专利名称：：羧甲淀粉钠及其制备方法
技术领域：
：本发明属于制药领域，具体涉及免疫调节药羧甲淀粉钠及其制备方法。技术背景免疫调节药羧甲淀粉钠(浆状)收载于中华人民共和国卫生部部颁药品标准(简称部颁标准)二部第六册，其为淀粉经部分水解后制成的羧甲淀粉钠，按照干燥品计算，含羧甲基钠为12.5%以上，羧甲淀粉钠的比旋度为+175°以上，特性粘数为2045，氯化物不得过5中国专利CN85103760A，申请号85103760，发明名称为羧甲基淀粉钠及含该物质的制剂的制造方法。其中公开了淀粉经水解、羧甲基化后制备得到羧甲基淀粉钠的制备方法。发明人在应用该方法制备羧甲淀粉钠时，发现无法制备符合药品标准的羧甲淀粉钠其成品澄清度差，没有在一定温度下糊化水解淀粉而使其分子大小尽可能一致，按照其实施例l生产的羧甲淀粉钠，澄清度差，有大量白块，取代度也极低，与部颁标准要求相差甚远，不符合中华人民共和国卫生部部颁药品标准二部第六册的规定，故需对该专利公开的技术进行改进。
发明内容由于现有羧甲淀粉钠的制备方法制备而得的产品澄清度差，有大量白块，取代度也极低，与部颁标准要求相差甚远，本发明所解决的技术问题是对羧甲淀粉钠现有的制备方法进行改进，制备而得的产品无色透明、均匀细腻，符合药品标准。本发明所提供的羧甲淀粉钠的制备方法包括如下步骤A、将淀粉在含醇水溶液中水解糊化；B、羧甲基化；C、沉降浆状产物，静置过夜，过滤，醇沉，反复溶解、沉淀，即得羧甲淀粉钠；其改进在于在步骤A水解糊化时采用梯度升温的方式由室温升至85'C进行加热。淀粉悬液在逐渐加温至一定温度时，其颗粒会突然膨胀，体积会增加数十甚至上百倍，淀粉悬液变成透明、无白心的胶状液体，习惯上称这一过程为糊化。其本质是水分子进入淀粉颗粒内部，拆散了淀粉分子间的氢键结构，破坏了颗粒的结晶结构，高度水合称网状结构，继续搅拌加热，粘度下降，所以缓慢的梯度升温至糊化温度，糊化完成后再继续升温搅拌是保证特性粘数在期待范围的关键之一。若升温过快，受热不均，会形成白块，这种白块会一直进入成品中，不溶解于水，即不能保证成品溶解于水后形成无色透明、均匀细腻的溶液，影响羧甲淀粉钠的质量。实践证明，反应液在约72'C时糊化，约82'C时变稀。通过上述制备方法制备而得的羧甲淀粉钠完全符合部颁标准中对羧甲淀粉钠的要求。可满足羧甲淀粉钠作为免疫调节药应用，用于治疗小儿反复呼吸道感染和由此诱发的支气管哮喘等疾病。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。具体实施例方式以下通过对本发明具体实施方式的描述说明但不限制本发明。现有技术制备羧甲淀粉钠水解糊化时直接升温反应，在5010(TC水解0.23.5h。本发明制备方法制备羧甲淀粉钠水解糊化时采用梯度升温的方式由室温升至85°C进行加热。具体升温方式为先由室温升至6(TC，每分钟升温O.5-l°C;再由6(TC升至85'C，每分钟升温O.05-0.5°C。表l为考察不同升温对成品溶解性的影响的结果。表1考察不同升温对成品溶解性的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>通过考察升温速度对溶解性的影响，由3(TC升至6(TC，每升温rC的时间大于lmin时产品中不会出现白块。从时间和成本考虑，优选3(TC升至6(TC每升温rC的时间为lmin，然后再考察由6(TC升至75。C，每升温rC的时间大于2min时产品不会出现白块。从时间和成本考虑，优选6(TC升至75。C每升温rC的时间为2min，然后再考察由75。C升至8(TC，每升温rC的时间大于6min时产品不会出现白块。从时间和成本考虑，优选75'C升至8(TC每升温rC的时间为6min，然后再考察由80°C升至85°C，每升温l°C的时间大于12min时产品不会出现白块，从时间和成本考虑，优选每升温1°C的时间为12min。在考察了水解糊化的升温条件后，发明人还考察了水解糊化的含醇水溶液含醇量及醇的种类、PH值、水解时间；羧甲基化物料克分子比、pH值、反应温度及时间；沉降条件等影响羧甲淀粉钠质量的因素。最终确定了如下的制备方法用于制备羧甲淀粉钠A、将淀粉在含醇水溶液中水解糊化。其中，上述梯度升温的方式加热是先由室温升至6(TC，每分钟升温0.5-rC;再由6(TC升至85。C，每分钟升温O.05-0.5°C。因升温速度对产品溶解性有极大影响，故发明人对升温速度做了如下筛选当3(TC升至6(TC时，以每l-2分钟升温rC的速度升温；当6(TC升至85。C时6(TC升至75。C时以每2-3分钟升温rC的速度升温，75'C升至8(TC时以每6-9分钟升温rC的速度升温，8(TC升至85'C时以每i2-is分钟升温rc的速度升温。水解糊化条件为含醇水溶液含醇量为20%50%，pH值为1.53.0，时间为2.55h。对水解糊化的条件优化为含醇水溶液含醇量为25%30%，pH值为l.61.8。含醇水溶液中的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇或异丁醇。B、羧甲基化。羧甲基化物料克分子比为淀粉1份，氢氧化钠1.82.5份，氯乙酸11.5份。具体地，将水解糊化后的淀粉采用氢氧化钠调PH值至68后，加入氯乙酸溶液，再加入氢氧化钠溶液，升温至50。C7(TC，反应35h。C、沉降浆状产物，静置过夜，过滤，醇沉，反复溶解、沉淀，即得羧甲淀粉钠。通常可以直接将羧甲基化后的溶液沉降、静置过夜后再处理。但是发明人发现，若在沉降前，先将步骤B羧甲基化后的溶液调pH值至58后再沉降、静置过夜，则会提高产品的稳定性，产品澄清、长期贮存不产生沉淀。药用羧甲淀粉钠对其纯度要求高，发明人采用了不同于普通羧甲淀粉钠的分离纯化方法(以往采用活性炭吸附)，以离心沉降和板框过滤结合的方式除杂，用醇和纯化水反复处理羧甲淀粉钠，避免使用活性炭而带进来不必要的杂质，也降低了成本，保证了采用本发明方法制备的羧甲淀粉钠制成的羧甲淀粉钠澄清、长期贮存不产生沉淀。通过上述方法制备而得的羧甲淀粉钠无色透明、均匀细腻，含羧甲基钠为12.5%以上，羧甲淀粉钠的比旋度为+175°以上，特性粘数为2045，氯化物不得过5%。，符合部颁标准权利要求1.羧甲淀粉钠的制备方法，它包括如下步骤A、将淀粉在含醇水溶液中水解糊化；B、羧甲基化；C、沉降浆状产物，静置过夜，过滤，醇沉，反复溶解、沉淀，即得羧甲淀粉钠；其特征在于所述的步骤A水解糊化时采用梯度升温的方式由室温升至85℃进行加热。2根据权利要求l所述的羧甲淀粉钠的制备方法，其特征在于所述的步骤A水解糊化时采用梯度升温的方式加热是先由室温升至6(TC，每分钟升温0.5-rC;再由60。C升至85。C，每分钟升温O.05-0.5°C。3根据权利要求2所述的羧甲淀粉钠的制备方法，其特征在于所述的步骤A水解糊化时采用梯度升温的方式加热是当3crc升至6(rc时，以每i-2分钟升温rc的速度升温；当6(TC升至85。C时，6(TC升至75。C时以每2-3分钟升温rC的速度升温，75。C升至8(TC时以每6-9分钟升温rC的速度升温，8(TC升至85'C时以每12-18分钟升温rC的速度升温4根据权利要求l所述的羧甲淀粉钠的制备方法，其特征在于所述的步骤A水解糊化条件为含醇水溶液含醇量为20%50%，pH值为1.53.0，水解糊化时间为2.55h。5根据权利要求4所述的羧甲淀粉钠的制备方法，其特征在于所述的含醇水溶液中的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇或异丁醇。6根据权利要求l所述的羧甲淀粉钠的制备方法，其特征在于所述的步骤B羧甲基化时，物料克分子比为淀粉1份，氢氧化钠1.82.5份，氯乙酸11.5份。7根据权利要求6所述的羧甲淀粉钠的制备方法，其特征在于所述的步骤B羧甲基化的条件为将水解糊化后的淀粉采用氢氧化钠调pH值至68后，加入氯乙酸溶液，再加入氢氧化钠溶液，升温至5(TC7(TC，反应时间35h。8根据权利要求7所述的羧甲淀粉钠的制备方法，其特征在于将步骤B羧甲基化后的溶液调pH值至58后沉降，再静置过夜。9.权利要求l8任一项所述的制备方法制备而得的羧甲淀粉钠。全文摘要本发明属制药领域，涉及羧甲淀粉钠及其制备方法。因现有羧甲淀粉钠的制备方法制备而得的产品澄清度差，有大量白块，取代度也极低，不符合药品标准，本发明所解决的技术问题是对现有方法进行改进，所得产品无色透明、均匀细腻，符合药品标准。该制备方法包括如下步骤A.将淀粉在含醇水溶液中水解糊化；B.羧甲基化；C.沉降浆状产物，静置过夜，过滤，醇沉，反复溶解、沉淀，即得羧甲淀粉钠；其改进在于在步骤A水解糊化时采用梯度升温的方式由室温升至85℃进行加热。上述制备方法制备的羧甲淀粉钠完全符合部颁标准中对羧甲淀粉钠的要求。可满足羧甲淀粉钠作为免疫调节药应用，用于治疗小儿反复呼吸道感染和由此诱发的支气管哮喘等疾病。文档编号A61P37/02GK101407554SQ20081030528公开日2009年4月15日申请日期2008年10月30日优先权日2008年10月30日发明者高欲林,高莉萍申请人:高莉萍