专利名称：：一种治疗痔疮的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明属于药物新技术，涉及一种治疗痔疮的药物组合物，具体说涉及一种含有己酮可可碱和酮咯酸氨丁三醇的药物组合物。
背景技术：
：痔疮是一种常见病、多发病，自古就有"十人九痔"之说，痔疮是肛垫病理性肥大移位及肛周皮下血管丛血流淤滞形成的团块。主要临床表现为便血、疼痛、水肿、坠胀、瘙痒、分泌物增多和脱出等症状，有关研究表明，我国痔疮的发病率约为46%，有些地区成人中多达70%，欧美、日本数据调查的发病率约为40%-60%。许多患者因痔疮而出现便血、脱出和疼痛等症状，严重影响了生活、工作和学习，所以有良好效果的痔疮治疗药物的开发具有重要的意义。目前治疗痔疮的方法主要有药物治疗、手术结扎和注射疗法。我国肛肠学界2000年4月在成都召开了全国痔病专题研讨会，对痔疮的新定义中明确指出"一切治疗的目的不是消除痔体，而是消除症状，解除痔的症状要比改变痔体大小更有意义，应被视作治疗效果的标准"。这些新的治疗理念使痔的治疗原则清晰起来，非手术治疗尤其是基础药物治疗的重要性得以突现。现在大多学者的意见是九成以上的痔疮患者可以采用非手术治疗，只有不到10%的痔疮患者需要外科治疗。原因是药物治疗能消肿止痛、缓解症状，又避免了手术的疼痛以及注射疗法的并发症，所以绝大多数人仍然适合采用药物治疗。己酮可可碱为可可豆碱的衍生物，是一种较好的周围血管扩张剂，能改善脑和四肢的血液循环，临床应用和药理学研究中发现，己酮可可碱具有多种药理活性，它可以增加红细胞弹性，抑制血小板聚集，降低血浆纤维蛋白原的浓度以及降低血液粘度，进而减少微栓子的形成，故具有显著的血液流变学活性。由于血液流动性增强，使微循环系统，尤其是缺血区的血流增加，这是它能矫正器官功能损害的基础。酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体抗炎药，具有强力止痛及中度抗炎和解热作用，通过抑制前列腺素的合成来发挥镇痛、抗炎和解热作用。现有的治疗痔疮的药物中，尚未见有以己酮可可碱和酮咯酸氨丁三醇为主要活性成分的治疗药物。也没有己酮可可碱或者酮咯酸氨丁三醇可用于痔疮治疗的技术启示。
发明内容本发明通过大量的实验研究，深入探讨了己酮可可碱和酮咯酸氨丁三醇联合应用在痔疮的治疗，具有良好的效果，由此发明了一种全新的治疗痔疮的药物组合物。本发明的目的之一在于提供一种新的药物组合物，含有己酮可可碱和酮咯酸氨丁三醇，其重量比为o.0210:i，本发明具有更好的疗效，并且己酮可可碱和酮咯酸氨丁三醇联合应用组成复方后，药物成分明确、性质稳定、相互影响较小，便于药物制剂质量控制的建立，有利于生产制备时质量的控制，非常适合工业化大生产。优选地，己酮可可碱和酮咯酸氨丁三醇的重量比为O.15:1;更进一步优选，己酮可可碱和酮咯酸氨丁三醇的重量比为0.52:1。本发明的目的之二在于提供一种药物组合物，含有所述的药物组合物以及制剂工艺上可接受的辅料赋形剂，这些赋形剂包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、半合成脂肪酸甘油脂、单硬脂酸甘油酯、卡波姆、西黄鳍胶、明胶、淀粉、纤维素、海藻酸钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠。本发明提供的药物组合物是口服制剂或者是外用制剂，其中口服制剂是片剂、胶囊、滴丸、颗粒剂、散剂以及口服液。优选的药物剂型为外用制剂，包括栓剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、乳胶剂。本发明所提供的组合物一方面可以通过改变静脉丛的血液流变性，从而改善静脉曲张，促进痔静脉回流，减轻痔水肿和出血，且通过调节微循环，对痔疮产生了很好的治疗作用；另一方面，通过消炎、止血等综合作用达到治疗效果。由实验结果可知，本发明所提供的组合物疗效优于其它单组分药物治疗组。本发明所提供的组合物可用于预防和(或)治疗痔疮等肛肠疾病，同理，含有该组合物活性成分的药物同样具有相同的功效。具体实施例方式为了更好的理解本发明，下面通过对本发明较佳具体实施例的描述，详细解释说明本发明，但不以任何形式限制本发明。实施例1组合物对大鼠巴豆油痔疮模型的实验50只SD大鼠(200克左右)按体重随机分成五组，即模型对照组、己酮可可碱组(含己酮可可碱1%)、酮咯酸氨丁三醇组(含酮咯酸氨丁三醇0.5%)、组合物组(己酮可可碱1%、酮咯酸氨丁三醇0.5%)、马应龙组，每组10只。实验方法给药大鼠提前两天直肠内给药，每天二次，用10mg棉球沾满药物，将棉球塞入直肠内，下次给药时，应先检查直肠内是否有棉球(如有棉球应取出)。最后一次给药应在造模后2小时。造模巴豆油是一种常用的致炎剂，常用的巴豆油混合液用1份蒸馏水、4份吡啶、5份乙醚和10份15%巴豆油乙醚溶液配制。用10mg棉球沾满巴豆油，将浸泡后的棉球放入大鼠肛门内，停留15秒后取出。指标测定造模7小时后，每只大鼠静脉注射1%伊文氏兰生理盐水溶液(2ml/kg)，40分钟后放血处死动物，取直肠及肛门周围组织，称重后用丙酮生理盐水7:3溶液浸泡48小时，3000rpm离心10分钟，取上清液于590nm测吸光度，作为评价血管通透性指标，结果见表l。表1各治疗组和模型对照组吸光度值的比较4<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>*与模型对照组比较，P<0.05**与模型对照组比较，P<0.01结论复方组合物能很好的降低巴豆油痔疮模型小鼠的直肠血管通透性，己酮可可碱和酮咯酸氨丁三醇取得了很好的协同作用，从实验数据中可见，一定比例的组合物疗效优于马应龙对照治疗组。实施例2小鼠二甲苯抗炎实验60只KM小鼠，雌雄各半，体重25-30克，按体重随机分成五组，即模型对照组(空白辅料)、己酮可可碱组(含己酮可可碱0.5%)、酮咯酸氨丁三醇组(含酮咯酸氨丁三醇0.5%)、组合物组(己酮可可碱0.5%、酮咯酸氨丁三醇0.5%)、马应龙组，每组12只。实验方法取二甲苯20iU，涂于各小鼠右耳。30min后取各受试药分别均匀涂于小鼠右耳，右耳给二甲苯3.5h后处死。实验指标耳重差沿耳廓基线处剪下两耳，用8mm打孔器在左右耳同一部位打下耳片，称重，耳重差=右耳片重_左耳片重，结果见表2。表2各实验组耳重差比较<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>组合物与对照组比较，*P<0.05;组合物与对照组比较，**P<0.01。结论组合物有明显抗炎作用，组合物疗效强于任一给药治疗组实施例3给药各组对小鼠镇痛作用实验KM小鼠48只，雌雄各半，体重25_30克，按体重随机分成四组，即模型对照组(空白辅料)、酮咯酸氨丁三醇组(含酮咯酸氨丁三醇1%)、组合物组(己酮可可碱0.5%、酮咯酸氨丁三醇1%)、马应龙组，每组12只。小鼠肛门给药，用10mg棉球沾满药物，将棉球塞入直肠内，每日一次，连续三日，于最后一次给药完毕后30分钟，距肛门3.5cm处直肠壁注射5X福尔马林0.2ml。记录小鼠20分钟内扭体次数。具体结果见表3表3各实验组扭体次数比较<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>组合物与对照组比较，*P<0.05;组合物与对照组比较，**P<0.01。结论在本次实验中，己酮可可碱没有表现出镇痛活性，但己酮可可碱与酮咯酸氨丁三醇联合用药后，可以显著的增加酮咯酸氨丁三醇的镇痛活性，联用后取得了意想不到的效果。组合物组取得了十分明显的镇痛效果，组合物组的镇痛效果强于任一给药治疗组。实施例4复方栓剂的制备己酮可可碱60g酮咯酸氨丁三醇6g吐温805g甘油2500g明胶1000g纯化水加至4500g制备工艺称取处方量的明胶，置器皿中加入处方量的纯化水，放置，使其溶胀变软，然后加入处方量甘油后置水浴上加热，使明胶溶解，继续加热并搅拌；取已酮可可碱、酮咯酸氨丁三醇、吐温80混匀后加入已制好的甘油明胶溶液中，搅拌均匀后，趁热灌入已涂好润滑剂的栓模中，冷却，削去模口上溢出的部分，脱模，质检、包装，即得。实施例5复方栓剂的制备己酮可可碱6g酮咯酸氨丁三醇10g半合成脂肪酸甘油脂300g吐温801.2g制备工艺取半合成脂肪酸甘油脂置器皿中，水浴加热融化，待温度降至5(TC左右，加入吐温80，搅拌均匀，加入己酮可可碱、酮咯酸氨丁三醇，搅拌均匀，后注入涂有润滑剂的栓模中至稍溢出模口为度，冷却，凝固后削去溢出部分，脱模，质检，包装，即得。实施例6复方凝胶剂的制备己酮可可碱10g酮咯酸氨丁三醇10g卡波姆10g丙二醇60ml甘油50ml三乙醇胺适量纯化水加至lOOOg制备工艺将卡波姆缓慢加入到处方量50%左右的水中，边加边搅拌直至形成透明的凝胶基质，将己酮可可碱、酮咯酸氨丁三醇溶于适量水中，再加入基质中，搅拌均匀，加入丙二醇、甘油、纯化水至全量，三乙醇胺调节ra值至中性，即得。实施例7复方乳膏剂的制备己酮可可碱20g酮咯酸氨丁三醇10g单硬脂酸甘油酯50g硬脂酸140g白凡士林80g三乙醇胺15g尼泊金乙脂1.5g十二烷基硫酸钠10g甘油30g纯化水加至lOOOg制备工艺按处方量取单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林、三乙醇胺水浴加热至熔化，混匀，作为油相。另外取适量的纯化水，将己酮可可碱、酮咯酸氨丁三醇溶解到水中。取甘油、十二烷基硫酸钠、纯化水、尼泊金乙脂混合加热至8(TC左右，作为水相。待油相温度为8(TC左右时，搅拌下将己酮可可碱、酮咯酸氨丁三醇溶液加入其中，并使温度保持在8(TC左右。将搅拌均匀后的油相，在慢速搅拌下，缓缓加入水相中，后加速搅拌30min，停止搅拌，即得乳膏。实施例8软膏剂的制备己酮可可碱0.酮咯酸氨丁三醇10g单硬脂酸甘油酯100g石蜡100g白凡士林46g液状石蜡53g丙二醇50g司盘805g对羟基苯甲酸乙酯lg纯化水加至1000g制备工艺取石蜡、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液状石蜡、丙二醇、司盘80和对羟基苯甲酸乙酯于水浴上加热熔化并保持8(TC，搅拌下缓慢加入8(TC的水，边加边搅拌至冷7凝，即软膏基质。取己酮可可碱、酮咯酸氨丁三醇溶于适量的纯化水中，加入到基质中，最后加水至1000g，即得。实施例9片剂的制备己酮可可碱80g酮咯酸氨丁三醇10g微晶纤维素200g羧甲基淀粉钠10g硬脂酸镁3g8%淀粉桨适量制备工艺将己酮可可碱、酮咯酸氨丁三醇和辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的淀粉浆制软材，然过16目筛制粒。湿颗粒在6(TC干燥，干颗粒过16目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片，即得。权利要求一种治疗痔疮的药物组合物，其特征在于它含有活性成分己酮可可碱和酮咯酸氨丁三醇。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于己酮可可碱和酮咯酸氨丁三醇的重量比是o.02io:i。3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于己酮可可碱和酮咯酸氨丁三醇的重量比是o.i5:i。4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于己酮可可碱和酮咯酸氨丁三醇的重量比是O.52:1。5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它是口服制剂或外用制剂。6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的外用制剂是凝胶剂、乳膏剂、栓剂或软膏剂。7.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的口服制剂是片剂、胶囊、滴丸、颗粒剂、散剂或口服液。全文摘要痔疮更适合于以药物为主保守治疗，本发明公开了一种用于治疗痔疮的药物组合物，该药物组合物含有己酮可可碱和酮咯酸氨丁三醇两种成分，二者的比例为0.02～10∶1，优选为0.1～5∶1，更优选为0.5～2∶1。通过大量的实验研究表明，该药物组合物对痔疮等肛肠疾病的治疗效果显著。文档编号A61K31/522GK101744822SQ20081018704公开日2010年6月23日申请日期2008年12月14日优先权日2008年12月14日发明者赵志全申请人:鲁南制药集团股份有限公司