专利名称：阳离子黏附型那他霉素纳米滴眼液的制作方法
阳离刊占附翻,素纳米滴眼液
本发明涉及一种新fflP他霉素滴眼液，特别涉及到一种阳离:？|柳^^他霉^1米 滴眼液。
背景狱
ifi^来随着抗生素、糖^^麟、免^P制剂、角膜^M镜的应用以及植物龄欣 等因素的逐步增多,眼部真菌^发生率^i:升趋势，己成为治^f束手JB盲斜及高的感 染性眼病。其主^^病菌为镰刀菌属和曲霉菌属，同时致病均属呈现多样性。目艮部真菌感 皿常见的为真菌性角膜炎。
真菌性角膜炎(fungal keratitis)是世界范围内常见的致盲性眼病，多见于以农 纵口为主的赚中国家。ifi^来，真菌性角膜炎在中国有逐年增加的趋势，在部分地 区已会铖为角膜盲的首要原因。目前，由T^广谱、高效的抗真^I5物，而手术(主 要是角麟植术)雜术后真菌錢、免疫排斥等诸多难以解决的问题，致使真菌性角 膜炎的临床治疗非常棘手，致盲率很高。
近年来由于真菌感染发病率显著增高，耐药性日,重，临床上两性霉素B、酮康唑、 tt唑、伊曲康唑離真^^物均出现不同禾號的耐药性。
另M也霉素(Natamycin)，又称匹马霉素(Piraaricin)，好式为C33H47N03，好量为 665.73，化学名称为22— [(3_MS~3， 6_二去氧—0—D"吡喃甘M^基)竊]—1， 3， 26— 三萝5S"12—甲H0-氧"6， 11， 28—三ft^三环[22. 3.1.05. 7]二十八^~8,14， 16, 18， 20-琉-25-羧酸。
那他霉素是一种广谱的抗真麟物，口服几乎不吸收，静脉舒撤强的肝、肾和 内分泌腺毒性，故在临床限于局部j顿。御艮科领域，另I3他霉素对鹏菌属、曲霉菌属、 青霉菌属和念珠菌属等均具有抗菌活性，是治疗真菌性角膜炎的有效药物。{朗她霉素 难溶于水，眼内渗透瞎，不易被膨且织吸收。
那他霉素属于乂^#性药物，现临床上舰的慰她霉素温悬剂(商品名另階真)， 但药 泪液中的溶解度还皿响疗效的关键。由于药 泪液中的溶解^1溶解， 受泪液分泌的影响，因此普通温悬剂船鹏lj撫卖释放的 媒，大大限制了iH5在临床 中的鹏。
发明内容
本发明的目的^(共一种阳离:？1占附翻卩他霉素纳米滴眼液，这种新剂型會辦增强
药物粒子角B娜留性，延长药物作用时间、提高角IM药物的吸收、^b给药 微、提 高患者的i,性，以弥补现有技术的不足。
本发明的技术构思对于在泪液中难溶的药物，如果斷氐浪悬剂中药物粒子的粒径，
由普通温悬剂(粒径在l-10um)制备成纳米温悬剂(粒径在10-1000nm)，可增;bt溶性 药物的溶解度，改顿物的角膜吸收特征，提高娃性和有效性。另外，由于倒可一种 聚^T溶液或、 昆悬液滴入眼部，首先与角膜和结膜表面的粘蛋白结合，粘蛋白主要为酸 性糖蛋白，侧^^是硫酸或唾WS团，呈负电荷性。普通的温悬齐诉口纳米温悬剂呈 负电荷(约-30 -50mV)，和角紙的正电荷雜电荷相斥，妨碍药物吸收，因此，如果 将普通的纳米漉悬剂的药物粒:？^行{斷制吏其带正电荷，就有利于正负电荷相吸，有助
于提高角自药物的吸收，并延长药物作用时间，而达到大:^i强药效。
本发明^]"普通那他霉素温悬剂型滴眼液的^i，即将药物纳米技7^畔立刊it^
斜瞎合，具体说是将那他霉識u备皿有黏附作用、带正电荷的纳，药物粒子的滴
眼液，纳櫞药物粒子的粒径在10-誦亂
本发明的技术方案包括那他霉素，iiS的渗透压调节剂和pH调节剂，期寺征在于 还包括壳聚糖、普朗尼克F-68、磷脂，其中磷脂在滴眼液中的质量百分比浓度0.01%-2 %、普朗尼克F"68在滴眼液中的质量百分比浓度0.1X-20X、壳聚糖在滴眼液中的质 量百分比浓度0.01-4%,壳聚糖^T量为5000 300000，脱乙酰度〉85%。
本发明中的糊旨是药用辅料级另啲旭卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
本发明帝iJ备阳离子黏附翻P他霉素纳米滴眼液的对去如下
首先，将那他霉素和磷脂溶,乙醚、乙醇或二氯甲烷中，旋转蒸发充分去除有机 歸!J，得到药物和磷脂的均匀分散薄膜，然后加入壳聚糖溶液和普朗尼克F"68溶液，充 分^ (壳聚糖和磷脂M的药物粒子结合使得药物粒子带上正电荷，同时具有壳聚糖 的黏附性)，、 结束后，将,声分,匀后得到乳液，将乳M高压匀质机，先用 500bar压力循环5 :fca行初次粉碎，然后用1500bar压力循环15 jfe^Tit一^ffl4W 碎，然后将匀质的乳液调节MffiM驗，调节胡{超5.5-8.0即得。用激辩镀电位 分析测定仪测得纳米温悬剂的粒径在10-1000咖和粒:？^面电位+201^- +50 mV。因此，
本发明基本上是一个薄膜分散—高压匀鄉去。
本发明的特点是将那他霉素普通温悬剂(粒径在1-lOum)制备鹏米混悬剂(粒径 在10-1000nm)，增大药物的溶解度，改 物的角膜吸收特征，提高^性和有效性。 麟，将普通温悬剂的那他霉素药物粒子鹏磷脂和壳聚鹏亍維使其带正电荷， 有利于正负电荷相吸，有助于提高药物的角膜吸收，并延长药物作用时间而^f强药 效，其中的壳聚糖具有生物黏附作用，鄉她霉素药物粒子角膜黏附性增强，延长药物 作用的时间。
本发明包括那他霉素，适量的Mffi调节剂和PH调节剂，辦征在于还包括壳聚糖、
普朗尼克F~68、磷脂，其中磷脂在滴眼液中的质量百分比鹏0.01%-2%、普朗尼克 F-68在滴眼液中的质量百分比浓度0.1%-20。(壳聚糖在滴眼液中的质量百分比、, 0.01-4%,壳聚糖好量为5000 300000，脱乙 >85%。
本发明中的磷脂为药用辅料级别的旭卵磷脂或蛋黄卵磷脂，主要繊米浪悬剂的 助悬剂和电荷飾剂的同时，磷月謎可起到类柳旨质体的作用，增加那他霉素的溶解度。
本发明中的浓度O. 1%-20%普朗尼弥~68是作为助悬剂和稳定剂，延长滴眼ME角 膜的滞留时间。浓度低刊.1%，贝蹄J备的滴眼液不稳定，容易絮凝，浓度高于2(m，贝脾ij
备的滴眼M:刊占稠，t娜视力。
本发明的渗iiffi调节剂为已有的m^糖、右旋糖苷、山梨醇、甘露醇及氯化钠中的
一种构成，调节至敏
本发明的pH调节剂为已有的盐酸、禾繊酸、Mft化钠、Sm化钾、碳Ml钠、磷酸
氢二钠、磷酸二氢钠中的一种构成，调节pH至5. 5—8.0。 实施例1
将1. 5g那他霉素和0. 03mg磷腊溶解于50ml乙醚中，旋转蒸发充分去除乙醚，得到 药物和磷脂的均匀分散薄膜，然后加入0.6%壳聚糖(0量5000、脱乙,85%)溶 液0.5ml和0.5X的F"68溶液6ml，充分洗膜，超声分鹏匀后得到乳液，将乳M高 压匀肌先用500bar压力循环5娜亍初次粉碎，然后用函bar压力循环15織 fi^—步细化粉碎，然后将匀质的乳翻、 1"用水定容至30ml，用氯化钠调节MffiM ，，稀盐酸pHiE6.5，得阳离Tf占附翻M也霉穀内米浪悬剂滴眼液。激光米娘电位 分析测定仪测得纳米温悬剂的粒径为480nm士131nm，粒:？^面电位为+37. 5mV。 )1^寻到 的纳米温悬剂在4。C闭划親6月粒径电位没有实质性变化。
实施例2
将1.5g另卩他霉素和0.6g磷腊溶解于50ml乙醚中，旋转蒸发充分去除乙醚，得到药 物和磷脂的均匀分散薄膜，然后加M量130000、脱乙 91%的壳聚糖1.2g和F"68 6g溶解于25ml ±#用水中充分溶解，用壳聚糖和F-68的溶 ^分 ，超声分鹏 匀后得至脬L液，将乳舰高压匀质机，先用500bar压力循环5^iS行初次粉碎，然后用 1500bar压力循环15 ^Sfi^—频tt^碎，然后将匀质的乳細SM用水定容至30ml， 用氯化钠调节^1ES，，稀盐酸pH值至6.5，得阳离刊占附翻口他霉素纳米温悬剂 滴眼液。激^f娘电位分析测定仪测得纳米温悬剂的粒径为480皿士131nm，粒T^面电 位为+37. 5mV。榭寻至啲纳米温悬剂在4'C闭光麟6月粒径电位没有实质性变化。
实施例3
将 例1中的壳聚糖,M量为300000、脱乙酰度为85%的壳聚糖，也可得到 本发明。^l娘电位分析测定仪测得纳米温悬剂的粒径为530nra士186皿，粒T^面电位 为+47mV。樹寻到的纳米温悬剂在4。C闭光鹏6月粒径电位没有实质性变化。
实施例4
将1. 5g那他霉素和0. 3g磷腊溶解于50ml乙醚中，旋转蒸发充分去除乙醚，得到药 物和磷脂的均匀分散薄膜，然后加M量152000、脱乙酰度95%的壳聚糖0.6g和F~68 0.6g溶解于25ml^f用水中充分溶解，用壳聚糖和F"68的溶I^分鹏，超声分散 均匀后得到乳液，将乳敝高压匀腐几，先用500bar压力循环5^i行初次粉碎，然后 用1500bar压力循环15 ^ 诚一步细^^碎，然后将匀质的乳Mffl^f用水定容至 30ml,用氯化钠调节MffiS等渗，稀盐酸pH值至6.5，得阳离子黏附翻P他霉素纳米 温悬剂滴眼液。激^l镀电位分析测定仪测得纳米温悬剂的粒径为496nm士109nm，粒子 表面电位为+41. 2mV。 )J射寻妾啲纳米漉悬剂在4。C闭光保持6月粒径电位没有实质性变 化。
^ffl本发明进行对照实验之1咖下
取^f 西兰大白兔56只，随机分为2组， 一组为5%另卩他霉素温悬液，每只兔子 50ul滴目艮，于5min、 15min、 30min、 45min、 lh、 2h、 4h、 6h抽鹏水，HPLC分析药 物浓度。另一组为5柳日离^ f占附翻卩他霉素纳米温悬剂滴眼^^且。每只兔子50ul 5 %阳离子黏附翻卩他霉素纳米温悬剂滴眼液滴眼，于5min、 15min、 30min、 45min、 lh、 2h、 4h、 6h、 8h、 10h、 12h、 24h抽鹏水，HPLC分析药物浓度。房水药物浓度见下图 可见5柳日离子黏附翻P他霉素纳米温悬剂乡腺水药物浓颇著高于5%那他霉素温悬 游且，且作用时间显著延长。
权利要求
1、一种阳离子黏附型那他霉素纳米滴眼液，其包括那他霉素，适量的渗透压调节剂和pH调节剂，其特征在于还包括壳聚糖、普朗尼克F-68、磷脂，其中磷脂在滴眼液中的质量百分比浓度0.01％-2％、普朗尼克F-68在滴眼液中的质量百分比浓度0.1％-20％、壳聚糖在滴眼液中的质量百分比浓度0.01-4％，壳聚糖分子量为5000～300000，脱乙酰度>85％。
2、 如权利要求l所述的阳离子黏附型那他霉素纳米滴眼液，其特征在 于上述的磷脂为药用辅料级别的大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
3、 制备阳离子黏附型那他霉素纳米滴眼液的方法如下首先，将那他 霉素和磷脂溶解与乙醚、乙醇或二氯甲垸中，旋转蒸发充分去除有机溶剂， 得到药物和磷脂的均匀分散薄膜，然后加入壳聚糖溶液和普朗尼克F-68 溶液，充分洗膜，洗膜结束后，将膜超声分散均匀后得到乳液，再将乳液 过高压匀质机，先用500bar压力循环5次进行初次粉碎，然后用1500bar 压力循环15次进行进一步细化粉碎，最后将匀质的乳液调节渗透压至等 渗，调节pH值至5.5-8.0，即得；用激光粒度电位分析测定仪测得纳米混 悬剂的粒径在10-1000nm和粒子表面电位+20mV- +50 mV。
全文摘要
一种阳离子黏附型那他霉素纳米滴眼液。包括那他霉素，适量的渗透压调节剂和pH调节剂，其特征在于还包括壳聚糖、普朗尼克F-68、磷脂，其中磷脂在滴眼液中的质量百分比浓度0.01％-2％、普朗尼克F-68在滴眼液中的质量百分比浓度0.1％-20％、壳聚糖在滴眼液中的质量百分比浓度0.01-4％，壳聚糖分子量为5000～300000，脱乙酰度＞85％。特点是将那他霉素普通混悬剂制备成径在10-1000nm混悬剂粒，增大药物的溶解度，提高安全性和有效性。又将普通混悬剂的那他霉素药粒子通过磷脂和壳聚糖进行修饰，使其带正电荷，有助于提高药物的角膜吸收，增强药效并延长药物作用时间，且壳聚糖具有生物黏附作用，使药物粒子角膜黏附性增强。
文档编号A61P31/10GK101385703SQ20081014033
公开日2009年3月18日 申请日期2008年10月1日 优先权日2008年10月1日
发明者史伟云, 吴祥根 申请人:山东省眼科研究所