专利名称：：麻醉喷雾剂组合物的制作方法
技术领域：
：0001本发明一般涉及非处方麻醉喷雾剂组合物，其可以被用于临时缓解咽喉痛。相关技术描述0002对于咽喉痛的治疗，非处方(OTC)市场己经提供喷雾剂产品多年。这些产品的大多数使用苯酚作为它们的活性成分。苯酚是苯的简单醇衍生物。这两种化学物质都被环保局(EnvironmentalProtectionAgency)(EPA)列为是极其危险的。0003提供了可替代的咽喉痛喷雾剂，其含有卡法根(Pipermethysticum，麻醉椒)(KavaKava)作为它的主要活性成分，替代苯酚，如在Watkins等的美国专利6,159,473中公开的。据说加入狭叶紫锥菊(Echinaceaangustifolia)并结合几种其他顺势疗法成分——主要是植物提取物，将卡法根的镇痛作用与紫锥菊的免疫和杀菌作用结合，并解决了伴发症状以及与咽喉痛相关的急性病理学现象，包括声嘶、鼻窦阻塞(sinuscongestion)、后鼻滴流、以及咽喉内衬(liningofthethroat)病症。0004用于咽喉痛喷雾剂的另外活性成分在21CFR356的OTCOralDiscomfortMonograph中列出。在这些成分中，只有盐酸达克罗宁被广泛用于商业产品中。一种这样的产品以商标Cepacol⑧出售。另外，非-OTC活性剂可以包含卡法根(P^erw"/^"cwwJ。0005虽然传统咽喉喷雾剂提供了暂时的咽喉痛缓解，但需要这样的喷雾剂组合物，其具有持续更长的作用并且其可以更精确地应用到咽喉背面的期望区域。具体地，目前的喷雾剂产品通常以大剂量(大约3毫升)应用，并且要在口腔周围摇晃15秒或漱口。需要通过提供可3引向咽喉背面的喷雾剂组合物来消除这种类型的应用。发明概述0006为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了改进的喷雾剂组合物，其可以更加控制的方式进行应用且在更长的时间内保持有效。0007根据本发明，该喷雾剂组合物包括局部麻醉剂和载体，其包括粘膜粘着剂聚合物。该载体可以包含该麻醉剂的溶剂、水和乳化剂，尤其是如果该局部麻醉剂是疏水的情况。附图简述0008图1-10显示依据实施方式3进行的喷雾试验所得到的颗粒大小和分布。0009图11A-11C是依据实施例4的喷雾模式的照片。优选实施方式描述0010本发明的麻醉喷雾剂包含局部麻醉剂，作为主要活性成分。优选地，该局部麻醉剂是苯佐卡因。但是，可以使用其他局部麻醉剂，例如利多卡因、盐酸利多卡因、盐酸丁卡因、苯甲醇、盐酸达克罗宁、己雷琐辛、薄荷醇、苯酚制剂(苯酚和苯酚钠)、水杨醇、卡法根等。活性成分的任何期望组合也可以被使用。0011该组合物还包括粘膜粘着剂聚合物。该粘膜粘着剂聚合物增加了喷射到口腔中的喷雾小滴的表面张力，其大大地改变了喷雾模式，使得它更加规律且被控制。具体地，表面张力的增加导致小滴尺寸的增加(即小滴雾化程度较低)。因此，该喷雾模式变得更窄，并且被喷雾的材料可以引向咽喉的背面，而不是在口中扩散。0012除了改变小滴的流变学外，该粘膜粘着剂聚合物还提高了喷雾剂的持续效应。具体地，该粘膜粘着剂由于它的粘膜粘着性质，能够将麻醉剂捕获在咽喉背部更长时间。0013可以依据本发明使用的粘膜粘着剂聚合物的实例包括，但不限定于Gantrez、合成纤维素衍生物(例如CMC钠、HPC钠、HPMC钠、HEPMC钠等)、天然树胶(海藻酸钠、刺梧桐胶、角叉菜聚糖、黄原胶、瓜尔胶、壳聚糖等)以及合成聚合物。合成聚合物的实例包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯垸酮/醋酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)、其他共聚物例如BASF的KOLLIDONVA64、聚环氧乙烷、PLURONIC⑧聚合物、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇等。优选地，麻醉成分包括PVP。0014甚至少量的粘膜粘着剂聚合物对应用喷雾剂到咽喉背部的能力具有显著的影响。如果粘膜粘着剂聚合物的含量太大，则喷雾模式变成太集中，导致密集的喷雾剂流，其可能需要应用大量的麻醉剂来覆盖期望区域。过量的麻醉成分可能滴下，其可能引起不适。0015优选地，喷雾剂组合物包含按重量计大约0.01%到大约5%的粘膜粘着剂聚合物。为了这些和其他目的，PVP含量优选地按重量计大约0.05%到大约0.5%，更优选地按重量计大约0.08%到大约0.3%，又更优选地按重量计大约0.09%到大约0.2°/。或按重量计大约0.09%到大约0.11%。应用足量的PVP，以提供满意的流变学改性以及粘膜粘着特性，得到期望的效应。0016载体包括粘膜粘着剂聚合物的溶剂。一种这样的溶剂可以是醇。醇按重量计可以占喷雾剂组合物的大约5%到大约45%。优选地，醇含量按重量计从大约15%到按重量计大约35%。乙醇或特别批准的变性酒精(例如SD-38F)，其可从LyondellChemicalCompany商业获得，可以被使用。0017载体的另一组分可以是水。水按重量计可以占喷雾剂组合物的大约15%到大约95%。优选地，水分含量是按重量计大约23%到大约70%，更优选地，按重量计大约23%到大约29%。优选地，水是去离子的。0018如果麻醉剂是疏水的，例如苯佐卡因，并且水存在于组合物中，则包括其他增溶剂和/或乳化剂是优选的。使用的具体乳化剂根据例如化学相容性、成本以及需要的存储稳定性进行选择。0019非离子表面活性剂被优选作为喷雾剂组合物中的乳化剂/增溶剂。阴离子乳化剂较不期望，因为它们通常提供疏水麻醉剂例如苯佐卡因较不溶解的碱性环境。阳离子乳化剂典型地提供期望的酸性环境，但是发现通常是刺激物，因此相比于非离子表面活性剂也是较不期望的。0020适合的非离子表面活性剂的数目是大量的；最频繁使用的是分子量在大约200到600之间的聚乙二醇与具有12到18个碳原子的脂肪酸的酯；山梨醇与具有12到18个碳原子的脂肪酸的酯(例如失水山梨糖醇硬脂酸酯)以及这些酯的聚氧乙烯醚(例如Polysorbate-60);垸烃和具有12到18个碳原子的磷酸烷基酯的聚氧乙烯醚(Coceth-6禾卩PEG画75-Lanolin)。0021聚乙二醇40(Polyoxyl40)氢化蓖麻油是优选的用于本发明的乳化剂和增溶剂。该试剂可以从BASF以CremophorRH40商业获得。0022可以包括在喷雾剂组合物中的其他成分包括蓝桉(Eucalyptusglobulus)、卡法根、百里香(Thymusvulgaris)、石松(Lycopodiumclavatum)、十蕴商陆(Phytolaccadecandra)、辣椒(Capsicumannuum)、辣薄荷(Menthapiperita)以及磷，所有都基于纯净水、增甜剂和香料。0023天然增甜剂的实例包括但不限于，果糖、蔗糖、稻米糖浆、葡萄糖、甜菊、甘油、蜂蜜、大麦芽等。其他的增甜剂包括纽甜(neotame)、丁磺氨钾、天冬甜素、糖精钠、三氯蔗糖(sucralose)等。其他类型的香料的实例——天然的和人造的——包括但不限于，薄荷、樱桃、鹿蹄草、百里香、茴香、茴芹等。实施例0024表1显示的咽喉喷雾剂组合物被制备。表1成分重量(％)商标名INCI名Benzocaine，USP苯佐卡因5.00SDA-38B-72SD醇38B33.00CremophorRH40PEG-40氢化蓖麻油4.00Cherryflavor香料0.26<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>0025苯佐卡因、醇、PEG-40氢化蓖麻油、香料和PVP被混合，直到形成均匀混合物(醇相)。水、甘油和增甜剂在独立的容器中被混合，直到形成均匀混合物(水相)。水相被慢慢地加入到醇相中。如果需要，得到的组合物可以被冷冻和/或过滤。0026可选地，苯佐卡因可以首先溶解在醇中，随后是PEG-40氢化蓖麻油和香料。该组合物被混合，直到清晰。增甜剂和PVP慢慢地加入且混合，直到完全溶解。甘油随后被加入且混合，直到均匀。水被加入且混合，直到该组合物清晰且不存在未溶解颗粒。实施例0027表2中显示的咽喉喷雾剂组合物被制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>0028制备该组合物的方法相似于实施例l。实施例0029几种麻醉喷雾剂组合物被制备且被测试，以测定PVP浓度对喷雾模式和小滴流变性的影响。这些组合物在表3中显示。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>成分A(o/ow/w)B(%w/w)C(%w/w)D(%w/w)E(%w/w)FOw/w)总计100.0100.00100.0脂.O賜.O100.00030组合物A-F通过以在表3中列出的顺序混合成分并且在加入下一个成分之前使每个成分溶解或水合而制备。0031组合物A和C-F使用从MeadWestvacoCalmar得到的两个喷雾泵选项、以两英寸的距离被喷雾。这些是M300泵，其具有两个不同的插件(insert)HV6禾tlHV9，以及MarkVII泵，其具有两种不同的喷雾体积，使用相同的插件WS2。这些喷雾试验的分析结果在表4-8中显示。每个试验的颗粒分布在图1-10中显示，使用HELOSSympatech粒度分析仪获得。表4组合物A(0%w/wPVP)喷雾泵插件喷雾剂(cc)10%50%90%SMDVMD<15.5|_imM300HV616530.9257.71117.4449.0466.502.02%M300HV916527.7966.06191.7350.26卯.603.30%MkVIIWS21628.3553.11110.3944.7461.723.020/0MkVIIWS22124.6751.31106.5239.7159.614.34%表5组合物C(0.1°/。w/wPVP)喷雾泵插件喷雾剂体积(cc)腦50%90%SMDVMD<15.5,M300HV616532.1968.54168.4155.4085.422.12%M300HV916533.5973.43178.7758.4691.841.98%MkVIIWS21635.4475.51188.1961.6395.171.47%MkVIIWS22128.9562.24162.0947.8778.993.37%表6组合物D(0.3%w/wPVP)喷雾泵插件喷雾剂体积(cc)10%50%90%SMDVMD<15.5,M300HV616538.9683.82205.5967.99104.521.20%M300HV916543.67134.50252.5887.78142.140.80%9<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>这些结果显示，甚至喷雾剂组合物中粘膜粘着材料如PVP的量的小改变可以对颗粒尺寸和喷雾模式具有明显的影响。实施例0034在表3中显示的组合物A-D使用具有22/414喷嘴的Emsar37MS细雾喷雾器，从两英寸的距离喷射一片材上，以肉眼观察喷雾模式。该试验的结果在图11A-11D中显示。0035没有任何粘膜粘着材料的组合物的喷雾模式是不规则的。当PVP包括在组合物中时，喷雾流变得更加有组织，产生规则的喷雾模式。当PVP浓度达到按重量计0.3。/。时，流变得更加集中，产生液体的更浓密沉积。如在图UD中所示，一部分喷雾剂组合物在应用后滴下。0036虽然本发明结合其详细描述已被描述，但上面的描述旨在阐明，并不限定本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其他的方面、优点和修改在所附权利要求的范围内。ii权利要求1.一种麻醉喷雾剂组合物，其包含局部麻醉剂、粘膜粘着剂聚合物和载体。2.如权利要求1所述的喷雾剂组合物，其中所述局部麻醉剂是苯佐卡因。3.如权利要求1所述的喷雾剂组合物，其中所述粘膜粘着剂聚合物是聚乙烯吡咯垸酮。4.如权利要求1所述的喷雾剂组合物，进一步包含溶剂或增溶剂。5.如权利要求1所述的喷雾剂组合物，进一步包含水。6.如权利要求1所述的喷雾剂组合物，其中所述粘膜粘着剂聚合物按重量计占所述喷雾剂组合物的大约0.08%到大约0.3%。7.如权利要求1所述的喷雾剂组合物，进一步包含至少一种香料和/或增甜剂。8.—种麻醉喷雾剂组合物，其包含苯佐卡因、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、甘油、聚乙二醇蓖麻油和水。全文摘要适合于应用到咽喉背部的麻醉喷雾剂组合物，其包含局部麻醉剂和粘膜粘着剂聚合物。文档编号A61K31/21GK101578097SQ200880001335公开日2009年11月11日申请日期2008年2月29日优先权日2007年3月2日发明者E·G·斯潘格勒,M·J·波耶申请人:库姆国际公司