菌剂，软化、透皮吸收促进剂，防腐、杀菌剂，稀释 剂等为辅料。其配方如下
5a-还原酶抑制剂 0.001 % 0.5% (W/V)
稀释、防腐剂 65% 99% (V/V)
助溶、保湿、防腐剂 1% 20% (V/V)
助溶、杀菌剂 0.00% 5% (V/V)
软化、透皮吸收促进剂 0.0% 10% (V/V)
防腐、杀菌剂 0.00%~2% (W/V)
稀释剂 0% 30% (V/V)
上述的5a-还原酶抑制剂为非那雄胺或依立雄胺、妥罗雄脲、度他雄胺，也可以是其他 具有5a—还原酶抑制作用的抑制剂，如螺内酯(安体舒通)，Y-亚麻酸，a-亚麻酸(ALA),油 酸和亚油酸，壬二酸，硫酸锌。稀释、防腐剂为醇类(如乙醇，异丙醇)、含卤素化合物(如聚 维酮碘，三氯生，及它们的类似物)、季铵化合物(如氯化苄乙氧铵及其类似物)，优选为乙醇。 助溶、保湿、防腐剂为丙二醇、丙二醇、山梨糖醇，优选为丙二醇。助溶、杀菌剂为苯甲醇、 尼泊金、苯氧乙醇及它们的类似物，优选为苯'P醇。软化、透皮促进剂为以下的一种或多种 肉豆蔻酸异闪酯、普罗沙姆、水杨酸甲酯、/]柞氮卓酮类、二甲基亚砜类、薄荷醇、冰片， 内二醇，體'月桂酸乙酯，棕榈酸异丙酯，二氧戊环(美国专利Na 4,861,764有其描述)，人 环酮类，l-癸基-硫羟基-2-吡咯烷酮(l-decyl-thiolthyl-2-pyrrolidone， HP-101)，硅烷S类和可 生物降解的透皮促进剂(在美NI专利4，980，378和5,082,866屮描述的烷基-2-(N,N-二収代胺) 羧酸酯(例如十二烷-2-(N，N-———:甲氨基)异丙酸酯(DDAIP)、 N.N-—:収代胺烷烃羧酸酯))，及它们的混合物，优选为肉豆蔻酸异丙酯，透皮促进剂的存在可以加强5 a -还原酶抑制剂的透皮 功能，其加入量依据5a-还原酶抑制剂及透皮促进剂本身的类别而异，通常为重量百分比的 0.1%至5%，优选范围为0.5%至5%。防腐、杀菌剂为麝香草酚、丁香酚、局部抗菌素、苯 甲醇、尼泊金、苯氧乙醇及它们的类似物，前述所说的醇类(即乙醇，异丙醇)，含卤素化合 物(即聚维酮碘，三氯生，及类似物)，季铵化合物(即氯化苄乙氧铵，及类似物)也包括在内。 它们可以增进5a-还原酶抑制剂的效果， 一些成分有时兼具多种功能。稀释剂为蒸馏水或纯 化水.
所述的5 a -还原酶抑制剂外用溶液的制备工艺为
1. 按配方比例称取适量5a-还原酶抑制剂，溶于适量稀释、防腐剂中。
2. 按配方比例量取适量助溶、保湿、防腐剂和助溶、杀菌剂，溶于适量稀释、防腐剂中。
3. 按配方比例量取适量软化、透皮促进剂，溶于适量稀释、防腐剂中。
4. 按配方比例量取适量防腐、杀菌剂，溶于适量稀释、防腐剂中。
5. 按顺序将l-4中的药液加入配料罐。
6. 按配方比例量取适量稀释剂，加稀释、防腐剂至规定量，振荡，摇匀，静置，过滤，装瓶。
以下研究结果说明本发明的有益效果
下述各实例中所配制溶液均为澄清，手干粘稠度良好。将实例4中配制的溶液室温放胃 四周，无颜色改变。将实例2中配制的溶液在温度为40土rC，湿度为75士5XRH加I速稳定 性考察条件下放置l个月，溶液仍澄清，无颜色改变，无pH值改变；以高效液相法测定溶 液中非那雄胺含量，无明显改变，其它有关成分的含量以相对峰面积进行评估，也无明显变 化。
具体实施方式
.
本发明提供但不限于以下实施例
一、实例l
处力'
非那雄胺50mg
丙二醇50ml
苯甲醇5ml
肉豆蔻酸异丙脂5ml
麝香草酚500mg
乙醇840ml
水100ml
1000ml制法称取非那雄胺，溶于适量乙醇中，量取丙二醇和苯甲醇，溶于适量乙醇中， 量取肉豆蔻酸异丙酯，溶于适量乙醇中，称取麝香草酚，溶于适量乙醇中，将上述四种溶
液加入配料容器，加入水，再加入乙醇至1000ml，振荡，摇匀，静置，过滤，装瓶，即得。
二、实例2
处方
非那雄胺 100mg
丙二醇 50ml
苯甲醇 5ml
肉豆蔻酸异丙脂 5ml
麝香草酚 500mg
乙醇 840ml
水 100ml
制成 1000ml
制法称取非那雄胺，溶于适量乙醇中，量取丙二醇和苯甲醇，溶于适量乙醇中， 量取肉豆蔻酸异丙酯，溶于适量乙醇中，称取麝香草酚，溶于适量乙醇中，将上述四种溶
液加入配料容器，加入水，再加入乙醇至1000ml，振荡，摇匀，静置，过滤，装瓶，即得。
三、实例3
处方
非那雄胺200mg
丙二醇50ml
苯甲醇5ml
肉豆蔻酸异丙脂5ml
麝香草酚500mg
乙醇840ml
水100ml制法称取非那雄胺，溶于适量乙醇中，量取丙二醇和苯甲醇，溶于适量乙醇中， 量取肉豆蔻酸异丙酯，溶于适量乙醇中，称取麝香草酚，溶于适量乙醇中，将上述四种溶
液加入配料容器，加入水，再加入乙醇至1000ml，振荡，摇匀，静置，过滤，装瓶，即得。
四、实例4
处方
非那雄胺 100mg
丙二醇 50ml
苯甲醇 5ml
肉豆蔻酸异丙脂 5ml
麝香草酚 500mg
乙醇 940ml
制成 1000ml
制法称取非那雄胺，溶于适量乙醇中，量取丙二醇和苯甲醇，溶于适量乙醇中， 量取肉豆蔻酸异丙酯，溶于适量乙醇中，称取麝香草酚，溶于适量乙醇中，将上述四种溶
液加入配料容器，再加入乙醇至1000ml，振荡，摇匀，静置，过滤， 装瓶，即得。 五、实例5 .
处方
非那雄胺100mg
丙二醇50ml
苯甲醇5ml
肉豆蔻酸异丙脂5ml
麝香草酚500mg
乙醇790ml
水150ml
制成 1000ml
制法称取非那雄胺，溶于适量乙醇屮，量収丙二醇和苯甲醇，溶于适量乙醇中， 量取肉豆蔻酸异丙酯，溶于适量乙醇中，称収麝香草酚，溶于适量乙醇中，将上述四种溶
7液加入配料容器，加入水，再加入乙醇至1000ml，振荡，摇匀，静置，过滤，装瓶，即得。
以上的实例应被理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。
参考文献 Sinclair R.Fortnighty review: Male pattern androgenetic alopecia [J]. 1998, 317(7162):
865—869
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权利要求
1.治疗雄激素引起的脱发以及脂溢性皮炎，痤疮的5α-还原酶抑制剂外用制剂的制备工艺，其特征在于以5α-还原酶抑制剂为原料制成的外用溶液，可为药品或化妆品，可直接涂抹于脱发处或借助手动泵的压力将溶液以雾状形式喷于脱发处，用于治疗雄激素引起的脱发以及脂溢性皮炎，痤疮，该溶液中5α-还原酶抑制剂的含量为0.001％～0.5％W/V，稀释、防腐剂的量为65％～99％V/V，助溶、保湿、防腐剂的量为1％～20％V/V，助溶、杀菌剂的量为0.00％～5％V/V，软化、透皮吸收促进剂的量为0.0％～10％V/V，防腐、杀菌剂的量为0.00％～2％W/V，稀释剂的量为0％～30％V/V。
2. 根据权利要求1所述的5a-还原酶抑制剂外用制剂的制备工艺，其特征在于5a-还原酶抑制剂为非那雄胺或依立雄胺、妥罗雄脲、度他雄胺，也可以是其他具有5a-还原酶 抑制作用的抑制剂，如螺内酯(安体舒通)，Y-亚麻酸，a-亚麻酸(ALA),油酸和亚油酸， 壬二酸，硫酸锌。
3. 根据权利要求l所述的5a-还原酶抑制剂外用制剂的制备工艺，其特征在于稀释、 防腐剂为醇类(如乙醇，异丙醇)、含卤素化合物(如聚维酮碘，三氯生，及它们的类似物)、季 铵化合物(如氯化苄乙氧铵及其类似物)，优选为乙醇。
4. 根据权利要求l所述的5a-还原酶抑制剂外用制剂的制备工艺，其特征在于助溶、 保湿、防腐剂为丙二醇、丙三醇、山梨糖醇，优选为丙二醇。
5. 根据权利要求l所述的5a-还原酶抑制剂外用制剂的制备工艺，其特征在子助溶、 杀菌剂为苯甲醇、尼泊金、苯氧乙醇及它们的类似物，优选为苯甲醇。
6. 根据权利要求l所述的5ci-还原酶抑制剂外用制剂的制备工艺，其特征在于软化、 透皮促进剂为以下的一种或多种肉豆蔻酸异丙酯、普罗沙姆、水杨酸甲酯、月桂氮卓酮类、二甲基亚砜类、薄荷醇、冰片，丙二醇，甘油，月桂酸乙酯，棕榈酸异丙酯，二氧戊环，大环酮类，l-癸基-硫羟基-2-吡咯垸酮(l-decyl-thiolthyl-2-pyrrolidone， HP-101),硅烷酮类和可 生物降解的透皮促进剂(烷基-2-(N,N-二取代胺)羧酸酯、N，N-二取代胺烷烃羧酸酯)，及它 们的混合物，优选为肉豆蔻酸异丙酯。
7. 根据权利要求l所述的5a-还原酶抑制剂外用制剂的制备工艺，其特征在于防腐、 杀菌剂为麝香草酚、丁香酚、局部抗菌素、苯甲醇、尼泊金、苯氧乙醇及它们的类似物，醇 类(即乙醇，异闪醇)，含卤素化合物(即聚维酮碘，三氯生，及类似物)，季铵化合物(即氯化 苄乙氧铵，及类似物)，优选为麝香草酚。
8. 根据权利盟求l所述的5a-还原酶抑制剂外用制剂的制备工艺，其特征在于稀释剂 为蒸馏水或纯化水。
全文摘要
本发明提供一种治疗雄激素引起的脱发以及脂溢性皮炎，痤疮(普通粉刺)的5α-还原酶抑制剂外用制剂的处方和制备工艺，该处方和制备工艺以5α-还原酶抑制剂为主药，以稀释、防腐剂，助溶、保湿、防腐剂，助溶、杀菌剂，软化、透皮吸收促进剂，防腐、杀菌剂，稀释剂等为辅料，将原来内服使用的5α-还原酶抑制剂制成外用溶液而直接涂于患处，在有效治疗脱发以及脂溢性皮炎，痤疮的同时，可降低因内服5α-还原酶抑制剂治疗脱发而引起的副作用。本发明制备工艺简单，稳定性好。
文档编号A61P17/14GK101596318SQ20081011057
公开日2009年12月9日 申请日期2008年6月4日 优先权日2008年6月4日
发明者(请求不公开姓名) 申请人:北京普润生物科技发展有限公司