专利名称：抗真菌性眼病缓释毫微粒及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗真菌性眼病缓释毫微茅扱其应用。
技术背景近年来来随着抗生素、糖^^ 、免疫抑制剂、角膜,镜的卿以及植物龄欣 等因素的逐步增多,眼部真菌感染发生率^1:升趋势，己成为治疗棘手JLE盲斜及高的感 染性眼病。
真菌性眼内炎是临床治疗棘手的致盲性眼病，发病率逐年升高，对眼球结构和视功 能破坏极大。丽见有的治疗方案有全身激或口月敝真麟物、局部眼表滴眼、 健銜謝如前房激、鹏腔SI^。全身给药存在疗縫、并发症多、全身毒副作 用±^问题，不能满足临床需求。局部滴眼给药因存在角膜吸收障碍，对于深部真菌感 染如真菌性眼内炎往往没有好的治疗效果，真菌性眼内炎需要直接的感MP位^I寸，且 由于真菌生长易錢的特点，眼内感染需长期用药，逸就需要反SS行鹏体腔穿刺注 药，由此可能^it成目艮内出血、增生机化、视网躑兑离等并发症。
近年来由于真菌感染发病率显著增高，耐药性日,重，临床上两性霉素B、那他霉 素、酮康唑、伊曲康唑等抗真菌药物均出现不同離的耐药性。
tti康唑(viroconazole)，化学名(2R， 3S)-2-(2， 4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1， 2， 4_三唑 -1-基)-2-丁醇。^:康唑是一种新型的第二ft3^T谱抗真
^5:康嘢见临床应用的裕iM剂和口月g^囊剂，临床中最为常见的不良事件为视 觉障碍(30%)、发热、皮疹、恶心、呕吐、腹湾、 、 IWl症、周围'lfeK肿、月繊以
及呼吸功能紊乱，与治旅关的，导致停药的最常见不良事件包括肝功會^^值增高、
皮疹和视觉障碍。御艮部真菌感染鹏中，为使目艮内至J达有效药物浓度，全身给药时需
要大剂量的给药，不良反应到口严重，往往导致治疗中断。
剖艮局部给药因存在角膜吸收障碍，^jt唑眼表滴眼药物吸te^且吸收不规则， 对于眼深部真菌感染无效，需进行l^l空鄉。鄉空鄉时，^^唑在鄉空中的怖射
半衰期为2. 5h， 一般翻寸8h后鄉空中药物京jyi不至瞎效浓度， 中药物代谢快，而
需反复给药。
发明内容
本发明的目的就^f共一种新剂型的抗真菌性眼病缓释毫微米M其应用，以克 服现有技术的不足，延长药物作用、减少给药次数、提高患者的鹏人性，减少鄉空 反复糊弓胞的不良反应。
本发明魏普通^ttii唑湖剂和口月gE囊剂的舰，具体说是m^:康唑和可生
物降解的药用高^mt料制备皿有缓释作用的毫自拉，即长效缓释目阴毫微粒，其
直径为100nm 100 ju m的毫微粒，并且有适当的配比。
本发明的技术方案包括^Jt唑，辦征在MS包括可生物,的药用高好辅 料，且^^唑和可生物,的药用高好辅茅拱同构戯均质的直径为100nm 100ji m的毫微粒，其中^泰唑占毫微粒总^*的2% 50%，可生物,的药用高^f料 占毫微粒总重量的50% 98%,且可生物降解药物高分子辅料的分子量为5000 1000000 ,屯页。
其中所述的可生物,的药用高^ 辅料选用聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳l 乙醇酸、聚乳,聚乙二醇、聚|逮乙,聚乙二,中的一种。
本发明的最佳可生物,的药用高^f辅料为聚丙交酯一乙交酯(PLGA)， W量为 5000—35000跡顿，且聚丙交酯-乙交酯中丙交酯和乙交酯聚合比例在40: 60—60: 40 之间。
本发明的抗真菌性眼病缓释毫微米鹏于鄉^i^^合药治疗眼部真菌感染。 本发明直接鄉空给药治疗真菌性眼内炎，药物直接缓慢释放在瑰控中，去除了药物 吸收障碍，用药量少， 一次给药可维^W效药物浓度达3个月，而普通^:康唑滔狩!] 全身给药达到眼部药量极少，直接鄉空激需一天激3次，病人依从性、用药经济性 大大提咼。
本发明包括^:康唑，^ft征在于还包括可生物,的药用高^^辅料，且^5:康
唑和可生物 的药用高好辅半拱同构成为均质的直径为100nm 100 ,的毫微粒， 其中^^唑占毫微粒总重量的2% 50%，可生物,的药用高^ 辅料占毫微粒总 重量的50% 98%，且可生物,药物高^ 辅料的^f量为5000 1000000道尔顿。 其中戶腿的可生物,的药用高^f辅料細聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳,
乙1W、聚乳,聚乙二醇、聚^^乙,聚乙二1W中的一种。最佳^ffl聚丙交酯一
乙交酯(PLGA)，好量为5000—35000跡顿，且聚丙交酯-乙交酯中丙交酯和乙交酯 聚合比例在40: 60—60: 40之间。
本发明的毫微粒可以細通常的乳化一歸脾发法方法制得
其中，水包油(0/W)型乳化—激脾发法，用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、 丙酮、四氢呋喃、冰醋酸中的一种或两种或多种混合把^Ji唑和可生物,的药用辅 料溶解，其中药用辅料在有机激忡的SS術只百分比为1 40%，有树目細的乳化 齐伪HLB=4 6. 5糊枒离子型乳化剂，用量为有IW目的0.01 15。％;另外用聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙稀勝内、聚丙稀,、0—羧甲基維隹素钠水溶液，配带M^ 水相，其中它们妇^肿的龍百分数为0.01 15%;将分謝目慢漫^A到M^相中， 乳化后離挥发激IJ，离心分离，千燥，灭菌、條即得。
另夕卜一种油包油(0/0)型乳化-激鹏发法，用乙睛、丙酮、二氯甲垸、三氯甲烷、
乙酸乙酯、四Mn，等与水互溶和部分互溶的有机,ij溶解高^ 材料和药物， 成内油相，其中高^^材半4^有IW目中的重量体积百分数为1 60%;外油相由液#^ 蜡，矿物油、植物油(如豆油、 油、棉油、花生油等)、动物油(如鲸油)等纟贼;
乳化剂为常用的表面活'&R要其有助于形^m定的0/0型乳剂，HLB值;1^子为3 8如单 硬脂酸甘油酯、月桂酸丙二酯、司盘等。在 ^件下，将含有药物和高^f材料的有
机翻肪n入到含有一定浓度表面活性剂的外油相中，充分乳化后继续離一段时间使毫 微粒固化，然后停11 ， m离心等方》纷离毫微粒，用可溶解外油相的有机歸IJ洗
涤毫微粒，離真空千燥，灭菌、條即得。 实施例1
取^5:康唑175mg，取M量为5000道尔顿，丙交酯和乙交酯聚合比40: 60的聚丙 交酯-乙交酯7350mg溶于10ml的乙睛中，采用油包油(0/0)型乳化—翻脾发法制备 毫微粒在800rpmW^j牛下滴入到400ml的20%的司盘液條蜡溶液中，微MOmin 后，加入环己烷，使亳微粒析出沉降，最后m收集毫微粒，反复洗涤后所得毫微禾顿 过舰劍牛去有机歸!J，灭菌，條。该法制备的毫微粒，载药量为2%，^#率为85.7 %左右，粒径在40,左右，体外每曰释放可控制在3%左右。 实施例2
将实施例1中的800rpm,增加到7500rpm，即可制备得到粒径在100nm的^^
唑毫微粒，载药量、^i寸Wi没有明显变化。
实施例3
取^^唑175rag，取肝量为35000跡顿，丙交酯和乙交酯聚合比40: 60的聚 丙交酯-乙交酯7350mg溶于10ml的乙睛中，采用油包油(0/0)型乳化一M鹏发法即 可制^5:康唑毫微粒，体夕晦日释放可控制在1.8%左右。 实施例4
取iti康唑175mg，取好量为35000跡顿，丙交酯和乙交酯聚合比60: 40的聚 丙交酯-乙交酯7350mg溶于10ml的乙睛中，采用油包油(0/0)型乳化一凝鹏发法即 可制^t^Ji唑毫微粒，体夕晦日释放可控制在1.5%左右。 实施例5
取^ti^唑220mg，聚丙交酯-乙交酯200mg溶于4ml的丙酮中，翻油包油(0/0) 型乳化—输脾发法制^S微粒，制备的毫微粒，敏率可达90%以上，粒径在50nm 左右。 实施例6
将实施例1中的聚丙交酯-乙交酯换麟乳,乙醇酸，也可得至湘同 媒的发明。实施例7
将实施例1中的聚丙交酯-乙交酉^^乳^"聚乙二醇，也可得至湘同'鄉的发明。 实施例8
将实施例1中的聚丙交酯-乙交酯聚乳酸^J^P逮乙M"聚乙二醇，也可得至湘同效 果的发明。
《OT本发明进行对照实验之一例如下:治疗真菌性眼内炎的实验研究的药效学试验。
1、 实验分组
实验兔40只，构翻曲霉菌行眼内炎的动t/t難，48小时后，将动物随机分为7组。 A组 空白对照组，不进行fif可治疗 6只 B组 ^g体切割7i^空白毫微粒， 6只
C组 ^5:康唑100ug鹏体腔^l寸，2周重复翻寸一次 6只 D组 鹏体切割齢鄉空激4mg ^Jt唑毫微粒(用100 u L激用tK分散，含伏 立康唑lmg) 8只
E组 玻璃体切割齢鄉空鄉2mg ^iti康唑毫微粒(用100 y L M"用7jC分散，含伏 立康唑0.5mg) 8只
H组 ^i^l康唑毫微粒释药规律研究，6只兔，右眼行鹏体切割齢测空糊4mg 伏立康唑毫微粒(用iootaai寸用7jc分散，含^康唑lmg)
2. i^结果
A、 B组織发^動艮内炎，伴目匡内感染，组间比鶴异无统计学意义(P〉 0. 05); C、 D、 E组炎性反应较A、 B组轻，差异有统计学意义(P《0. 003) ; E组,体激魁呈 度较C组轻，7 14d前房反应较C组轻，差异均有统计学意义(P幼.005) ; D组5 只眼、E组8只眼治愈，差异有统计学意义(x2=ll. 76， P=0. 001)。不同时间点取玻 璃体腔内 涂片，所有标本6周内均见菌丝，真菌培养仅A、 B组为阳性。病理^t査 示治愈眼结构正常，感染未控制眼均萎縮，球壁结构被破坏。 H组术后第l天即铺药， 药物浓度》31升高超出有$ ^浓度，观察期内释药较平稳。鄉空^ltffc^唑毫微粒 治疗烟曲霉菌性眼内炎^^有效，释药直定，速率得当；以含药量为lmg的^jt唑毫 微粒治微果最佳。
权利要求
1、一种抗真菌性眼病缓释毫微粒，包括伏立康唑，其特征在于还包括可生物降解的药用高分子辅料，且伏立康唑和可生物降解的药用高分子辅料共同构成为均质的直径为100nm～100um的毫微粒，其中伏立康唑占毫微粒总重量的2％～50％，可生物降解的药用高分子辅料占毫微粒总重量的50％～98％，且可生物降解药物高分子辅料的分子量为5000～1000000道尔顿。
2、 按照权利要求l所述的抗真菌性眼病缓释毫微粒，其特征在于所述 的可生物降解的药用高分子辅料是聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸-聚 羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸-聚乙二醇或聚羟基乙酸-聚乙二醇其中的 一种。
3、 按照权利要求2所述的抗真菌性眼病缓释毫微粒，其特征在于所述 的可生物降解的药用高分子辅料最佳为聚丙交酯一乙交酯，分子量为5000 一35000道尔顿，且聚丙交酯-乙交酯中丙交酯和乙交酯聚合比例在40: 60 _60: 40之间。
4、 抗真菌性眼病缓释毫微粒应用于玻腔直接给药治疗眼部真菌感染。
全文摘要
本发明涉及一种抗真菌性眼病缓释毫微粒及其应用。包括伏立康唑，其特征在于还包括可生物降解的药用高分子辅料，且伏立康唑和可生物降解的药用高分子辅料共同构成为均质的直径为100nm～100μm的毫微粒，其中伏立康唑占毫微粒总重量的2％～50％，且可生物降解药物高分子辅料的分子量为5000～1000000道尔顿。其中药用高分子辅料选用聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸等。而广泛应用于玻腔直接给药治疗和防止眼部真菌感染。本发明直接玻腔给药缓慢释放治疗真菌性眼内炎，用药量少，一次给药可维持有效药物浓度达3个月，用药经济性大大提高。而普通伏立康唑注射剂全身给药达到眼部的药量极少，若直接玻腔注射需一天注射3次，患者难以接受。
文档编号A61K31/506GK101390836SQ200810140339
公开日2009年3月25日 申请日期2008年10月1日 优先权日2008年10月1日
发明者于常红, 吴祥根, 董晓光, 谢立信 申请人:山东省眼科研究所