专利名称：治疗甲亢的注射液的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗甲亢的克瘿素注射液。
背景技术：
毒性弥漫性甲状腺肿伴甲亢，简称甲亢，属自身免疫性疾病。目 前，治疗甲亢有以下几种方法-
1、 抗甲状腺药物(他巴唑或丙基硫氧嘧啶)治疗坚持长期服
用，至少1年半到2年时间，疗程长，缓解率约40-60%，且复发率 高。在治疗过程中，易引起肝功能受损和造成粒细胞缺乏症。 一旦出 现粒细胞缺乏症，应立即采取措施，否则，可因重症感染而引起死亡， 如果肝功能受损，出现转氨酶升高、黄疸指数升高，应加强保肝治疗。 因此，在服药期间应定期监测血常规及肝功能的变化。还有个别患者 有皮疹、皮肤瘙痒等过敏现象。
2、 手术治疗手术切除过少，甲亢仍然不能控制，切除过多，
将发生甲状腺功能减退，需要终生服用"甲状腺素"替代治疗。手术 可能损伤喉返神经和喉上神经，引起声音嘶哑，甚至失语，如果手术 过程中切除甲状旁腺，可引起低血钙，造成手足抽搐，手术还可诱发 甲状腺危象，引起死亡。.
3、 放射性碘治疗对年龄在35岁以上，对抗甲状腺药过敏者，
长期服用抗甲状腺药无效者，或者停药后复发者，甲亢手术后复发者， 合并心肝肾疾病有手术禁忌者等，可用放射性碘治疗，而妊娠以及哺乳期的妇女、有甲状腺危象者，年龄小于20岁的青少年和儿童，周围血白细胞低于3.0X107L者，重度浸润性突眼，甲状腺明显肿大，有压迫症状者，不应采用放射性碘治疗。放射性碘治疗后，甲减的发生率占5-10%, 10年以后达到30-70%。
4、甲状腺动脉介入性栓塞治疗该疗法是在数字减影下经股动脉将导管送入甲状腺上动脉，缓慢注入与造影剂混合的栓塞剂，至血流基本停止， 一般栓塞面积可达80-90%，这与甲状腺次全切除相似，目前该疗法在临床上仍不成熟，栓塞面积过大，将造成甲减，栓塞过少，治疗失败。在临床治疗方面不能推广，只能作为科研。
此外，近年国外已开始加用免疫抑制剂口服治疗甲亢，但由于口服剂量大，不良反应明显，且费用昂贵，临床推广受到一定限制。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗效果好、费用低、疗程短、复发率低，治疗安全，且无不良反应发生的治疗甲亢的克瘿素注射液。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是 一种治疗甲亢的克瘿素注射液，包括地塞米松注射液、奥曲肽注射液、环孢素A，该克瘿素注射液组分的重量配合比为地塞米松注射液2-5 mg，奥曲肽注射液0. 5-lmg，环孢素A: 10-20mg。
最佳重量配合比为地塞米松注射液3mg，奥曲肽注射液0.6mg，环孢素A: 15mg。
本发明的有益效果是采用地塞米松注射液、奥曲肽注射液和环孢素A混合液甲状腺局部注射治疗甲亢，肿大的甲状腺体积明显縮小，甲状腺功能6个月基本恢复正常，疗效显著，可明显提高甲亢的
缓解率，且降低复发率。治疗过程中未发生严重的不良反应，无肝、肾功能及血尿常规的异常变化，无甲低及甲状旁腺功能低下的发生，亦无发生喉返神经损伤。用该疗法治疗甲亢安全，且无不良反应发生。
本发明在有关医院进行临床治疗580多例，治疗后肿大的甲状腺体积明显縮小，大部分恢复正常，临床症状消失，无过敏反应和并发症发生，有效率近100%，治愈率达98°/0。
下面结合具体实施方式
和病例对本发明作进一步的描述
具体实施例方式
一种治疗甲亢的克瘿素注射液，包括地塞米松注射液、奥曲肽注射液、环孢素A，该注射液组分的重量配合比为地塞米松注射液2-5mg，奥曲肽注射液0. 5-lmg，环孢素A: 10-20 mg。
本发明的最佳实施例为地塞米松注射液3mg，奥曲肽注射液
0.6mg，环孢素A: 15mg。
作用机理本发明药剂之一地塞米松注射液为糖皮质激素，具有
抗炎、抗病毒、抑制免疫反应、抗休克及增强应激反应等药理作用，故广泛应用于各科治疗多种疾病，如自身免疫性疾病，过敏，炎症，哮喘及皮肤科、眼科疾病。地塞米松等糖皮质激素在应用生理剂量替代治疗时无明显不良反应，不良反应的发生多与疗程、剂量、用药种类、用法及给药途径等有密切关系。本发明药剂之二奥曲肽注射液，奥曲肽是人工合成的八肽化合物，为十四肽人生长抑素类似物，奥曲肽的药理作用与天然激素相似，但其抑制生长激素、胰高血糖素和胰岛素的作用较强。与生长抑素相似，奥曲肽也可抑制LH对GnRH的反应、降低内脏血流，抑制5-HT、胃泌素、血管活性肠肽、糜蛋白酶、胃动素、胰高血糖素的分泌。本发明药剂之三环孢素A主要用于肝、肾以及心脏移植的抗排异反应，可与肾上腺皮糖质激素同用，也可用于一些免疫性疾病的治疗。采用地塞米松注射液、奥曲肽注射液、环孢素A经皮注射到甲状腺体内，可在组织内达到较高密度，可能阻断体内导致甲亢的自身免疫反应而达到治疗效果。甲亢本身为器官特异性自身免疫性疾病，其发病与多种细胞因子密切相关，用生长抑素类似物奥曲肽注射液治疗甲亢，与免疫抑制剂合用，可能减少不良反应的发生，进一步改善疗效。局部应用生长抑素类似物治疗甲亢，可通过抑制表皮生长因子(EGF)，胰岛素样生长因子(IGF-1)等对甲状腺组织的作用，而达到治疗效果。环孢素A是一种真菌产生的11个氨基酸的代谢产物，通过阻断IL-2和T淋巴细胞生长因子的产生和释放，抑制有免疫性的T淋巴细胞，
它与糖皮质激素合用，效果更加明显。
使用方法取地塞米松注射液2-5mg、奥曲肽注射液0.5-lmg、环孢素A10-20mg，同时抽吸入注射器内，充分混匀后，在甲状腺左右两叶组织分别注射，每周一次，连续3个月后，改为每2周1次，共4次，再改为每月1次。每3个月抽静脉血化验游离三碘甲状腺原氨酸FT3，游离甲状腺素FT4和促甲状腺激素TSH。开始治疗后，第l、2、 3、 6个月化验肝、肾功能，治疗后第l、 2个月内每周2次化验血、尿常规，并观察治疗过程中有无过敏反应、甲状腺功能低下和声带麻痹等并发症。每6个月为一个疗程， 一般情况下，l个疗程后即可治愈。
一般甲亢患者在治疗期间，肝、肾功能及血、尿常规均无明显异常，未发生严重不良反应，有个别男性患者出现下肢无力，经过补钾后缓解，还有个别患者用药后当天晚上出现失眠，经服"安定片5mg"后，当晚即可正常入睡，第二天开始，即可正常睡眠。具体病例如下
病例l:娄秋莉，女，23岁，农民。因消痩、心慌、多食、怕热、
乏力8年，浮肿l个月来诊。患者于8年前确诊为"甲亢"，经过服用"他巴唑片"10mg/次，每日三次，心得安片10mg/次，每日三次，治疗后，症状缓解，坚持治疗2年，停药复发，此后反复发作，病情时轻时重，近一个月来逐渐出现双下肢水肿，且劳累后感气短、呼吸
困难，夜间不能平卧。来诊时査眼球明显突出，甲状腺m度肿大，
可闻及血管杂音，心界扩大，心率136次/分，心尖部可闻及III级收縮期杂音，肝大，肝颈静脉回流呈阳性，下肢凹陷性水肿，手抖，神经反射亢进。心电图示窦性心动过速，左心室肥大伴劳损。胸部X线片左心室扩大。甲状腺功能FT3: 40pmol/L (正常值:3.5-6.8)、FT4: 86pmol/L (正常值12-22)、 TSH: 0.005mIU/L (正常值0.27-4.2)。经过甲状腺局部注射奥曲肽注射液0.8mg、地塞米松注射液5mg和环孢素A18mg混合液，分两侧注射，每周一次，治疗3个月后，病人自觉症状缓解。甲状腺II度肿大、杂音消失、心脏无扩大、心率84次/分、心脏杂音消失、肝脏无肿大、肝颈静脉回流呈阴性、下肢无水肿、手抖不明显，神经反射正常，复査心电图及胸片均正常。甲状腺功能FT3: 7. lpmol/L、 FT4: 24pmol/L、 TSH: 0. 61mIU/L。在治疗过程中每半个月复査肝、肾功能均正常。开始治疗后第l、 2个月内每周2次化验血、尿常规均无异常改变。此后，同等剂量改为每2周注射1次，共2个月，l个月再注射l次。查发患者甲状腺肿大不明显，余无异常发现。甲状腺功能FT3: 4. 0pmol/L、FT4:13. 8pmol/UTSH: 2.6mIU/L。患者在治疗过程中一直未发生不良反应。此后每半年让患者来复诊一次，连续复诊3年，病人一直正常。
病例2:王坤，男，42岁，工人，患甲亢7年，患者7年前确诊为甲亢后，随行甲状腺大部切除手术，出院后半年甲亢再发， 一直用他巴唑10mg，每日一次，维持治疗，但不敢停药， 一旦停药病情逐再现。来时查体甲亢面容、眼球突出、眼裂增宽、结膜水肿、颈部有一约13cm横行手术疤痕，甲状腺肿大III度、质地较硬，可闻及血管杂音，心肺无常、肝脾无肿大。血、尿常规及肝肾功能均正常，甲状腺功能FT3: 5.9pmol/L、 FT4: 20pmol/L、 TSH: 2.0mIU/L。在甲状腺局部注射奥曲肽注射液0. 6mg、地塞米松注射液3mg、环孢素A12Mg，分甲状腺两侧注射，停用他巴唑治疗，每周1次，连续3个月，改为每半月l次，共2个月，l月后在注射l次，经过l个疗程治疗后，査甲状腺约有II度肿大，血管杂音消失，甲状腺功能正常。此后随访患者5年未再复发。
病例3:赵丹，女，12岁，学生，患甲亢3年， 一直服用抗甲状腺药物他巴唑10mg/次，每日3次，及心得安20mg/次，每日3次，且病情控制不理想，病人经常发生上呼吸道感染。来时査体眼球突出、甲状腺m度肿大，可闻及血管杂音，心脏不大，心率为124次/
分，手抖。血常规WBC: 3.2X107L，中性粒细胞百分比为40%,中性粒细胞计数为2.5X107L。肝功能总胆红素34. 120画1/L，谷丙转氨酶70u/L、谷草转氨酶63u/L。甲状腺功能FT3: 9. lpmol/L、FT4: 26.8pmol/L、 TSH: 0.007mIU/L。心电图示窦性心动过速。连续治疗3个月后，病人原怕热、心慌、烦躁等症状明显缓解，且上呼
吸道感染的情况明显减少，查体眼球突出明显恢复、甲状腺肿大n
度，未闻及血管杂音，心率92次/分，手无颤抖，血常规及肝功能均恢复正常。甲状腺功能FT3: 7.3pmol/L、 FT4: 20pmol/L、 TSH:0.21mIU/L，此后改为每半月1次，连续4次，且药量不变，1个月后再注射1次，为1个疗程。査体眼球突出未再继续恢复，余均恢复正常，甲状腺功能均无异常，此后随访2年未再复发。
病例4:刘培荣，女，72岁，退休干部，自诉患甲亢ll年。长期服用"他巴唑片"及"心得安"，并服用"利可君"预防白细胞下降，"肌苷片"保肝治疗，病情控制一直不理想，在生气时，可使病情加重，因惧怕手术，而未曾进行手术治疗，近半年来，双下肢出现
粘液性水肿，油光发亮。来诊时甲亢面容、眼球突出、甲状腺肿大
m度、可闻及血管杂音，心脏扩大、心率iio次/分，心尖部可闻及n级收縮期杂音，肝脾无肿大，双下肢粘液性水肿、发亮，甲状腺功
能FT3: 13pmol/L、 FT4: 37pmol/L、 TSH: 0.006mIU/L，血尿常规及肝肾功能正常，心电图窦性心动过速、心肌劳损。经过用奥曲肽lmg、地塞米松2mg和环孢素20mg混合注射液，分甲状腺两侧同时注射，每周1次，连续3个月。此后査体眼球突出恢复不明显，甲状腺约有II度肿大，心率91次/分，心脏杂音消失，下肢粘液水肿明显
减轻，有皱纹、无光亮。心电图正常，甲状腺功能FT3: 5.3pmol/L、FT4: 18pmol/L、 TSH: 1.6mIU/L。考虑患者病程较长，且口服抗甲状腺药物控制不理想，改为每半个月注射1次治疗后，连续治疗4个月，以加强巩固治疗。除眼球未再继续恢复，甲状腺II度肿大外，余无异常发现，血、尿常规，肝功及甲功各项实验室检査均正常。此后随访3年未再复发。
病例5:马艳鸽，女15岁，学生。因心慌、怕热、多汗1年，
闭经半年来诊，查体眼球突出、甲状腺m度肿大、可闻及血管杂音，
心率128次/分，手抖。神经反射亢进。血尿常规及肝功正常。甲状腺功能FT3: 48pmol/L、 FT4: 96pmol/L、 TSH: 0.003mIU/L。经过用奥曲肽注射液0. 9mg、地塞米松注射液3mg和环孢素A14mg混合注射液，分甲状腺两侧注射，每周1次，连续3个月，病人自觉症状基本消失，且开始出现有月经，经量少，时间为3天。査体甲状腺I度肿大，杂音消失，心率90次/分，无手抖、神经反射正常。甲状腺功能FT3: 7.2pmol/L、 FT4: 26pmol/L、 TSH: 0.36mIU/L。此后改为每半月注射l次，连续4次，再1个月1次，病人症状完全消失，査体无阳性体征，甲状腺功能正常。随访5年一直无异常。
病例6:刘书芳，男，40岁，农民。因易饿、消瘦、心慌、乏力5年、性功能减退l年来诊，病人经确诊为甲亢后，未正规用"他巴唑及心安得"治疗，时断时续，病情时轻时重。于2年前曾行放射性碘治疗，效果仍不满意，近1年来，出现性功能明显减退，性欲明显
下降，几无性欲。査体眼球突出、甲状腺ni度肿大、可明显闻及血
管杂音、心率116次/分、手抖，甲状腺功能FT3: 37pmol/L、 FT4:86pmol/L、 TSH: 0. 006mIU/L。经过甲状腺局部注射奥曲肽注射液lmg、地塞米松5mg和环孢素A20mg，分两侧注射，每周1次，连续三个月，患者当晚出现入睡困难，经服用安定片5mg后，即可正常睡眠，第2天睡眠无异常。病人自觉症状明显减轻、性功能好转，有性要求，眼球突出明显恢复、甲状腺II度肿大，血管杂音明显减轻，心率104次/分，手抖不明显。甲状腺功能FT3: 9.7pmol/L、 FT4: 26pmol/L、TSH: 0.016mIU/L。此后改为每半月注射1次，共4次，1个月1次，经1个疗程，病人症状消失，性功能基本恢复正常，眼球突出不明显，甲状腺仍有I度肿大，血管杂音消失，心率74次/分，余无发现异常。随访3年， 一直无复发。
病例7:杨首献，男，62岁，干部。患甲亢9年，间断不正规服用"他巴唑及心得安"治疗，病情时轻时重。查体眼球轻度突出、甲状腺II度肿大，心率绝对不齐，心音强弱不等，心率120次/分，
手抖。心电图异位心率、心房纤颤，血常规中WBC: 2.7X107L，
中性粒细胞百分比为36%，中性粒细胞计数为1.8X107L。肝功能GOT: 57u/L， GPT: 61u/L。甲状腺功能FT3: 27Pmol/L、 FT4:73pmol/L、 TSH: 0.031mIU/L。停用抗甲状腺药物治疗，在患者甲状腺注射奥曲肽注射液0. 5mg、地塞米松2mg和环孢素A10mg混合注射液，分甲状腺两侧注射，每周1次，连续治疗3个月，在治疗第l、2个月内，每周查血常规、白细胞总数及中性粒细胞计数均逐渐升高，
到第3个月时，血常规WBC: 7.8X107L， N: 60%，中性粒细胞计 数为4.6X107L，肝功能在治疗过程中逐渐恢复到正常，第2个月 时肝功能GOT: 21u/L， GPT: 35u/L。在治疗过程中，病人症状逐渐 好转，在治疗3个月后，患者眼球突出不明显，甲状腺仍有II度肿大， 心率齐，转为窦性心率，心率86次/分，无手抖。甲状腺功能FT3: 5. lpmol/L、 FT4: 14pmol/L、 TSH: 0. 81mIU/L。此后改为每半月1次 注射治疗，连续2个月巩固治疗，再l个月注射一次。在治疗过程中 病人出现脱发，治疗结束后，脱发减少，逐渐恢复正常，余无异常发 现，血尿常规及肝、肾、甲状腺功能均正常。随访患者3年甲亢未再 发生。
病例8:王秀枝，女，25岁、工人。因心慌、手抖、多食、消瘦、
怕热i年，月经紊乱4个月来诊。査体眼球突出、甲状腺m度肿大、
可闻及血管杂音、心率126次/分，律齐、手抖。血尿常规均正常， 肝功能GOT:80u/L、 GPT:57u/L。甲状腺功能FT3: 46pmol/L、 FT4: 91pmol/L、 TSH: <0.005mIU/L。经过在甲状腺局部注射奥曲肽注射 液lmg、地塞米松注射液5mg、环孢素A20mg混合注射液，分两侧注 射，每周注射1次，连续治疗3个月后，病人症状明显好转，月经恢 复正常，眼球突出好转，甲状腺II度肿大，血管杂音明显变弱，心率 96次/分，手抖减轻，治疗过程中多次查血常规及肝肾功能均无异常。 甲状腺功能逐渐恢复，3个月后査甲状腺功能FT3: 8. 4pmol/L、 FT4: 27pmol/L、 TSH: 0. 16mIU/L。此后改为每半月注射1次，连续2个月，再一个月治疗1次，病人病情完全缓解，眼球无突出、甲状腺无肿大、
心率73次/分、无手抖，甲状腺功能完全恢复正常，随访3年未复发。 病例9:胡慧，女，32岁，农民。患者因怕热、多汗、心慌、消 瘦、大便次数增多5年来诊，患者于5年前因失恋后逐渐出现怕热、 多汗、心慌、多食、消瘦、大便次数增多，每日大便6-7次，且月经 量减少，每次l-2天。随后确诊为甲亢，经常服用他巴唑10mg/次， 每日1次治疗，不敢停药，否则复发。结婚4年来一直未孕。查体 眼球无突出、甲状腺m度肿大、心率82次/分，肝脾无肿大。甲状腺 功能FT3: 8.3pmol/L、 FT4: 26pmol/L、 TSH: 0.21mIU/L。血常规 及肝、肾功能均无异常。通过甲状腺局部注射奥曲肽注射液lmg、地 塞米松5mg和环孢素A20mg混合注射液，每周注射1次，连续3个月， 改为每半月注射1次，再1个月注射1次，为一个疗程。在治疗过程 中，停止用他巴唑治疗，在治疗期间，病人未出现不良反应，治疗结 束后，患者自觉症状完全消失，大便及月经恢复正常，査体无阳性 体征，甲状腺功能正常，在治疗结束后第2年病人怀孕，随访3年未 再复发。
病例10:温淑霞，女，30岁，教师。因消瘦、多食、怕热、心 慌半年来诊。病人因工作不顺心、郁闷逐渐出现消瘦、全身疲乏无力、 多食、易饿、怕热、多汗、心慌、气短、且大便次数增多，每日多达 3-5次，早期未引起重视，病情逐渐加重，始来就诊，査体眼球无 突出、甲状腺III度肿大，中等硬度，可闻及血管杂音，两肺呼吸音清 晰，心界不大、心音增强、心率130次/分，肝脾无肿大、手抖。血常规及肝功能、肾功能均正常。心电图示窦性心动过速。甲状腺功
能FT3: 47pmol/L、 FT4: 82pmol/L、 TSH: <0.005mIU/L。给患者 施行甲状腺局部注射奥曲肽注射液0.8mg、地塞米松注射液4mg、环 孢素A16mg混合注射液，分两侧同时注射治疗，在治疗过程中病未出 现不良反应和副作用，每周注射1次，连续治疗3个月，在治疗第l、 2个月每周査血常规及肝肾功能均正常。在治疗过程中病人症状逐渐 好转，在治疗3个月后，病人症状基本缓解，大便每日1-3次，体重 逐渐恢复，甲状腺肿大II度，血管杂音消失、心音正常、心率86次/ 分，手抖不明显，心电图正常。甲状腺功能FT3: 7.8pmol/L、 FT4: 20pmol/L、 TSH: <0. 47mIU/L。随后改为每半月治疗一次，继续治疗 2个月，再1个月治疗1次。至此，病人临床症状完全消失，体重恢 复到患病前的状态，大便每日1次，甲状腺无肿大，心率72次/分， 无手抖。复査血常规、肝功能、肾功能均无异常。甲状腺功能正常。 FT3: 4, 6pmol/L、 FT4: 17pmol/L、 TSH: 1. 3mIU/L。随访4年无复发。
权利要求
1、一种治疗甲亢的克瘿素注射液，包括地塞米松注射液、奥曲肽注射液、环孢素A，其特征在于该注射液组分的重量配合比为地塞米松注射液2-5mg，奥曲肽注射液0.5-1mg，环孢素A10-20mg。
全文摘要
本发明涉及一种治疗甲亢的注射药剂，包括地塞米松注射液、奥曲肽注射液、环孢素A。其重量配合比为地塞米松注射液2-5mg，奥曲肽注射液0.5-1mg，环孢素A10-20mg。采用地塞米松注射液、奥曲肽注射液、环孢素A等免疫制剂甲状腺局部注射治疗甲亢，肿大的甲状腺体积明显缩小，甲状腺功能二个月内基本恢复正常，疗效显著，可明显提高甲亢的缓解率，且降低复发率。无严重的异常变化，无甲低及甲状旁腺功能低下的发生，亦无发生喉返神经损伤。本发明在有关医院进行经临床治疗580多例，治疗后甲状腺体积明显缩小，临床症状消失，无过敏反应和并发症发生，有效率近100％，治愈率达98％。
文档编号A61K38/13GK101474397SQ20081018748
公开日2009年7月8日 申请日期2008年12月31日 优先权日2008年12月31日
发明者张玉平, 陈小国 申请人:陈小国