专利名称：：己酮可可碱在治疗肛肠疾病中的应用的制作方法己酮可可碱在治疗肛肠疾病中的应用所属领域本发明属于医药新技术，特别涉及一种治疗痔疮的药物外用制剂及制备方法，以及己酮可可碱用于制备治疗痔疮的药物用途。
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：痔疮是一种常见性、多发病性肛肠疾病，痔疮是直肠末端粘膜下和肛管皮肤下静脉丛发生扩张和屈曲所形成的柔软静脉团块，主要临床表现为便血、疼痛、水肿、坠胀、瘙痒、分泌物增多和脱出等症状，有关研究表明，我国痔疮的发病率约为46%，有些地区成人中多达70%，欧美、日本数据调查的发病率约为40%-60%。许多患者因痔疮而出现便血、脱出和疼痛等症状，严重影响了生活、工作和学习，所以有良好效果的痔疮治疗药物的开发具有重要的意义。目前治疗痔疮的方法主要有药物治疗、手术结扎和注射疗法。我国肛肠学界2000年4月在成都召开了全国痔病专题研讨会，对痔疮的新定义中明确指出"一切治疗的目的不是消除痔体，而是消除症状，解除痔的症状要比改变痔体大小更有意义，应被视作治疗效果的标准"。这些新的治疗理念使痔的治疗原则清晰起来，非手术治疗尤其是基础药物治疗的重要性得以突现。现在大多学者的意见是九成以上的痔疮患者可以采用非手术治疗，只有不到10%的痔疮患者需要外科治疗。原因是药物治疗能消肿止痛、缓解症状，又避免了手术的疼痛以及注射疗法的并发症，所以绝大多数人仍然适合采用药物治疗。目前临床上药物治疗方法还有就是采取内服或者局部贴剂需要全身吸收治疗通便药物，这类药物主要依靠软化大便，排便时减小大便对肛门痔核的冲击，从而缓解痔疮患者的痛苦，但是这类药物没有改变痔疮患者的根本病情或者说是没有改变病因，实际上病情是在发展之中的。己酮可可碱为可可豆碱的衍生物，主要用于缺血性中风后脑循环的改善，同时可用于周围血管病，如伴有间歇性的跛行的慢性闭塞性脉管炎等的治疗。己酮可可碱作为磷酸二酯酶抑制药，近年来逐步发现了一些新的临床用途，它能增加细胞内cAMP，并有改善血流动力学、免疫抑制和抗纤维化的作用。但现有技术中没有关于己酮可可碱可用于痔疮治疗的文献。
发明内容本发明提供了一种治疗痔疮等肛肠疾病的药物，或者在制备治疗痔疮药物中的应用，具体来说就是己酮可可碱在治疗痔疮以及在制备治疗痔疮药物中的应用。本发明中的己酮可可碱为非特异性外周血管扩张药，其主要用于缺血性中风后脑循环的改善，但是经过我们的研究和动物模型实验发现己酮可可碱在治疗痔疮模型上起到了很好的治疗效果。同时现有技术没有对己酮可可碱在治疗痔疮上的相关研究报道，但是通过对实验大鼠相关模型的用药发现，己酮可可碱在痔疮的治疗上发挥了意想不到的效果，可以大大减轻痔疮的临床症状，直至达到很好的临床治愈目的。同时据己酮可可碱的作用机制，因其具有扩张小血管的作用，但我们在动物实验中发现，己酮可可碱在治疗痔疮的同时并没有引起直肠微静脉的出血倾向，反而低剂量的应用具有很好的止血作用，在治疗痔疮上表现出良好的效果。本发明提供己酮可可碱在制备用于治疗痔疮等肛肠疾病药物中的用途，其特征在于药物为局部外用制剂或者是口服制剂，本发明优选外用制剂。具体来说己酮可可碱制备成栓剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、乳胶剂等适合直肠、肛门局部给药的制剂效果会更好。制备成片剂、胶囊、滴丸、颗粒剂、散剂以及口服液等制剂也产生了良好的效果。具体实施例方式实施例l栓剂的制备己酮可可碱60g吐温805g甘油3000g明胶900g纯化水加至4500g制备工艺称取处方量的明胶，置器皿中加入适量的纯化水，放置lh左右，使其溶胀变软，然后加入处方量甘油后置水浴上加热，使明胶溶解，继续加热并搅拌；取已酮可可碱、吐温80混匀后加入已制好的甘油明胶溶液中，搅拌均匀后，趁热灌入已涂好的润滑剂的栓模中，冷却，削去模口上溢出的部分，脱模，质检、包装，即得。实施例2栓剂的制备己酮可可碱250g半合成脂肪酸甘油脂2240g吐温8010g制备工艺取半合成脂肪酸甘油脂置器皿中，水浴加热融化，待温度降至5(TC左右，加入吐温80，搅拌均匀，加入己酮可可碱，搅拌均匀，搅匀后注入涂有润滑剂的栓模中至稍溢出模n为度，冷却，凝固后削去溢出部分，脱模，质检，包装，即得。实施例3凝胶剂的制备己酮可可碱0.lg卡波姆10g丙二醇60ml甘油50ml三乙醇胺适量纯化水加至1000g制备工艺将卡波姆缓慢加入到处方量50%左右的水中，边加边搅拌直至形成透明的凝胶基质，将己酮可可碱溶于适量水中，再加入基质中，搅拌均匀，加入丙二醇、甘油、纯化水至全量，三乙醇胺调节ra值至中性，即得。实施例4乳膏剂的制备己酮可可碱20g单硬脂酸甘油酯48g硬脂酸120g白凡士林100g三乙醇胺15g尼泊金乙脂3g十二烷基硫酸钠12g甘油18g纯化水加至lOOOg制备工艺按处方it取单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林、三乙醇胺水浴加热至熔化，混匀，作为油相。另外取适量的纯化水，将己酮可可碱溶解到水中。取甘油、十二烷基硫酸钠、纯化水、尼泊金乙脂混合加热至8(TC左右，作为水相。待油相温度为8(TC左右时，搅拌下将己酮可可碱溶液加入其中，并使温度保持在8(TC左右。将搅拌均匀后的油相，在慢速搅拌下，缓缓加入水相中，后加速搅拌30min，停止搅拌，即得乳膏。实施例5软膏剂的制备己酮可可碱10g单硬脂酸甘油酯100g石蜡100g白凡士林46g液状石蜡53g丙二醇50g司盘805g对羟基苯甲酸乙酯lg纯化水加至1000g制备工艺取石蜡、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液状石蜡、丙二醇、司盘80和对羟基苯甲酸乙酯于水浴上加热熔化并保持8(TC，搅拌下缓慢加入8(TC的水，边加边搅拌至冷凝，即软膏基质。取己酮可可碱溶于适量的纯化水中，加入到基质中，最后加水至1000g，搅拌均匀，即得。实施例6片剂的制备己酮可可碱10g微晶纤维素200g羧甲基淀粉钠8g硬脂酸镁1.5g8%淀粉桨适量制备工艺将己酮可可碱和辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的淀粉浆制软材，然过16目筛制粒。湿颗粒在6(TC干燥，干颗粒过16目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片，即得。药效学实施例部分实施例7己酮可可碱对痔疮模型大鼠的治疗作用51.实验材料SD大鼠共50只，全部雌性，体重200士10g，山东新时代药业实验动物中心提供(动物生产许可证号SCXK(鲁)20060019);己酮可可碱凝胶剂(自制)，马应龙麝香痔疮膏(市场购买)。2.实验方法2.1实验分组按大鼠体重随机分为6组。动物组别受试药物1辅料空白2己酮可可碱凝胶低剂量(含己酮可可碱0.1%，w/w)3己酮可可碱凝胶中剂量(含己酮可可碱0.5%，w/w)4己酮可可碱凝胶高剂量(含己酮可可碱2.5%，w/w)5己酮可可碱灌胃给药组(给予己酮可可碱100mg/kg)6马应龙麝香痔疮膏2.2实验方法实验动物造模采用巴豆油混合液作为致炎剂的造模法，是一种常用的致炎剂。具体的巴豆油混合液配制方法是用1份蒸馏水、4份吡啶、5份乙醚和10份15%巴豆油乙醚溶液搅拌均匀。然后用重约10mg的小棉球浸蘸巴豆油混合液致炎剂，将蘸有致炎剂的棉球放入大鼠肛门内，停留15秒后取出。给药大鼠直肠内局部提前2天给药，每早晚各一次，用重约10mg的小棉球浸蘸各受试药物，将蘸药棉球塞入模型大鼠直肠内，下次给药时，应先检查直肠内是否有棉球(如有棉球应先取出)，最后一次给药在造模后2小时。指标分析在造模7小时后，取各组大鼠尾静脉注射1%伊文氏兰生理盐水溶液(2ml/kg)，40分钟后放血处死动物，取直肠及肛门周围组织，后用丙酮生理盐水7:3溶液浸泡48小时，3000rpm离心10分钟，取上清液于590nm测吸光度，作为评价血管通透性指标。3.实验结果(见表1)表1各组大鼠血管通透性指标的吸光度数值<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>*与模型组比较，P<0.05;**与模型组比较，？<0.01;#与马应龙组相比较，P<0.05;由实验结果来看，各组的吸光度数值与模型组比较都有统计学意义，显示出己酮可可碱对痔疮模型良好的治疗效果，尤其是在复方高剂量组和模型组比较表现出极显著的差异。实施例8小鼠尾出血实验实验采用50只KM小鼠，雌雄各半，体重25-30克，按体重随机分成五组，即模型对照组(空白辅料)、己酮可可碱凝胶低剂量组(含己酮可可碱O.05%)、己酮可可碱凝胶中剂量组(含己酮可可碱0.3%)、己酮可可碱凝胶高剂量组(含己酮可可碱0.9%、)、马应龙组，每组10只。实验方法每只小鼠用橡皮筋从尾根部捆绑6小时，形成静脉回流障碍性肿胀，之后将各受试药物分别均匀涂抹小鼠尾淤血肿胀部位，30分钟后用剪刀剪去尾尖长约0.3cm，立即用滤纸沾取出血处，约间隔5秒沾取一次，直至停止出血，记录出血时间(见表2)。表2各组小鼠出血时间测定(X±S)组别n时间(秒)模型组10327.6±132.9低剂量10197.2±97.5*中剂量10212.2±77，高剂量10212.8±95.6*马应龙组10214.1±81.3*与模型组比较*P<0.05由实验结果来看，在测定小鼠尾出血时间上并没有加速出血的倾向，反而各给药组上均能减少出血时间，这对痔疮患者的出血将有很好的治疗作用。实施例9小鼠二甲苯抗炎实验60只KM小鼠，雌雄各半，体重约25克，按体重随机分成五组，即模型对照组(空白辅料)、己酮可可碱凝胶低剂量组(含己酮可可碱O.02%，w/w)、己酮可可碱凝胶中剂量组(含己酮可可碱0.06%，w/V)、己酮可可碱凝胶高剂量组(含己酮可可碱0.18%，w/w)、马应龙组，每组12只。实验方法取二甲苯20iU，涂于各小鼠右耳。30min后取各受试药分别均匀涂于小鼠右耳，右耳给二甲苯3.5h后处死。实验指标耳重差沿耳廓基线处剪下两耳，用8mm打孔器在左右耳同一部位打下耳片，称重，耳重差=右耳片重_左耳片重，结果见表3。表3各实验组耳重差比较7<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>组合物与模型对照组比较，*P<0.05由实验结果可以看出，在这个实验模型中，很低含量的己酮可可碱凝胶(含量在0.02%-0.18%之间)表现出了很好的抗炎活性，而阳性对照药马应龙痔疮膏在这个急性炎症模型中并没有表现出较好的抗炎作用，可能与马应龙痔疮膏有较强的剌激性有关。权利要求己酮可可碱在制备用于治疗痔疮药物中的用途。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述的治疗痔疮的药物为局部外用制剂或者口服制剂。3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于用于治疗痔疮的药物为栓剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、乳胶剂、片剂、胶囊、滴丸、颗粒剂、散剂或者口服液。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述的治疗痔疮的局部外用制剂中己酮可可碱的含量以重量计为0.01-10%。5.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述的治疗痔疮的局部外用制剂中己酮可可碱的含量以重量计为0.02-2.5%。全文摘要本发明提供了一种治疗痔疮的新药物及其药物制剂制备方法。己酮可可碱主要用于缺血性中风后脑循环的改善，同时可用于周围血管病，如伴有间歇性的跛行的慢性闭塞性脉管炎等的治疗。本发明将己酮可可碱用于痔疮的治疗取得了理想的效果，在动物相关模型实验中显示出良好的治疗效果，可以有效的减轻痔疮患者的出血以及疼痛等临床症状。文档编号A61P9/14GK101744821SQ20081018701公开日2010年6月23日申请日期2008年12月14日优先权日2008年12月14日发明者赵志全申请人:鲁南制药集团股份有限公司