专利名称：：用于预防由于使用PPAR-γ激动剂引起的有害作用的组合物的制作方法用于预防由于使用PPAR-Y激动剂引起的有害作用的组合物本发明涉及乙酰基L-肉毒碱(acetylL-carnitine)或其盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防由于PPAR-Y激动剂引起的有害作用。
背景技术：
：ppar-y激动剂是可用于减少前驱糖尿病肥胖患者的胰岛素抵抗以及用于治疗ii型糖尿病的药剂。胰岛素抵抗是使发展为2型糖尿病的可能性增加的无声条件。在胰岛素抵抗情况中，肌肉、脂肪、和肝细胞不能适当地利用胰岛素。胰腺试图通过产生更多的胰岛素来满足对胰岛素的需要。体重过重也有助于胰岛素抵抗，因为太多的脂肪妨碍肌肉利用胰岛素的能力。缺乏锻炼进一步降低肌肉利用胰岛素的能力。根据美国糖尿病协会(theAmericanDiabetesAssociation),先驱糖尿病可以定义为在人的血糖水平高于正常值但是没有高到足以确诊糖尿病时存在的状态。在DiabetesPreventionProgram标准和对照组中的患有先驱糖尿病人中，在平均3年的随访过程中每年有大约11%的人发展为2型糖尿病。其它研究表明，许多患有先驱糖尿病的人在10年中发展为2型糖尿病。先驱糖尿病以前被称为葡萄糖耐量异常(igt)并且还被称为边缘性或化学性糖尿病。4与胰岛素抵抗和先驱糖尿病有关的肥胖症可能是高血压(其是心血管疾病的最重要危险因素之一)的增加的危险因素，其可以导致心脏病发作或中风。如果未经治疗，高血压还可以导致多种其它危及生命的病况，例如肾脏损害和充血性心力衰竭。因此，患有肥胖症和胰岛素抵抗的人具有更高的心血管疾病风险。患有先驱糖尿病的人发生心血管疾病的风险是具有正常血糖的人的1.5倍，而患有糖尿病的人发生心血管疾病的风险增加2-4倍。总是根据美国糖尿病协会，患有先驱糖尿病的人可以延迟或预防2型糖尿病的发病。这可以通过生活方式的改变来进行。在美国，估计有2000万人患有先驱糖尿病，并且这个数字正在迅速增加。患有先驱糖尿病的人有50%可能发展为2型糖尿病。早期诊断是重要的。在先驱糖尿病或糖尿病的早年，p-细胞逐渐地被高血糖破坏。通常到确诊糖尿病时，一半P-细胞都是不起作用的。这不可能逆转，因为P-细胞可以追溯到胰岛素产生。然而，在进行了先驱糖尿病的早期诊断时，将近100%的p-细胞是有作用的。如果进行了生活方式改变并且立刻使用了一些糖尿病药物，许多P-细胞会保持健康并且使得血糖控制更容易。可以使用以下测试之一来检测和区别地诊断糖尿病或先驱糖尿病-禁食葡萄糖试验，其测量在整夜未进食之后的血糖。这个试验在上午进行时最可靠。100-125mg/dL的禁食葡萄糖水平是高于正常值，但是没有足够高到被称为糖尿病。这种情况被称为先驱糖尿病或空腹葡萄糖异常(IFG)，并且提示患者可能已经患胰岛素抵抗有一段时间。IFG被认为是前驱糖尿病状态，意味着该患者很可能发展为糖尿病但是尚未患有糖尿病。等于或高于126mg/dL的水平通常与糖尿病有关。-葡萄糖耐量试验，其测量在整夜禁食并且在患者饮用由医生或实验室提供的甜的液体之后2小时的血糖。如果在饮用该液体之后2小时患者血糖落入140-199mg/dL，则患者的葡糖耐量大于正常值，但是尚未足够高到糖尿病的水平。这种情况也是先驱糖尿病的一种形式，被称为葡萄糖耐量异常(IGT)，与IFG—样，其指出了具有胰岛素抵抗的历史和发展为糖尿病的危险。等于或高于200mg/dL的水平通常与糖尿病有关。胰岛素抵抗可以用禁食胰岛素的测量值来评价。如果常规的测试表明患者患有IFG或IGT，则医生可以建议饮食方面的改变和锻炼，以便降低发展为糖尿病的风险。糖尿病是在全世界广泛分布的疾病并且与包括微血管并发症和大血管并发症在内的主要的临床并发症有关，微血管并发症例如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变和肾病，大血管并发症例如动脉粥样硬化、外周血管病变、肥胖症、高血压、心肌梗塞、中风、多嚢卵巢综合症和X综合症(J.Am.Osteopath.Assoc.，2000Oct.,100(10):621-34;Jama,2002Nov,,27;288(20):2579-88)。所述并发症对个体的生命和健康构成严重的威胁。乙酰基L-肉毒碱在医疗领域中的应用是已知的。例如，WO98/01128公开了乙酰基L-肉毒碱、异戊酰基L-肉毒碱、丙酰基L-肉毒碱用于提高IGF-1水平的用途。骨质疏松症被包括在WO98/01128中所提及的病理学的列表中。WO98/41113描述了用于糖尿病患者的治疗用营养组合物，其包括Y亚油酸、乙酰基L-肉毒碱、无机盐和维生素。US4362719描述了L-肉毒碱和酰基L-肉毒碱用于治疗青少年发病的糖尿病的用途。US5430065描述了L-肉毒碱和酰基L-肉毒碱用于非胰岛素依赖性糖尿病患者的长期治疗的用途。在JournalofCellularPhysiology,203，2005，439-446中报导了向培养基中添加乙酰基L-肉毒碱显著影响肌细胞响应胰島素治疗的能力。上述出版物中没有一个描述了乙酰基L-肉毒碱可用于制备药物来预防由于PPAR-Y激动剂引起的有害作用的用途。PPAR-v激动剂包括但不限于spirolaxine和格列酮类衍生物，是可用于预防或降低肥胖患者的胰岛素抵抗和用于治疗II型糖尿病的已知的药物种类。ppar-y激动剂作为与葡萄糖和脂类代谢有关的基因的转录调节剂起作用(Diabetes47(4):507-April14，1998)。PPAR-y在许多组织中表达，其提高与其相互作用的药物可诱导不同于胰岛素敏化的临床作用的可能性。其中表达PPAR-Y的組织中最重要的是骨。在骨组织中，ppar-y作为分子开关起作用，其调节多能性间质干细胞的去向，所述多能性间质干细胞能够分化为脂肪细胞或成骨细胞，在体外，PPAR-v激动剂促进脂肪细胞分化优先于成骨细胞分化。本领域中已知的是，抗糖尿病化合物PPAR-Y激动剂具有若干有害作用。事实上，在J.Endocrinol.2004Oct;183(1):203-16中报道了应用用于治疗2型糖尿病的噢喳烷二酮(Thiazolidinediones，TZD)增加了骨质疏松症的危险。在Endocrinology,2005Mar,146(3):1226-35，Epub2004Dec中报导了过氧物酶体增殖子活化的受体Y同工型活化是骨质量的负调节物，并且建议随年龄增加的氧化的脂肪酸的产生实际上可以是在人中发生的与年龄相关的骨质疏松症的重要机制。在JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,2007，Jan.,30中出版的研究发现，在50名健康的绝经后妇女中进行的试验中用通常处方的PPAR-Y激动剂进行的短期治疗抑制骨形成并加速骨损失。对超过4，000名2型糖尿病患者进行的研究出乎意料地发现，在妇女中使用罗格列酮比使用二甲双胍或格列本脲(优降糖)产生更高的骨折比例(大部分通常涉及肱骨(homerous)、手和脊柱的骨折)(ScripNo3216，p18)。相比之下，患有骨质疏松症的非糖尿病的绝经后妇女表现出更高的股骨和下肢的骨折比例。到目前为止，对于由于罗格列酮导致的骨质疏松症引起绝经后非糖尿病患者中的不同身体部分中的与骨质疏松症有关的大部分骨折尚无解释。糖尿病的存在和使用例如罗格列酮进行的治疗代表了所述两组患者之间的差别。jt匕夕卜，在TheAnnalsofPharmacotherapy2001,January,Vol35报导了用罗格列酮治疗的患者表现出显著的肺和外周的水肺，并且这可能是噻唑烷二酮类作用。在JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,Vol86，n。1，2001和DiabetesCare，Volume24，N°7，July2001中报导了用罗格列酮治疗的患者表现出增加的体重增加和伴有水肿的体液潴留。在医疗领域中，对于可用于减少或预防由于使用PPAR-v激动剂引起的有害作用的化合物仍有明显需要。
发明内容现在令人惊讶地发现，乙酰基L-肉毒碱、或其药学可接受的盐可用于制备用于预防由于使用ppar-y激动剂引起的有害作用的药物。乙酰基L-肉毒碱的药学可接受的盐是指乙酰基L-肉毒碱与不引起毒性作用或副作用的酸产生的任何盐。这些酸为药理学家和药剂学领域的技术人员所公知的。这种盐的非限制性实例为氯化物、溴化物、乳清酸盐、天冬氨酸盐、酸式天冬氨酸盐、酸式柠檬酸盐、柠檬酸镁盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、富马酸盐和酸式富马酸盐、富马酸镁盐、乳酸盐、马来酸盐和酸式马来酸盐、草酸盐、酸式草酸盐、双羟萘酸盐、酸式双羟萘酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐(acidsulphate)、葡萄糖磷酸盐、酒石酸盐和酸式酒石酸盐、甘油磷酸盐、粘酸盐(mucate)、酒石酸镁盐、2-氨基-乙磺酸盐、2-氨基-乙磺酸镁盐、甲磺酸盐、胆碱酒石酸盐、三氯乙酸盐、和三氟乙酸盐。L-肉毒碱的药学可接受的盐还表示由FDA批准并且列举在出版物中的盐，所述出版物被并入本文作为参考。J.ofPharm.33(1986)，201-217，所述文献被并入本文作为参考。因此，本发明的一个目的是乙酰基l-肉毒碱或其药学可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防由于使用PPAR-Y激动剂引起的有害作用，所述PPAR-y激动剂选自式(I)的spirolaxine或选自曲格列酮(roglitazone)、吡格列酮、或罗格列酮的格列酮类衍生物；其中所述由于使用PPAR-Y激动剂引起的有害作用选自骨质疏松症、体重增加、和水肿。本发明的另一个目的是药物组合物，其包括作为活性成分的乙酰基l-肉毒碱和ppar-y激动剂，以及可选的一种或多种药学可接受的稀释剂和/或赋形剂。发明详述对前驱糖尿病肥胖患者进行的治疗显示了本发明化合物的出乎意料的保护作用。实施例1在以8mg/天用罗格列酮口服治疗12个月的患者组中，选择骨钙素(osteocalcine)<3.5pg/l、IGF1O50ng/ml的六名骨质疏松症患者。在这6名患者中，在一个月的洗净期(不用罗格列酮进行治疗)之后，骨钙素和IGF1的血清水平轻微增加，尽管不是显著地增加(表1)，而体重(BW)和全身水含量(TWB)没有表现出变化(表2)。表1在用罗格列酮治疗(TO)以及经过1个月的洗净期之后(Tl)的骨钧素(pg/L)和IGF1(ng/ml)的血清水平<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表2在用罗格列酮治疗(TO)以及经过1个月的洗净期之后(T1)的BW和TBW(使用重水系统评价)。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>在这个洗净期之后，开始使用罗格列酮(以相同的剂量)与乙酰基L-肉毒碱(3g/片，经O.S.给药)的组合进行治疗。在使用罗格列酮与乙酰基L-肉毒碱的组合治疗4个月之后，监测骨钙素和IGF1的血清水平。得到的结果分别报告在表3和4中。表3在经过1个月的罗格列酮洗净期时(T1)以及用罗格列酮和乙酰基L-肉毒碱治疗4个月之后(T2)的骨钙素(pg/L)和IGFl(ng/ml)血清水平<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表4在经过1个月的罗格列酮洗净期时(T1)以及用罗格列酮和乙酰基L-肉毒碱治疗4个月之后(T2)的体重(BW)和全身水含量(TBW)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表3中报告的结果表明，骨钙素和IGF1显著增加(p〈0.02和p<0.001)。表4中报告的结果表明，BW和TBW显著降低(p〈0.001)。上述报告的结果表明，本发明的化合物可用于治疗由于使用ppar-y激动剂引起的有害作用。本发明的组合物包括在医疗领域已知并且已经用于临床实践的活性成分。因此，它们非常容易得到，因为是已经上市有一段时间的产品并且是适合于人或动物给药的等级。Spirolaxine是描述在EP1368025Bl中的已知化合物。格列酮类是市场上可得到的已知化合物，并且可以根据在文献中描述的方法制备。格列酮类以1mg-10mg/天、优选3-9mg/天、最优选8mg/天的量给药。乙酰基L-肉毒碱是已知的化合物，其制备方法描述在US4，254，053中。乙酰基L-肉毒碱可以以0.5-6g/天、优选1-5g/天、最优选3g/天的量给药。根据本发明的要给药的日剂量取决于负责护理医生的判断、取决于受试者的体重、年龄和一般状况。本发明的组合物可以具有用于同时给药的单一形式，其中各活性成分以单一药物组合物(片剂、药袋、胶嚢、小瓶)存在，或者可以将活性成分以协调的顺序方式给药。在后一种情况中，可以配制药物组合物，在单独的容器中提供各组分，并备有用于将它们顺序给药的说明。本发明的组合物完全是常规的并且通过制药工业常规实践的方法得到。根据所选的给药途径，组合物可以是适合于口服、非肠道或静脉内给药的固体或液体形式。本发明的组合物包含与活性成分在一起的至少一种药学可接受的媒介物或赋形剂。特别有用的可能是制剂助剂，诸如例如，增溶剂、分散剂、悬浮剂和乳化剂。一般参考文献是Remington'sPharmaceuticalSciencesHandbook,最新版本。权利要求1.乙酰基L-肉毒碱或其药学可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防由于使用PPAR-γ激动剂引起的有害作用。2.权利要求1的用途，其中所述ppar-y激动剂选自式(i)的或选自曲格列酮、吡格列酮、或罗格列酮的格列酮类衍生物。3.权利要求1的用途，其中所述有害作用选自骨质疏松症、体重增加和水肿。4.权利要求l的用途，其中所述乙酰基L-肉毒碱的药学可接受的盐选自氯化物、溴化物、乳清酸盐、天冬氨酸盐、酸式天冬氨酸盐、酸式柠檬酸盐、柠檬酸镁盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、富马酸盐和酸式富马酸盐、富马酸镁盐、乳酸盐、马来酸盐和酸式马来酸盐、草酸盐、酸式草酸盐、双羟萘酸盐、酸式双羟萘酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、葡萄糖磷酸盐、酒石酸盐和酸式酒石酸盐、甘油磷酸盐、粘酸盐、酒石酸镁盐、2-氨基-乙磺酸盐、2-氨基-乙磺酸镁盐、甲烷磺酸盐、胆碱酒石酸盐、三氯乙酸盐、和三氟醋酸盐。5.药物组合物，其包括作为活性成分的乙酰基L-肉毒碱和PPAR-Y激动剂，以及可选的一种或多种药学可接受的稀释剂和/或赋形剂。6.权利要求5的药物组合物，其中所述PPAR-Y激动剂选自式(I)的spirolaxine或选自曲格列酮、吡格列酮或罗格列酮的格列酮类衍生物。7.权利要求5的药物组合物，其中所述活性成分为适合于口服或非肠道给药的固体或液体形式，为片剂、药袋、胶嚢或小瓶的形式。8.权利要求5的药物组合物，其中所述活性成分为用于同时给药的单一药物形式。9.权利要求5的药物组合物，其中所述活性成分在分开的容器中，并且以协调的顺序方式给药。全文摘要本发明涉及乙酰基L-肉毒碱或其药学可接受的盐用于预防由于使用PPAR-γ激动剂引起的有害作用的用途，所述有害作用例如骨质疏松、体重增加和水肿，所述PPAR-γ激动剂选自spirolaxine或格列酮类衍生物，所述格列酮类衍生物选自曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮。文档编号A61K31/4439GK101677983SQ200880017319公开日2010年3月24日申请日期2008年4月28日优先权日2007年5月24日发明者M·卡尔瓦尼,P·贝纳提,S·迪蒂奥申请人:希格马托制药工业公司