专利名称：一种可用于麻醉剂的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药化学领域以及用于调节脑兴奋的有机化合物的和方法。
背景技术：
天然产生的神经活性类固醇不适合作为镇静剂/安眠剂，因为它们的口服生物利用度不佳，据推测是由于它们迅速的首过代谢导致的(Hogenkamp. D. J.等，《医药化学杂志》40: 61-72 (1997))。加入313-取代产生了在动物体内不显示强口服活性的神经活性类固醇，但它们通常会持续过长的时间以致无法作为有用的镇静剂/安眠剂。镇静剂/安眠剂在人体内应当具有〈5小时的消除半衰期，以避免残留的次日效应和连续每晚给药后的蓄积(Nicholson，A. N.《药物》31:164-176 (1986))。然而，我们已发现313-甲氧基甲基-取代的类固醇在保持了其他313-取代的神经活性类固醇的口服活性的同时还具有使 得它们能用作镇静剂/安眠剂和麻醉剂的持续作用时间。Bolger等在美国专利5，232，917中公开一系列化合物，其中所述化合物带有大量基团。这些化合物记载可用于抗惊厥药、镇静剂/安眠剂和麻醉剂。国际公开的W095/21617公开了一系列化合物，其也带有大量基团。这些化合物记载可用于抗惊厥药、镇静剂/安眠剂和麻醉剂。
发明内容
本发明目的在于提供一种可用于麻醉剂的有机化合物及其组合物。所述可用于麻醉剂的有机化合物，其具有如下化学结构式
Q
产F\;
优选地，其是晶体，所述晶体属于斜方晶系，其空间群为P2p a=6. 30 A, b=7. 90 A,c=9. 10 A, P =89. 5°，V=452. 9 A3 ；
所述的有机化合物和药物上可接受的载体制备成可用于麻醉剂的组合物；
本发明的药物组合物可以用能达到它们预定目的的任何一种方式给药。例如，可以通过胃肠外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、经皮或经颊途径给药。另一方面，或者并行地，可以通过口服途径给药。给药剂量将取决于接受者的年龄、健康状况，和体重，并行治疗的种类，如采有的话，治疗频率以及所需作用的性质。本发明的药物组合物以自身已知的方式生产，例如利用常规的混合、制粒、制糖衣丸、溶解或冷冻干燥过程。于是，用于口服的药物制剂可以这样得到将活性化合物，其可有利地微粉化，与团体赋形剂混合。可选地研磨所得混合物并对该颗粒混合物进行加工，可选地，在加入了合适的助剂后进行加工，从而得到片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂特别是填充剂诸如糖类，例如乳糖或羔糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂诸如淀粉糊剂，使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄著胶、甲基纤维素、美圣丙甲基纤维素、数甲基纤维素纳和/或聚乙烯吮咯炕嗣。如需要，可以加入崩解剂(诸如上述淀粉以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吭咯炕翻、琼脂或藻酸)或其盐，诸如藻酸钩。助剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，诸如硬脂酸候或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸芯有合适的包衣，如果需要，该包衣是能抗胃液的。为此目的，可以使用浓缩糖溶液，它可可选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吮咯炕嗣、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适宜的有机溶剂或溶剂混合物。为了生产抗胃液的包衣，使用合适的纤维素制剂(诸如乙酰纤维素邻苯二甲酸醋或羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸醋)的溶液。例如，为了鉴别或为了描绘活性化合物剂量的联合形式的特征，可以向片剂或糖衣丸芯包衣中加入染料或颜料。
具体实施例方式下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。制备实施例I 合成步骤
(I)2-氟-4-溴-节基溴的合成
在配有机械搅拌和回流冷凝管的反应瓶中加入75. 6g(0. 4mol)2-氟-4溴甲苯和14. 4g过氧化苯甲酰，搅拌下加热至回流后，将71. 2g (0. 4mol) 2-溴-2，5-吡咯二酮(NBS)于20分钟内分批加入反应瓶，加热回流2小时，反应产率65% (GC)。反应液加碳酸钠中和，浓缩，用工业无水乙醇(lg ImL)回流溶解，冷却至_15°C进行重结晶，纯度约90% (GC)。多次重结晶后其纯度> 99%。(2) 4-三苯胺基甲醛的合成
氮气保护下，在配有机械搅拌及回流冷凝管的反应瓶中加入12. 3g(0. 05mol)三苯胺，IOOmL DMF，冰浴中冷却至5°C，搅拌下缓慢滴加三氯氧磷18. 5g(0. lmol)，滴加完成后，除去冰浴，I小时后升至室温。加热回流12小时。反应液加入IOOmL水，再用400mL乙酸乙酯分4次进行萃取，有机相合并，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，除去乙酸乙酯后，硅胶柱色谱纯化，得白色固体，分离产率62 %。(3) I-(4-三苯胺基)-2_ (2-氟-4-溴苯基)乙烯的合成
氮气保护下，在配有机械搅拌及回流冷凝管的反应瓶中加入8. Og (0. 03mol) 2-氟-4-溴-节基溴，15g(0. 09mol)亚磷酸三乙酯，搅拌下加热至回流，反应I小时。反应停止后，减压蒸馏出过量的亚磷酸三乙酯。蒸馏完成后，冷却至室温，用冰浴中冷却反应温度至5°C。保持反应温度为5°C，在20分钟内分批加入3. 5g(0. 03mol)叔 丁醇钾，反应I小时后，滴加含有7. 5g(0. 03mol)4- 二苯胺基苯甲醛的THF溶液35mL，反应2小时。反应液加入IOOmL水和IOOmL 二氯甲烷，分液，水相再用IOOmL 二氯甲烷萃取，合并有机相并用水及少量稀盐酸洗至中性后，无水硫酸镁干燥，除去二氯甲烷，硅胶柱色谱纯化，得黄色固体，分离产率45%。(4) I-(4-三苯胺基)-2_ (2-氟-4-(5’ -噁唑基)苯基)乙烯的合成
氮气保护下，在配有机械搅拌、回流冷凝管的反应瓶中加入4. 4g(0. Olmol) 1-(4-三苯胺基)-2_ (2-氟-4-溴苯基)乙烯，4.5§(0.01211101)2-(三丁基锡基)噁唑，3%mol四(三苯基膦基)钯，50mL甲苯，搅拌，加热至回流，反应48小时。反应液在真空下干燥，加入IOOmL 二氯甲烷溶解，用6M盐酸60mL分三次洗涤，水相在冷却状态下用10%氨水中和，再用IOOmL 二氯甲烷萃取，合并有机相，加入50mL水并用10%氨水洗涤至中性。收集有机相，干燥，过硅胶柱色谱提纯，得黄色固体，分离产率43%。结构鉴定
红外光谱(KBr, cm-1) 3034,1274 (C = C-H)，1628 (C = C)，1587，1556，1491，1461 (芳环 C = C)，972(反式二氢)，899，833，778，751，694 (芳环 C-H)，1315 (C-N)，990 (C-F)
核磁S (ppm)，8. 744-8. 753 (d, 1H, J = 4. 5Hz)，7. 889 (s, 1H)，7. 830-7. 845 (d, 1H, J=7. 5Hz)，7. 764 (s, 1H)，7. 674-7. 691 (d, 1H, J = 8. 5Hz)，7. 519-7. 535 (d, 1H, J = 8. 0Hz)，7. 396-7. 439 (m, 2H)，7. 341 (s, 1H)，7. 248-7. 280 (m, 4H)，7. 174-7. 207 (d, 1H, J = 16. 5Hz)，7. 112-7. 127(d，4H，J = 7. 5Hz)，7. 019-7. 069 (m, 4H)
元素分析实测 C 80. 56，N 6. 50，H :4. 88，F :4. 40，0 :3. 68质谱:M/Z 432 (M+)
以上数据证实上述反应所得化合物为I-(4-三苯胺基)-2-(2-氟-4-(5’_噁唑基)苯基)乙烯。经测定，该物质的熔点为181-182°C。制备实施例2
将上述第(4)步制备的有机化合物放置在石英管(quartz ampoule)中。在温度100°C下，将该制备的化合物真空脱水。将该管脱开，并放置在晶体生长炉内。在具有隔离膜的双重炉(double furnace)中通过布里奇曼(Bridgman)法生长晶体。最终，得到无色条状晶体。对该晶体进行单晶X-射线衍射晶体学分析，其晶体学参数如下所示为斜方晶系，其空间群为 P2” a=6. 30 A, b=7. 90 A, c=9. 10 A, ^ =89. 5。，V=452. 9 A3。生物活性实施例
表I中比较了实施例I化合物和实施例2化合物的体外效能[抑制[35S]-叔丁基二环硫代磷酸葡(TBPS)的结合的能力]，旋转棒TD5tl(半数试验动物不能在旋转的棒上停留I分钟时的剂量)和所有试验动物都能通过旋转棒试验前时间的长度(作用持续时间)。用于测量本发明化合物的体外和体内活性的这些方法完全公开在美国专利5，232，917中。TBPS测定得到了化合物的体外效能，而旋转棒测定评价了化合物的镇静剂/安眠剂活性。既然化合物的作用持续时间取决于剂量并将在更高的剂量下延长，于是在所有动物都没有通过旋转棒试验的最低剂量下测量作用持续时间。对于作用持续时间>240分钟的化合物，在240分钟时通过旋转棒试验的动物数记在圆括号中。可以看出，本发明化合物具有大于240分钟的生物学持续作用时间，此外，本发明化合物显示在240分钟时只有不到一半的动物通过旋转棒试验，这提示其作用持续时间明显更长。由此可以看出本发明化合物提供了独特而出乎意料的药动学性能，使得它们尤其可用作镇静剂/安眠剂和麻醉剂。表I实施例I化合物和实施例2化合物的生活活性比较
权利要求
1.一种用于麻醉剂的有机化合物，其特征在于以如下化学结构式表示 。
2.根据权利要求I所述的有机化合物，其特征在于，其是晶体，所述晶体属于斜方晶系，其空间群为 P2p a=6. 30 A, b=7. 90 A, c=9. 10 A, β =89. 5。，V=452. 9 A3。
3.ー种可作为麻醉剂使用的组合物，其特征在于含有权利要求1-2所述的任一有机化合物以及药物上可接受的载体。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，其为溶液、悬浮液、软膏、乳剤、喷雾剂、补片或栓剂。
5.权利要求1-2所述有机化合物在用于制备麻醉剂药物方面的用途。
全文摘要
本发明提供了一种可用于麻醉剂的有机化合物，其可作为镇静剂/安眠剂和用于麻醉的用途。
文档编号C07D263/32GK102702126SQ20121012580
公开日2012年10月3日 申请日期2012年4月26日 优先权日2012年4月26日
发明者林静, 阳慧 申请人:四川大学华西医院