专利名称：：取代乙酰肼类衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新颖的能活化procaspase-3的取代乙酰肼类衍生物，这些化合物的制备方法，包含上述化合物的药物组合物，以及所述化合物用于制备治疗癌症的药物的用途。技术背景细胞凋亡，又称细胞程序化死亡(programmedcelldeath,PCD)是多细胞动物发展和自身稳定的一个重要且基本的过程。1972年，kerr等三位科学家首次提出细胞凋亡的概念细胞凋亡(apoptosis)是一种参与可生物体许多过程的细胞去除机制，由基因编程调控的细胞主动自杀过程。癌症的一个常见特征就是抵抗自然的凋亡信号，而这种抵抗性与凋亡过程中的一些关键蛋白因子的上调或下调有关，其中caspase-3就是凋亡的执行蛋白。Caspase-3最主要的底物是多聚(ADP-核糖)聚合酶PARP，PARP与DNA修复、基因完整性监护有关，是凋亡程序的启动酶。caspase-3以无活性的酶原形式合成出来，并通过一个安全制动片一一3-天冬氨酸来维持该休眠状态。安全制动片位于大小亚基连接处的一个柔性的套环中，通过多离子相互作用，形成盐桥，将水解位点IETD175保护起来。正常细胞中的procaspase-3能自动活化成为caspase-3是取决于胞内的pH值17，细胞接受凋亡信号后，胞内的pH值会由原来的7.4降低到6.8，破坏了盐桥的形成，从而暴露出水解位点，进行自动活化。所以在大部分的肿瘤细胞中会发现procaspase-3水平4艮高，细胞不能启动自动凋亡系统，病变细胞最终聚积成肿瘤。如果能通过外界力量帮助procaspase-3转化成有活性的凋亡酶caspase-3，诱导细胞凋亡，就能达到治疗癌症的目的。因此，开发procaspase-3活化剂具有良好的应用前景。
发明内容本发明的目的是寻找并开发能直接作用并活化procaspase-3的小分子化合物，达到诱导肿瘤细胞凋亡，用于治疗癌症。本发明人已经发现结构式a-c的化合物具有抑制肿瘤细胞的作用，本发明人还发现通式I化合物具有抑制肿瘤细胞的作用，本发明基于上述发现而得以完成。本发明第一方面提供通式I化合物，AIn、入,\A里'HR3其中n是l或2;A—是芳香碳环或芳香杂环，其任选被选自以下的取代基单-或多-取代卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、垸氧芳基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氛基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、烯丙基、炔基；Ar2是在其连接点的邻位被一OR2基团取代的芳香碳环或芳香杂环，其中所述的芳香碳环或芳香杂环任选被选自以下的取代基单-或多-取代卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺跣基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、烯丙基、炔基；A是O或S;R2和R3各自独立地选自氢、d-C6链烷基；及其可药用盐和溶剂合物。根据本发明第一方面的化合物，其中所述的芳香碳环选自苯、萘、蒽、菲、茚、芴、苊。根据本发明第一方面的化合物，其中所述的芳香杂环选自吡咬、吡咯、咬喃、漆哈、吡嗤、咪喳、逸唑、噁嗤、异噁哇、丐l哚、苯并呋喃、苯并咪唑、^"唑、哒嚷、嘧啶、吡嚷、喹啉、异喹啉、噤呤、呤瘗溱、吩噁溱。根据本发明第一方面的的化合物，其选自(E)-N，-(3-烯丙基-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(2-(N-节基-N-曱基^)乙基)N-甲基"tJ0乙酰肼；(E)-N，-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯亚甲基)-2-(]\-(2-(^节基-^甲基氛基)乙基)N-曱基^J0乙酰肼；(E)-N，-(4-N，N，-二乙基絲-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(2-节基-N-甲基M)乙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(2-(N-苄基-N-甲基絲)乙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(3-烯丙基-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(2-(N-(4-叔丁基千基)-N國甲基M)乙基)N-曱基M)乙醜辨；(E)-N，-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(2-(N-(4-叔丁基千基)-N-甲基M)乙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(4-N，N，-二乙基^J^-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(2-(N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基M)乙基)N-曱基M)乙酰肼；(E)-N，-(2-羟基-l-萘亚甲基)-2-(^(2-(1\-(4-叔丁基千基)-]\-甲基氨基)乙基)N-曱基M)乙酰肼；(E)-N，-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯亚甲基)-2-(]\-(2-(]\-(4-甲氧基爷基)-N-甲基M)乙基)N-曱基M)乙酰肼；(E)-N，-(4-N，N，-二乙基絲-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(2-(N-(^甲氧基苄基)-N-甲基M)乙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(2-羟基-l-萘亚曱基)-2-(N-(2-(N-(4-曱氧基苄基)-N-曱基氨基)乙基)N-曱基M)乙酰肼；(E)-N，-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(2-(N-(4-爷氧基节基)-N-甲基M)乙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(4-N，N，-二乙基^J^-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(2-(N-(4-苄氧基爷基)-N-曱基M)乙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(3-烯丙基-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(2-(N-(4-节轧基节基)-N-甲基M)乙基)N-甲基M)乙醜耕；(E)-N，-(2-羟基-l-萘亚曱基)-2-(^(2-(^(4-苄猛苄基)-^曱基氨基)乙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(3-烯丙基-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(3-(N-苄基-N-甲基絲)丙基)N-曱基^J^乙酰肼；(E)-N，-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(3-(N-千基-N-甲基丙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(4-N，N，-二乙基^J^-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(3-(N-千基-N-甲基M)丙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(2-羟基-l-萘亚曱基)-2-(N-(3-(N-苄基-N-甲基絲)丙基)N-曱基^J^乙酰肼；(E)-N，-(^烯丙基-^羟基苯亚甲基)J-(N-(^(N-(^叔丁基千基)-N-甲基M)丙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯亚曱基)-2-(N-(3-(N-(4-叔丁基千基)-N-甲基M)丙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(4-N，N，-二乙基^J^-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(3-(N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基M)丙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(L羟基-l-萘亚甲基)-2-(^(3-(1\-(4-叔丁基苄基)-^曱基氨基)丙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(3-烯丙基-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(3-(N-(4-甲軋基千基)-N-甲基M)丙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(3-(N-(4-甲氧基爷基)-N-曱基絲)丙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(4-N，N，-二乙基^J^-2-羟基-l-苯亚甲基)-2-(N-(3-(N-(4國曱氧基苄基)-N-甲基M)丙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(2-羟基-l-萘亚甲基)-2-(N-(3-(N-(4-甲氧基千基)-N-甲基氨基)丙基)N-曱基M)乙酰肼；(E)-N，-(3-羟基苯亚甲基)-2-(1\-(2-(]\-千基-]\-甲基M)乙基)N國甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(2-羟基苯亚曱基)-2-(>^-(2-(]\-(4-叔丁基苄基)-^甲基絲)乙基)N-曱基M)乙酰耕；(E)-N，-(3-羟基苯亚甲基)-2-(N-(2-(N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基絲)乙基)N-甲基M)乙酰肼；N，N，-二(4-(千錄)苄基)-N，N，-二甲基乙二胺；(E)-N，-(3，5-二叔丁基苯亚曱基)-2-(4-苄基-3-酮-哌噢基)乙酰肼；和(E)-N，-(2-羟基-l-萘亚曱基)-2-(4-卡基-3-酮-哌唤基)乙酰肼，及其可药用盐和溶剂合物。本发明第二方面提供式a、b、或c的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>及其可药用盐和溶剂合物。本发明第三方面提供本发明第一方面所述化合物的制备方法，该方法包括以下步骤l)使N，N，-二甲基乙二胺或N,N，-二甲基丙二胺与具有Ar1基团部分的化合物(例如但不限于氯千)反应，得到式l化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>+=306.2m/e。中间体6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>以中间体5为原料，操作同中间体3。得淡黄色液体产品。MS[M+=306.2m/e。中间体7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>以对曱氧基氯苄为原料，操作同中间体1。得淡黄色液体产品。MS[M+=208.2m/e。中间体8以中间体7为原料，操作同中间体2。得淡黄色液体产品。MS[M]+=280.1m/e。中间体9以中间体8为原料，操作同中间体3。得淡黄色液体产品。MS闕+:280.1m/e。中间体10将500mg的4-千氧基节醇溶于6mLTHF中，置于50mL干燥三颈瓶中，整个反应装置是密封状态的，另用直冷管排气至通风橱上，再加入0.5mLSOCl2。室温搅拌，当原料点消失，加水结束反应。5mL*3乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水Na2S04干燥过夜。浓缩得到450mg白色固体产品中间体10。iH-NMR(400MHz，CDC13)8ppm:7.38(H,m)，7.19(2H，m),6.91(2H，m)，5.20(2H，s)，3.45(2H，s);MS[M+=232.0m/e。中间体11H以中间体10为原料，操作同中间体1。得淡黄色液体产品。MS[M]+=284.2m/e。中间体12以中间体11为原料，操作同中间体2。得淡黄色液体产品。MS[M+=356.2m/e。中间体13以中间体12为原料，操作同中间体3。得黄色液体产品。MS[M+=356.2m/e。中间体14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>以氯苄和N，N，-二甲基丙二胺为原料，操作同中间体色液体产品。MS[M]+=192.1m/e。得淡黄中间体15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>以中间体14为原料，操作同中间体2。得黄色液体产品MS[M]+=264.2m/e。中间体16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>以中间体15为原料，操作同中间体3。得黄色液体产品MS[M]+=264.2m/e。中间体17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>以对叔丁基氯节和N，N，-二甲基丙二胺为原料，操作同中间体1。得淡黄色液体产品。MS[M]+=248.2m/e。中间体18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>以中间体17为原料，操作同中间体2。得淡黄色液体产品,MS[M]+=320.2m/e。中间体19NHNH,以中间体18为原料，操作同中间体3。得淡黄色液体产品,MS[M+=320.2m/e中间体20H以对甲氧基氯苄和N，N，-二甲基丙二胺为原料，操作同中间体1。得淡黄色液体产品。MS[M+=208.2m/e。中间体21以中间体20为原料，操作同中间体2。得淡黄色液体产品。MS[Ml+=294.2m/e。中间体22以中间体21为原料，操作同中间体3。得淡黄色液体产品。MS[M+=294.2m/e。中间体23在一装有温度计、恒压漏斗、回流冷凝的250mL三颈瓶中，加入THF100mL，乙二胺32mL(0.6mo1)，混合均匀后，加热至微沸，开始将10g氯爷(0.1mol)緩慢滴入，控制滴加速度，反应液逐渐变浑浊，用TLC监测反应。待氯千反应完全后，停止加热，冷却后旋出溶剂，用NaOH水溶液洗涤，CH2Ch萃取，萃取过程中要保证pH^12。合并有机层，柱层析分离得到淡黄色液体。中间体24在200mL的干燥烧瓶中加入4.5g(0.03mol)中间体1、100mL甲醇，室温搅拌，再加入规格为35-40。/o的曱醛2.5g(0.03mo1)，仍旧室温反应，用TLC监测反应。原料反应完全，停止反应。旋出溶剂，得到4.8g淡黄色液体，收率几乎100%，可直接投下一步反应。iH画NMR(400MHz,CDC13)3ppm:7.33(5H，m)，3.65(2H，d)，3.50(2H，d)，3.10(1H，t)，2,91(1H，t)，2.76(1H，t)，2.67(1H,t)，2.28(1H，s).中间体25在100mL三颈瓶中加入3.24g中间体2(0.02mol)和2.1gNaHC03(0.025mol)加入到40mL甲醇中，回流，再滴加2.36g氯乙酸曱酯(0.022mol)。反应结束后，用柱层析纯化(洗脱剂系统为乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色液体，收率34%。'H-NMR(400MHz，CDC13)6ppm:7.32(5H，m)，3.74(3H，s)，3.72(2H，s)，3.54(2H，s)，3.45(2H，s)，2.99(2H，t，/=6.44，13.2Hz)，2.54(2H，brm);MS[M+:234.14m/e。中间体26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>在100mL三颈瓶中加入210mg85。/o的水合肼(6mmo1)，10mL无水乙醇，反应温度降至-0。C以下，然后緩慢滴加500mg中间体3(2mmol)，滴加速度尽可能慢。反应结束后，将反应液浓缩后柱分离(洗脱剂CH2CV甲醇/氨水系统)，得到淡黄色液体，收率为27%。MS[M+:263.1m/e。实施例1:(E)-N，-(3-烯丙基-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(2-(N-苄基-N-曱基M)乙基)N-甲基M)乙酰肼；将500mg(0.2mmol)中间体3溶于10mL无水乙醇中，加入3-烯丙基水杨醛380mg(0.24mmo1)，回流搅拌2小时后中间体3反应完全，停止反应。浓缩反应液后柱分离(洗脱剂二氯甲烷/曱醇/氨水系统)，得白色固体，再用乙醇重结晶，得到白色晶体。匪R(400MHz,CDC13)Sppm:11.68(lH，s)，11.62(1H，s)，7.卯(lH，s)，7.31(1H，m)，7.27(2H，m)，7.30(2H，m)，6.01(1H，m)，5.04(2H，m)，3.47(2H，m)，3.69(3H，s)，3.51(2H,s)，3.32(2H，s)，2.68(2H，t，J=5.60，6.16Hz)，2.54(2H，t，/=6.16,5.60Hz)，2.36(3H，s)，2.22(3H，s);FAB-MS(m/z):395.2[M+H]+。实施例2:(E)-N，-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(2-(N-爷基-N-曱基M)乙基)N-甲基M)乙酰肼；实施例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>以中间体3和3，5-二叔丁基水杨醛为原料，操作同实施例1。得白色固体产品。力-NMR(400MHz，CDCl3)6ppm:11.68(1H，s)，11.62(lH，s)，7.卯(lH,s)，7.31(1H，m)，7.27(2H，m)，7.30(2H，m)，7.31(1H，m)，6.74(lH，m)，3.58(2H，s)，3.21(2H，s)，2.59(2H，t，/=5.50，6.16Hz)，2.47(2H，t，J-5.50，6.16Hz)，2.57(3H，s)，2.31(3H，s)，1.27(9H,s)1.25(9H,s);FAB-MS(m/z):523.M+H+。实施例3:(E)-N，-(4-N，N，-二乙基絲-2-羟基苯亚曱基)-2-(N-(2-(N-千基-N-甲基M)乙基)N-甲基M)乙酰肼；以中间体3和4-N，N，-二乙基氛基水杨醛为原料，操作同实施例1。得白色固体产品。iH画画R(400MHz，CDCl3)3ppm:11.30(lH，s)，11.24(lH，s)，7.38(1H，s)，7.37(1H，m)，7.33(4H，m)，6.57(1H，m)，6.12(1H，m)，6.19(1H，m)，3.34(4H，m),3.35(2H，s)，3.23(2H，s)，2.59(2H，t，/=5.50，6.16Hz)，2.49(2H，t，J-5.50，6.16Hz)，2.34(3H，s)，2.19(3H，s)，1.16(6H，m);FAB國MS(m/z):426.3[M+H+。实施例4:(E)-N，-(2-羟基苯亚甲基)-2-(1\-(2-(1\-节基-]\-曱基^ij^乙基)N-甲基絲)乙酰肼；以中间体3和水杨醛为原料，操作同实施例l。得白色固体产品。丄H-NMR(400MHz，CDCl3)8ppm:11.68(1H，s)，11.23(lH,s)，7.64(lH，s)，7,38(5H，m)，7.24(lH，m)，6.95(1H，m)，6.80(1H，m)，6.72(1H，m)，3.59(2H，s)，3.27(2H，s)，2.62(2H，brm)，2.52(2H，brm)，2.39(3H，s)，2.20(3H，s);MS(m/z):354.0[M+。实施例5:(E)-N，-(2-羟基-l-萘亚甲基)-2-(N-(2-(N-(4-叔丁基千基)-N-曱基M)乙基)N-甲基M)乙酰肼；以中间体3和2-羟基-l萘甲醛为原料，操作同实施例l。得淡黄色固体产品。1H-NMR(400MHz，CDCl3)8ppm:12.65(1H，s)，12.12(lH，s)，8.81(lH，s)，7.37(2H，m)，7.73(2H，m),7.35(1H，m)，7.28(4H，m)，7.21(1H，m)，3.62(2H，s)，3.33(2H，s)，2.68(2H,t，/=5.50，6.16Hz)，2.54(2H，t，J=5.50，6.16Hz)，2.41(3H，s)，1.14(3H，s);FAB画MS(m/z):460.3[M+H+。实施例6:(E)-N，-(3-烯丙基-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(2-(N-(4-叔丁基节基)-N-甲基絲)乙基)N-甲基絲)乙酰肼；以中间体6和3-烯丙基水杨醛为原料，操作同实施例l。得白固体产品。1H-NMR(400MHz，CDCl3)3ppm:11.84(1H，s)，11.50(lH，s)，7.56(lH，s),7.39(2H，m)，7.33(2H，m)，7.12(lH，m)，6.71(1H，m)，6.49(1H，m)，6.01(1H，m)，5.04(2H，m)，3.47(2H，m)，3.54(2H，s)3.28(2H，s)，2.64(2H，t，J=5.50，6.16Hz)，2.52(2H，t，/=5.50,6.16Hz)，2.41(3H，s)，2.16(3H，s)，1.31(9H，s);FAB-MS(m/z):451.3[M+H+。实施例7:(E)-N，-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(2-(N-(4誦叔丁基苄基)-N-甲基M)乙基)N-甲基M)乙酰肼；以中间体6和3，5-二叔丁基水杨醛为原料，操作同实施例1。得白色固体产品。iH-NMR(400MHz，CDCl3)Sppm:11.68(lH，s)，11.62(lH，s)，7.卯(1H，s)，7.38(1H，m)，7.36(1H，m)，7.33(2H，m)，7.31(1H，m)，6.74(1H，m)，3.58(2H，s)，3.21(2H，s)，2.59(2H，t，/=5.50，6.16Hz)，2.47(2H，t，/=5.50，6.16Hz)，2.57(3H，s)，2.31(3H，s)，1.43(9H，s)，1.27(9H，s)，1.25(9H，s);FAB-MS(m/z):523.3[M+H+。实施例8:(E)画N，画(4-N，N，誦二乙基絲-2-羟基苯亚甲基)-2画(N國(2-(N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基絲)乙基)N-曱基絲)乙酰肼；以中间体6和4-N，N，-二乙基氨基水杨醛为原料，操作同实施例1。得白色固体产品。^-NMR(400MHz，CDCl3)5ppm:11,44(lH，s)，11.23(lH，s)，7.59(1H，s)，7.35(4H，m)，6.52(1H，m),6.19(lH，m)，6.07(1H，m)，3.54(2H，s)，3.24(2H，s),3.34(4H，m)，2.58(2H，t，/=5.50，6.16Hz)，2.48(2H，t，/=5.50，6.16Hz)，2.36(3H，s)，2.17(3H，s)，1.31(9H，s)1.15(6H，m);FAB國MS(m/z):482.3[M+H+。实施例9:(E)-N，-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯亚甲基)-2-(]\-(2-(1\隱(4-甲氧基苄基)-N-甲基M)乙基)N-甲基M)乙酰肼;以中间体9和3，5-二叔丁基水杨醛为原料，操作同实施例1。得白色固体产品。iH画NMR(400MHz，CDCl3)Sppm:11.72(lH，s)，11.62(lH，s)，7.59(1H，s)，7.32(1H，m)，7.31(1H，m)，7.29(1H，m)，6.90(2H，m)，6.55(1H，m)，3.70(3H，s)3.51(2H，s)，3.27(2H，s)，2.64(2H，t，/=5.50，6.16Hz)，2.51(2H，t,/=5.50，6.16Hz),2.42(3H，s)，2.18(3H，s)，1.42(9H，s)，1.29(9H，s);FAB-MS(m/z):497.3[M+H]+。实施例10:(E)-N，-(4-N，N，-二乙基絲-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(2-(N-(4-甲氧基千基)-N-甲基絲)乙基)N-曱基絲)乙酰肼；以中间体9和4-N，N，-二乙基氨基水杨醛为原料，操作同实施例l。得淡黄色晶体产品。'H画匪R(400MHz，CDCl3)8ppm:11.34(lH,s)，11.25(lH，s)，7.59(1H，s)，7.29(2H，m)，7.26(1H，m),6.89(1H，m)，6.59(1H，m)，6.19(1H，m)，6.14(1H，m)，3.51(2H，s)，3.22(2H，s)，3.37(3H，s)，3.34(4H，m),2.58(2H，t，/=5.50，6.16Hz)，2.48(2H，t，/=5.50，6.16Hz),2.35(3H，s)，2.18(3H，s)，1.15(6H，m);FAB國MS(m/z):456.2[M+H]+。实施例11:(E)-N，-(2-羟基-l-萘亚甲基)-2-(N-(2-(N-(4-甲氣基苄基)-N-甲基M)乙基)N-甲基M)乙酰肼；以中间体9和2-羟基-l萘曱醛为原料，操作同实施例l。得白色固体产品。iH-NMR(400MHz，CDCl3)Sppm:12.73(1H，s)，12.17(lH，s)，8.69(lH，s)，7.35(4H，m)，7.73(lH，m)，7.21(1H，m)，7.18(lH，m)，7.14(lH，m)，6.83(2H，m)，3.61(3H，s)，3.56(2H，s)，3.33(2H，s)，2.69(2H，t，/=5.50，6.16Hz)，2.53(2H，t，/=5.50，6.16Hz)，2.47(3H，s)，2.24(3H，s);FAB画MS(m/z):460.3[M+H+。实施例12:(E)-N，-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(2誦(N.(4-苄氧基苄基)-N-曱基M)乙基)N-甲基M)乙酰肼；以中间体13和3，5-二叔丁基水杨醛为原料，操作同实施例1。得白色固体产品。iH-NMR(400MHz，CDC13)8ppm:11.72(lH，s)，11.61(lH，s)，7.65(1H，s)，7.34(4H，m)，7.31(3H，m)，6.97(lH，m)，6.95(2H，m),6.60(1H，m)，4.95(2H，s)3.51(2H，s)，3.27(2H，s)，2.62(2H，t，/=5.50，6.16Hz)，2.51(2H，t，/=5.50，6.16Hz)，2.39(3H，s)，2.20(3H，s)，1.42(9H，s)，1.25(9H，s);FAB-MS(m/z):573.3[M+H+。实施例13:(E)-N，-(3-烯丙基-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(2-(N-(4國苄氧基苄基)-N-甲基M)乙基)N-曱基M)乙酰肼；以中间体13和3-烯丙基水杨醛为原料，操作同实施例l。得白色晶体产品。1H-NMR(400MHz，CDCl3)6ppm:11.71(1H，s)，11.52(lH，s)，7.60(lH，s)，7.32(4H,m)，7.21(4H，m)，7.15(1H，m)，6.96(lH，m)，6.94(1H，m)，6.75(1H,m)，6.10(1H，m)，5.05(2H，m)，4.97(2H，s)，3.51(2H，s)，3.47(2H，m)，3.26(2H，s)，2.60(2H，t，J=5.50，6.16Hz)，2.51(2H，t，/=5.50，6.16Hz)，2.38(3H，s)，2.18(3H，s);FAB國MS(m/z):501.2[M+H。实施例14:(E)-N，-(2-羟基-l-萘亚甲基)-2-(N-(2-(N-(4-爷氧基节基)-N-甲基絲)乙基)N-甲基絲)乙酰肼；以中间体13和2-羟基-l-萘甲为原料，操作同实施例l。得白色固体产品。1H-NMR(400MHz，CDCl3)8ppm:12.74(lH，s)，12.20(lH，s)，8.68(lH,s)，7.32(4H，m)，7.30(lH，m)，7.21(6H，m)，7.19(2H，m)，6.97(2H，m)，3.56(2H，s)，3.33(2H，s)，2.72(2H，t，/=5.50，6.16Hz)，2.54(2H，t，/=5.50，6.16Hz)，2.46(3H，s)，2.26(3H，s);FAB-MS(m/z):510.1[M+H]+。实施例15:N,N，-二(4-(节HJ0节基)-N，N，-二甲基乙二胺；在一装有温度计、恒压漏斗、回流冷凝的150mL三颈瓶中，加入THFlOOmL,N，N，-二甲基乙二胺2.4mL(0.02mo1)，混合均匀后，加热至微沸，开始将10g中间体10(0.04mol)緩慢滴入，控制滴加速度，逐渐有白色沉淀生成，用TLC监测反应。待氯节反应完全后，停止加热，冷却后旋出溶剂，用NaOH水溶液洗涤，CH2C12萃取，萃取过程中要保证pH^12。合并有机层，结晶得到白色晶体，收率卯％。！H-NMR(400MHz，CDC13)8ppm:7.37(10H，m),7.20(4H，m)，6.91(4H，m)，5.04(4H，s)，3.44(4H，s)，2.53(4H，s)，2.19(6H，s);FAB-MS(m/z):481.1[M+H+。实施例16:(E)-N，-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯亚甲基)-3-(N-(2-(N-爷基-N-甲基M)丙基)N-甲基M)乙酰肼；以中间体16和3，5-二叔丁基水杨醛为原料，操作同实施例1。得白色固体产品。iH-NMR(400MHz，CDCl3)5ppm:11.41(lH，s)，10.29(lH，s)，8.22(1H，s)，7.35(2H，m)，7.32(2H,m),7.30(lH，m)，7.24(1H,m)，6.92(1H，s)，3.57(2H，s)，3.21(2H，s),2.56(2H，t，/=6.72，6.76Hz)，2.56(2H，t，/=6.72，6.76Hz)，2.33(3H，s)，2.27(3H，s)，1.74(2H，m)，1.43(9H，s)，1.29(9H，s);MS(m/z):480.M]+。实施例17:(E)画N，-(4-N，N，-二乙基狄國2-羟基苯亚甲基)國3國(N画(2-(N-千基-N-甲基絲)丙基)N-甲基M)乙酰肼；以中间体16和4-N，N，-二乙基M水杨醛为原料，操作同实施例l。得淡黄色固体产品。iH-NMR(400MHz，CDC13)3ppm:11.15(lH，s)，10.20(lH，s)，8.15(lH，s)，7.32(4H，m)，6.93(lH，d)，6.18(2H，m)，3.57(2H，br)，3.37(4H，^7.00，7.28，21.28Hz，dd)，3.18(2H，s)，2.54(2H，t，^6.72，6.76Hz)，2.51(2H，br)，2.32(3H，s)，2.27(3H，s)，1.73(2H，m)，1.18(6H，t，/=7.04，7.00Hz);FAB-MS(m/z):440.1[M+H+。实施例18:(E)-N，-(3-烯丙基-2-羟基苯亚甲基)-3-(N-(2-(N-千基.N-甲基M)丙基)N-甲基M)乙酰肼；OHO以中间体16和3-烯丙基7jC杨醛为原料，操作同实施例l。得淡黄色液体产品。1H-NMR(400MHz，CDCl3)3ppm:11.35(lH，s)，10.41(1H，s)，8.24(lH，s)，7,30(7H，m)，6.98(lH，m),6.82(lH，m)，6.04(lH，m)，5.07(2H，m)，3.54(2H,br)，3.46(2H，m)，3.20(2H，s)，2.51(2H,m)，2.49(2H,brm),2.32(3H，s)，2.26(3H，s)，1.73(2H，m);FAB-MS(m/z):409.1[M+H]+。实施例19:(E)-N，-(2-羟基-l-萘亚甲基)-3-(N-(2-(N-节基-N-曱基^J^)丙基)N-甲基M)乙酰肼；以中间体22和3-异丙氧基丙胺为原料，操作同实施例l。得淡黄色固体产品。iH-NMR(400MHz，CDCl3)8ppm:12.50(lH，s)，10.73(1H，s),9.28(1H，s)，7.77(3H,m)，7.45(1H，m)，7.40(5H，m)，7.21(2H，m)，3.60(2H，s)，3.27(2H，s)，2.58(2H，t，/=6.72，6.76Hz)，2.54(2H，br)，2.37(3H，s)，2.29(3H，s)，1.78(2H，m);MS(m/z):418.0岡+。实施例20:(E)-N,-(3，5-二叔丁基画2國羟基苯亚曱基)-3國(N國(2-(N誦以中间体19和3，5-二叔丁基水杨醛为原料，操作同实施例1。得淡黄色固体产品。力画匪R(400MHz，CDC13)3ppm:11.43(1H，s)，10.36(lH,s)，8.26(lH，s)，7.35(2H，m)，7.34(2H，m)，7.30(1H，m)，6.95(lH，s)，3.50(2H，s)，3.22(2H,s)，2.56(2H，t，/=6.72，6.76Hz)，2.56(2H，t，/=6.72，6.76Hz)，2.34(3H，s)，2.26(3H，s)，1.75(2H，br)，1.43(9H，s)，1.43(9H，s)，1.29(9H，s);FAB-MS(m/z):537.4[M+H+。实施例21:(E)-N，-(3-烯丙基-2-羟基苯亚甲基)-3-(N-(2-(N-(4-叔丁基苄基)-N-曱基M)丙基)N-曱基M)乙酰肼；以中间体19和3-烯丙基水杨醛为原料，操作同实施例l。得淡黄色油状产品。iH-NMR(400MHz，CDCl3)3ppm:11.43(1H，s)，8.29(1H，s)，7.33(2H，m)，7.27(2H，m)，7.14(1H，m)，6.97(1H，m)，6.81(1H，m)，6.02(lH，m)，5.06(2H，m)，3.58(2H，br)，3.45(2H，m),3.27(2H,s)，2.56(4H，m)，2.34(3H，s),2.31(3H，s)，1.78(2H，brm)，1.26(9H，s);FAB-MS(m/z):465.1[M+H+。实施例22:(E)-N，-(2-羟基-l-萘亚甲基)-3-(N-(2-(N-(4-叔丁基节基)-N-甲基M)丙基)N-曱基M)乙酰肼；以中间体19和2-羟基-l-萘甲醛为原料，操作同实施例l。得淡黄色固体产品。1H-NMR(400MHz，CDCl3)3ppm:12.52(1H，s)，9.23(1H，s)，7.75(3H，m)，7.32(3H，m)，7.30(2H，m)，7.28(2H，m),3.53(2H，s)3.27(2H，s)，2.58(2H，t,/=6.72，6.76Hz)，2.54(2H，br)，2.38(3H，s)，2.26(3H，s)，1.78(2H，m)，1.18(9H，s);FAB-MS(m/z):475.0[M+H]+。实施例23:(E)-N，-(4-N,N，-二乙基氨基-2-羟基苯亚甲基)-3-(N画(2-(^(4-叔丁基苄基)-^甲基M)丙基)N-曱基M)乙酰肼；以中间体19和4-N，N，-二乙基氨基水杨醛为原料，操作同实施例l。得淡黄色固体产。iH-NMR(400MHz，CDCl3)Sppm:11.14(1H，s)，10.20(lH,s)，8.11(lH，s)，7.30(2H，m)，7.24(2H，m)，6.88(1H，m)，6.19(2H，m)，3.49(2H,s)，3.34(4H，m)，3.17(2H，s)，2.53(2H，t，/=6.72，6.76Hz)，2.46(2H，br)，2.33(3H，s)，2.22(3H，s)，1.75(2H，m)，1.27(9H，s)，1.17(6H，t，/=7.04，7.00Hz);FAB-MS(m/z):496.2[M+H。实施例24:(E)-N，-(4-N，N，-二乙基絲-2-羟基苯亚甲基)-3-(N-(2-(N画(4-甲IL&苄基)-N曙甲基JtJ^)丙基)N誦甲基M)乙酰肼；以中间体22和4-N，N，-二乙基^J^水杨醛为原料，操作同实施例1。得淡黄色固体产品。iH-NMR(400MHz，CDCl3)Sppm:11.15(1H，s)，10.25(lH，s)，8.13(lH，s),7.22(2H，m)，6"0(lH，d)，6.83(1H，s)，6.81(lH，s)，6.18(3H，m)，3.74(3H，s)，3.47(2H，s)，3.36(4H，7=7.00，7.28，21.28Hz，dd)，3.17(2H，s)，2.53(2H，t，/=6.72，6.76Hz)，2.46(2H，br)，2.32(3H，s)，2.23(3H，s)，1.72(2H，m)，1.18(6H，t，/=7.047.00Hz);FAB-MS(m/z):470.1[M+H十。实施例25:(E)-N，-(2-羟基-l-萘亚甲基)-3-(N-(2-(N-(4-甲緣苄基)-N-甲基絲)丙基)N-曱基絲)乙酰肼；以中间体22和2-羟基-l-萘曱醛为原料，操作同实施例l,得淡黄色固体产品。iH-NMR(400MHz，CDCl3)3ppm:12.48(lH，s)，9.25(1H，s)，7.78(3H，m)，7.45(1H，m),7.33(1H，m)，7.22(3H，m)，6.80(1H，m)，6.77(lH，m)3.65(3H，s)，3.48(2H，s)，3.25(2H，s)，2.57(2H，t，7=6.72，6.76Hz)，2.48(2H，brm)，2.37(3H,s)，2.25(3H，s),1.78(2H，m);FAB画MS(m/z):449.0[M+H]+。实施例26:(E)-N，-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯亚曱基)-3-(N-(2-(N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基M)丙基)N-曱基M)乙酰肼；OH以中间体22和3，5-二叔丁基7JC杨醛为原料，操作同实施例1。得淡黄色固体产品。iH-NMR(400MHz，CDCl3)8ppm:11.44(1H，s)，10.39(lH，s)，8.20(lH，s)，7.35(1H，m)，7.23(1H，br)，7.21(1H，br),6.卯(lH，br)，6.82(1H，br)，6.80(1H，br)，3.68(3H，s)，3.46(2H，s)，3.21(2H，s)，2.54(2H，t，/=6.72，6.76Hz)，2.45(2H,brm)，2.33(3H，s)，2.23(3H,s)，1.73(2H，m)，1.43(9H,s)，1.25(9H，s);FAB國MS(m/z):511.M+H+。实施例27:(E)-N，-(;3-烯丙基-:2-羟基苯亚甲基)-^(N-(L(N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基M)丙基)N-甲基M)乙酰肼；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>以中间体22和3-烯丙基水杨醛为原料，操作同实施例l。得淡黄色油状产品。iH誦NMR(400MHz，CDCl3)6ppm:11.37(1H，s)，11.50(lH，s)，8.21(lH，s)，7.21(3H，m)，6.95(1H，m)，6.80(3H，m)，6.03(1H，m)，5.07(2H，m)，3.69(3H，s),3.45(4H，m)，3.20(3H，s)，2.53(2H，t)，2.46(2H，brm)，2.32(3H，s)，2.23(3H，s)，1.73(2H，m);FAB誦MS(m/z):439.2[M+H+。实施例28:(E)翻N，-p画羟基苯亚甲基)J-(N陽p画(N國0國叔丁基千基)陽N-曱基M)乙基)N-甲基M)乙酰肼；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>以中间体6和2-羟基苯甲醛为原料，操作同实施例l。得淡黄色固体产品。力誦匪R(400MHz，CDCl3)3ppm:12.31(1H，s)，11.63(lH，s)，9.12(lH,s)，7.54(2H，m)，7.45(2H，m)，7.33(lH,m)，7.27(2H，m)，6.95(1H，brm)，6.88(1H，brm)，4.30(2H，s)，3.31(2H，s)，3.07(2H，m)，2.79(2H，m)，2.87(3H，s)，2.28(3H，s)，1.28(9H，s);MS(m/z):410.0,+。实施例29:(E)-N，-(3,5-二叔丁基苯亚甲基)-2-(4-苄基-3-酮-哌嚷基)乙酰肼<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>将147mg(0.5mmol)中间体26溶于lOmL无水乙醇中，加入3，5-二叔丁基7K杨醛176mg(0.75mmo1)，回流搅拌，中间体26反应完全，停止反应。浓缩柱层析分离(洗脱剂二氯甲烷/甲醇/氨水系统)，得灰色固体，用乙醇重结晶，得到白色晶体140，收率为58%m.p.229232。C。！H隱NMR(400MHz，CDC13)6ppm:12.10(1H，s)，11.62(lH，s)，8,45(lH，s),7.35(2H，m)，7.28(3H，m)，7.17(2H，m)，4.53(2H，s)，3.28(4H，s)，3.26(2H，m)，2.78(2H,仁/=4.76,9.08Hz)，1.38(3H，s)，1.26(3H，s);FAB國MS(m/z):478.1[M+H+。实施例30:(E)-N，-(2-羟基-l-萘亚甲基)-2-(4-节基-3-酮-哌嚷基)乙酰肼以中间体26和2-羟基萘甲眵为原料，操作同实施例31。得到黄色晶体，收率为75%，m.p.186~188。C。力-NMR(400MHz，CDC13)Sppm:12.67(lH，s)，11.62(1H，s)，9.41(1H，s)，8.19(1H，m)，7.90(2H，m)，7.48(lH，m)，7.36(4H，m)，7.29(2H，m)，7.19(2H，m),4.55(2H，s)，3.32(2H，s)，3.29(2H，m)，2.82(2H，m);MS(m/z):416.0[M+H+。本发明涉及化合物的抗肿瘤细胞的活性可用MTT法检测，具体如下实施例31:本发明的化合物抗肿瘤细胞的活性评价1、取指数生长期的HL60细胞，计数，接种细胞于96孔培养板，接种密度为3xl03个/孔，100nL/孔，每个化合物浓度平行3孔。2、细胞培养24h后，给予一定浓度的化合物，化合物作用时间为72h。3、72h后，每孔加入5mg/mL的漆唑蓝(MTT)溶液，37。C继续孵育4h。4、然后每孔加入100nL10。/。的SDS,37。C孵育24h，使蓝紫色结晶物充分溶解。5、选择570nm的波长，在酶联免疫检测仪上测定各孔光吸收值，计算抑制百分率。根据抑制百分率求得每个化合物的IC50值。部分实施例化合物的抑制活性(lCso)<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>权利要求1、通式I化合物，其中n是1或2；Ar1是芳香碳环或芳香杂环，其任选被选自以下的取代基单-或多-取代卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧芳基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、烯丙基、炔基；Ar2是在其连接点的邻位被-OR2基团取代的芳香碳环或芳香杂环，其中所述的芳香碳环或芳香杂环任选被选自以下的取代基单-或多-取代卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、烯丙基、炔基；A是O或S；R2和R3各自独立地选自氢、C1-C6链烷基；及其可药用盐和溶剂合物。2、权利要求l的化合物，其中所述的芳香碳环选自苯、萘、蒽、菲、茚、芴、苊。3、权利要求l的化合物，其中所述的芳香杂环选自吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑、咔唑、歧唤、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、吩噢溱、吩噁嗪。4、权利要求1至3任一项的化合物，其选自(E)-N，-(3-烯丙基-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(2-(N-爷基-N-甲基絲)乙基)N-甲基M)乙醜耕；(E)-N，-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯亚甲基)-2-(]\-(2-(]\-苄基-^甲基乙基)N-甲基絲)乙酰肼；(E)-N，-(4-N，N，-二乙基絲-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(2-节基-N國甲基M)乙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(2-羟基苯亚甲基)-2-(]\-(2-(^苄基-^甲基絲)乙基)N-甲基M)乙酰肼；(￡)->^，-(3-烯丙基-2-羟基苯亚甲基)-2-(]\-(2-(]\-(4-叔丁基千基)-]\-曱基M)乙基)N-曱基M)乙酰肼；(E)-N，-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯亚曱基)-2-(N-(2-(N-(4-叔丁基千基)-N-甲基M)乙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(4-N，N，-二乙基^J^-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(2-(N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基樣)乙基)N-甲基猛)乙酰肼；(E)-N，-(2-羟基-l-萘亚曱基)-2,(^(2-(^(4-叔丁基苄基)-^甲基氨基)乙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯亚甲基)-2-(]\-(2-(1\-(4-甲氧基苄基)-N-甲基狄)乙基)N-甲基絲)乙酰肼；(E)-N，-(4-N，N，-二乙基^tJ^-2-羟基苯亚甲基)-2-(]\-(2-(1\-(4-甲氧基苄基)-N-甲基樣)乙基)N-甲基絲)乙酰肼；(E)-N，-(2-羟基-l-萘亚曱基)-2-(]\-(2-(^(4-甲絲苄基)-N-曱基氨基)乙基)N-曱基M)乙酰肼；(E)-N，-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(2-(N-(4-节氧基千基)-N-甲基絲)乙基)N-甲基絲)乙酰肼；(E)-N，-(4-N，N，-二乙基^J^-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(2-(N-(4-苄氧基苄基)-N-甲基M)乙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(3-烯丙基-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(2-(N-(4-千氧基节基)-N-甲基絲)乙基)N-甲基絲)乙酰肼；(E)-N，-(2-羟基-l-萘亚甲基)-2-(]\-(2-(]\-(4-千氧基节基)-^甲基氦基)乙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(3-烯丙基-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(3-(N-苄基-N-甲基絲)丙基)N-甲基^)乙酰肼；(E)-N，-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯亚曱基)-2-(N-(3-(N-千基-N-甲基M)丙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)画N，國(4-N，N，-二乙基^J^-2-羟基苯亚甲基)-2-(N-(3-(N-节基國N-甲基M)丙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(2-羟基-l-萘亚甲基)-2-(N-(3-(N-苄基-N-甲基絲)丙基)N画甲基^J0乙酰肼；(￡)-]\，國(3-烯丙基-2-羟基苯亚甲基)-2-(]\-(3國(]\-(4-叔丁基千基)-]\陽甲基M)丙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(3,5-二叔丁基-2-羟基苯亚曱基)-2-(N-(3-(N-(4-叔丁基爷基)-N-曱基M)丙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(4-N，N，-二乙基^J^-2-羟基苯亚甲基)國2國(N-(3-(N-(4國叔丁基苄基)-N-甲基M)丙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(2-羟基-l-萘亚曱基)-2-(N-(3-(N-(4-叔丁基苄基)-N-甲基氨基)丙基)N-曱基M)乙酰肼；(E)-N，-(3-烯丙基-2-羟基苯亚曱基)-2-(]\-(3-(]\-(4-甲氧基千基)-N-甲基M)丙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(3，5-二叔丁基-2-羟基苯亚甲基)-2-(1\-(3-(]\-(4-甲氧基爷基)-N-曱基M)丙基)N-曱基M)乙酰肼；(E)-N，-(4-N,N，-二乙基^J^-2-羟基-l-苯亚甲基)-2-(N-(3-(N-(4-甲氧基千基)-N-曱基絲)丙基)N-甲基絲)乙酰肼；(E)-N，-(2-羟基-l-萘亚甲基)-2-(N-(3-(N-(冬曱猛苄基)-N-甲基氨基)丙基)N-甲基氨基)乙酰肼；(E)-N，-(3-羟基苯亚甲基)-2-(]\-(2-(]\-爷基-]\-甲基絲)乙基)N-甲基M)乙酰肼；(E)-N，-(2-羟基苯亚甲基)-2-(^(2-(]\-(4-叔丁基千基)-]\-甲基^&)乙基)N-甲基^J^乙酰肼；(E)-N，-(3-羟基苯亚甲基)-2-(]\-(2-(1\-(4-叔丁基苄基)-]\-甲基城)乙基)N-甲基^JO乙酰肼；N，N，-二(4-(苄IU0节基)-N,N，-二甲基乙二胺；(E)-N，-(3，5-二叔丁基苯亚甲基)-2-(4-爷基-3-酮-哌嚷基)乙酰肼；和(E)-N，-(2-羟基-l-萘亚甲基)-2-(4-千基-3-酮-哌溱基)乙酰肼，及其可药用盐和溶剂合物。5、式a、b、或c的4匕合物，6、权利要求1至4任一项所述化合物的制备方法，该方法包括以下步骤1)使N，N，-二甲基乙二胺或N，N，-二甲基丙二胺与具有Ar1基团部分的化合物反应，得到式l化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>[其中式1中的A—和n的定义同权利要求1所述的通式I2)使式1化合物与卤代乙酸曱酯或卣代乙磺酸甲酯反应，得到式2化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>[其中式2中的Ar1、A和n的定义同权利要求l所述的通式I3)使水合肼或相应的取代肼与式2化合物进行肼解反应，得到式3化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>[其中式3中的Ar1、A和n的定义同权利要求1所述的通式I4)使式3化合物与具有A—基团部分的化合物反应，得到通式I化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式中各取代基的定义同权利要求i所述的通式i]。骤:7、权利要求5所述式a化合物的制备方法，该方法包括以下步(1)使4-千氧基千醇与SOCl2反应，得到式la化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(2)使N，N，-二甲基乙二胺与式la化合物反应，得到式a化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>8、权利要求5所述式b和c化合物的制备方法，该方法包括以下步骤(l)使乙二胺与氯节反应得到式lbc化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(2)使式1化合物与曱醛进行缩合反应，得到式2bc化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(3)使式2化合物与氯乙酸甲酯反应，得到式3bc化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(4)使水合肼或相应的取代肼在溶剂中回流，加入式3bc化合物进行肼解反应，得到式4bc化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>5)使式4化合物与相应的酪类或酮类化合物反应c的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>得到式b或9、一种药用组合物，其包含权利要求1至5任一项的化合物，或其可药用盐或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。10、权利要求1至5任一项的化合物在制备作为肿瘤细胞抑制剂的药物中的用途。11、治疗或预防与肿瘤相关的疾病或病症的方法，该包括给予有此需要的对象治疗或预防有效量的权利要求1至5任一项的化合物。全文摘要本发明涉及具有抑制肿瘤细胞作用的通式I的取代的乙酰肼类衍生物和式a-c化合物及其可药用的盐或溶剂化物，这些化合物的制备方法，包含上述化合物的药物组合物，以及所述化合物用于制备治疗癌症的药物的用途。文档编号A61K31/16GK101402587SQ20081018048公开日2009年4月8日申请日期2008年11月28日优先权日2008年11月28日发明者刘洪英,周辛波,松李,李行舟,杨春玲,王晓奎,王莉莉,肖军海,谢云德,赵国明,郑志兵,武钟申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所