供治疗眼球震颤的奈拉美生的制作方法

专利名称：供治疗眼球震颤的奈拉美生的制作方法
供治疗眼球震颤的奈拉美生
技术领域：
本发明关于治疗诊断患有眼球震颤的个体，其包含给予该个体有 效量的1-氨基烷基环己烷衍生物，诸如奈拉美生或其药学上可接受的 盐，诸如曱磺酸奈拉美生。背景技术：
本发明关于治疗受眼球震颤所苦的患者的方法。眼球震颠被定义 成重复且非自愿眼睛移动(即震动)。这些颤动可为水平、垂直或扭 曲，或三种方式的任何组合。眼球震颤有时也被称为眼睛颤动或振动 幻牙见症。
迄今已归类出四十种以上的眼球震颤亚类型。眼球震颤可具有先 天性或后天性形式，并可基于移动的方向及/或速度或潜在疾病而进一 步归类。幼儿性或先天性眼球震颤可为自发性或与眼睛病症(诸如视 网膜疾病，包括白化症、视网膜脱落、早期先天性白内障或青光眼及 视神经异常)有关联。后天性眼球震颤与许多神经性、眼科或代谢/ 毒性疾病(诸如多发性硬化症、中风、头部创伤、网前庭障碍、脑部
肿瘤、梅尼尔氏(M6ni6re)症、高沙可夫(Wernicke-Korsakof f ) 综合征、脑病、侧髓综合征、无虹膜症、视神经发育不全症、努南 (Noo画)综合征及家族性脑中叶硬化综合征(Pelizaeus-Merzbacher syndrome))有关联。眼球震颤包括垂直向下眼球震颤、垂直向上眼 球震颤、上下动眼球震颤、周期交替性眼球震颤及后天摆动性眼球震
目前没有任何经核准用于治疗眼球震颤的药物。在英国的神经病 学医师及眼科医师中发表的后天性眼球震颤的药理管理的研究 (Choudhuri等人，Eye， 2006 )披露最常使用巴氯芬(baclofen)及 力口巴喷丁 (gabapentin)，接着为氯硝西泮(clonazepam)及各种其它药物，包括卡马西平(carbamazepine)、苯海索(benzhexol)、 昂丹司琼(ondansetrone ) 、 丁螺环酮(buspirone )、美金刚 (memantine)及肉毒杆菌毒素；然而，大部分的医师评估盖巴喷丁及 巴氯芬的平均治疗效应为25%或更少的视觉敏锐度改善，且仅少数比 例的眼球震颤的症状改善高于25%。因此，对用于眼球震颤得改善的 药物治疗法存有需求。
奈拉美生(还已知为1-氨基-1，3, 3，5，5-五甲基环己烷)为口服 活性的1-氨基烷基环己烷的类别的成员，并发现有用于各种疾病的治 疗法，尤其用于某些神经性疾病，包括阿尔茨海默症及神经病性疼痛。 奈拉美生及其衍生物被详细地揭示于美国专利第6， 034， 134号及第 6, 071, 966号中，将该专利得主题并入本文以供参考。认为奈拉美生 的治疗作用与抑制在神经细胞的N-甲基-D-天冬氨酸酯(NMDA)受体 上的过量的谷氨酸酯效应有关，就该理由而言，该化合物也被分类成 NMDA拮抗剂或画DA受体拮抗剂。更特别地，奈拉美生显示为一低至 中的亲和性的非竟争性NMDA-受体拮抗剂，认为以选择性阻断与异常 的谷氨酸酯传送有关连的兴奋毒性效应。
根据发表的报导，没有任何以奈拉美生在诊断患有眼球震颤的患 者中的临床研究。NMDA受体拮抗剂美金刚证明在由于多发性硬化症的 后天摆动性眼球震颤中具有活性(Starck等人的J. Neurol. ， 1997， 244， 9-16及Starck等人的J. Neurol. ， 1999， 246 (Suppl. 1)， 41)， 并且最近的临床研究(McLean等人的Ann. Neurol. ， 2007， 61， 130-138 )也证明NMDA受体拮抗剂美金刚可有效治疗先天自发性及后 天性眼球震颤。

发明内容
本发明关于诊断患有眼球震颤的个体的治疗，其包含给予该个体 有效量的1-氨基烷基环己烷(诸如奈拉美生)或其药学上可接受的盐 (诸如甲磺酸奈拉美生)。
本发明的另一方面关于1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美生)或其药学上可接受的盐(诸如曱磺酸奈拉美生)于制造供治疗诊 断患有眼球震颤的个体的另一方面的药剂上的用途。
本发明的另一方面关于用于治疗眼球震颤的药物组合物，其包含 治疗上有效量的1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美生)或其药学 上可接受的盐(诸如曱磺酸奈拉美生)及至少一种药学上可接受的载 体或赋形剂。
本发明的另一方面关于用于治疗眼球震颤的药物组合物，其包含 在立即或修饰释放型调配物中的治疗上有效量的1 -氨基烷基环己烷 衍生物(诸如奈拉美生)或其药学上可接受的盐(诸如甲磺酸奈拉美 生)。
本发明的另一方面关于治疗诊断患有眼球震颤的个体，其包含给 予该个体1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美生)或其药学上可接 受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生)及已显示有效治疗眼球震颤的额外的 药剂。
本发明的另一方面关于诊断患有眼球震颤的个体的治疗，其包含 给予该个体1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美生)或其药学上可 接受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生)及选自美金刚、加巴喷丁、氨己烯
酸(vigabatrin)、普瑞巴林(pregabalin) 、 4-氨基p比咬、3， 4-二 氨基吡啶、巴氯芬、东蒗菪碱及氯硝西泮的药剂。
本发明的另一方面关于一种含有与其它用于眼球震颤的治疗法组 合的治疗上有效量的1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美生)或其 药学上可接受的盐(诸如曱磺酸奈拉美生)以及任选至少一种药学上 可接受的载体或赋形剂的药物組合物。
本发明的另一方面关于一种含有与已显示有效治疗眼球震颤的额 外的药剂组合的治疗上有效量的1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉 美生)或其药学上可接受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生)以及任选至少 一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的另一方面关于一种含有与已显示有效治疗眼球震颤的治 疗上有效量的额外的药剂组合的治疗上有效量的1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美生)或其药学上可接受的盐(诸如曱磺酸奈拉美 生)以及任选至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的另一方面包括一种含有治疗上有效量的1-氨基烷基环 己烷衍生物(诸如奈拉美生)或其药学上可接受的盐(诸如甲磺酸奈 拉美生)，选自美金刚、加巴喷丁、巴氯芬、氨己烯酸、普瑞巴林、
4-氨基吡啶、3，4-二氨基吡啶、东莨菪碱及氯硝西泮的药剂，及至少 一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的另一方面包括一种含有在立即或修饰释放型调配物中的 治疗上有效量的1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美生)或其药学 上可接受的盐(诸如曱磺酸奈拉美生)，及选自美金刚、加巴喷丁、 氨己烯酸、普瑞巴林、4-氨基吡啶、3，4-二氨基吡啶、巴氯芬、东策 菪碱及氯贿西泮的药剂的药物组合物。
在本发明的另一方面中，即在眼球震颤的治疗期内，将治疗上有 效量的1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美生)或其药学上可接受 的盐(诸如甲磺酸奈拉美生)经过间隔治疗法给予，即在其最广义的 方面中，以每天给予至少三(3)个月的第一周期，接着至少一 (1) 个月的第二周期，其中该1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美生) 或其药学上可接受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生)以0-75%的治疗上有
效用量的用量给予。
l-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美生)或其药学上可接受的 盐(诸如甲磺酸奈拉美生)以及本文所指定的药剂可根据以上讨论的 给予方式给予。在一个具体实施例中，使衍生物/药剂尤其适合提供患 者关于给予方案的各自的信息。关于特殊的给予方案的各自的信息可 经过例如在包装中或其上的各自的信息、剂型，诸如其外观，例如经 过片剂颜色或片剂形式及/或包装单及/或患者信息提供。
在本发明的另一方面中，治疗上有效量的1-氨基烷基环己烷衍生 物(诸如奈拉美生)或其药学上可接受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生) 以每天给予至少三(3)个月的周期，接着至少一个月的周期，其中 1 -氨基烷基环己烷衍生物以大于0至75%的治疗上有效用量的用量给予，诸如20-75 % (例如，25%、 30%、 35%、 40%、 45%、 50%、 55%、 60%、 65%或70%)，或诸如25-50 %。
在给予治疗上有效用量与给予0-75%的治疗上有效用量(诸如大 于0-75°/。或20-75 %,诸如20-50 % )之间的1-氨基烷基环己烷衍生 物(诸如奈拉美生)或其药学上可接受的盐(诸如曱磺酸奈拉美生) 的用量减少可以逐步执行。每天50毫克曱磺酸奈拉美生的用量可以 12. 5毫克的步阶减少至25亳克的用量，其中将37. 5毫克的用量例如 给予至少一周。可将每天75毫克甲磺酸奈拉美生例如减少至25毫克/ 天的用量。该减少可以12.5毫克步阶执行，其中可将62. 5亳克/天、 50亳克/天及37. 5毫克/天的用量例如各给予至少一周。另一选择地， 可将每天75毫克甲磺酸奈拉美生的用量例如减少至50毫克/天的用 量。该减少可以12. 5毫克步阶执行，其中可将62. 5毫克/天的用量例 如给予至少一周。在进一步的具体实施例中，可将每天75亳克甲磺酸 奈拉美生的用量例如减少至12.5毫克/天的用量。该减少可以12.5 毫克步阶执行，其中可将62. 5毫克/天的用量、50毫克/天的用量、 37. 5亳克/天的用量及25毫克/天的用量例如各给予至少一周。
本发明的另一方面关于受眼球震颤折磨的个体的治疗方案，其包 含给予该个体治疗上有效量的1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美 生)或其药学上可接受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生)，其中治疗上有 效量的l-氨基烷基环己烷衍生物以每天给予至少三(3)个月的周期， 接着至少一个月的周期，其中该1-氨基烷基环己烷衍生物以0至75 %的治疗上有效用量的用量给予，诸如大于0-75%，或20-75 %或 25-50 %，在眼球震颤复发之后重复该治疗方案。
在一个具体实施例中，在用量减少至维持用量之前，患有眼球震 颤复发的患者以治疗上有效用量持续至少三个月，诸如至少一年。
另一选择地，治疗方案可在指定期间之后重复，诸如在给予0-75 %，或大于0-75%，或20-75 % (诸如25-50 % )的治疗上有效用量 的用量三(3)至六(6)个月(例如，3、 4、 5或6个月)期间之后。
在本发明的另一方面中，治疗上有效量的1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美生)或其药学上可接受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生)
以每天给予至少三(3 )个月的第一周期，接着至少一个月的第二周期 (诸如至少三(3)个月)，其中1-氨基烷基环己烷衍生物不给予，在 该(第二)期之后重复该治疗方案。治疗或不治疗的该期间次序可重 复数次，通常取决于治疗的受试者中的症状进度而定。
治疗方案可在指定期间之后重复，诸如在三(3)至六(6)个月(例 如，3、 4、 5或6个月)期间之后。
根据本发明，用量减少以及用量增加可以逐步执行。
在本发明的另一方面中，将治疗上有效量的奈拉美生或其药学上 可接受的盐(诸如曱磺酸奈拉美生)给予受试者，其中治疗上有效量 的该化合物以每天给予至少三(3)个月的周期，接着至少一 (1)个 月的周期，其中该化合物以0-75%或大于0-75% (诸如20-75 %)的 治疗上有效用量的用量给予，若必要时重复治疗。
在本发明的另一方面中，曱磺酸奈拉美生在第一周期期间以约5 毫克至约150亳克/天为范围给予，或在笫一周期期间以约5毫克至约 100亳克/天为范围给予，或在第一周期期间以约5毫克至约75毫克/ 天为范围给予，或在第一周期期间以约50毫克/天给予，或在第一周 期期间以约75毫克/天给予。
在本发明的另一方面中，1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美 生)或其药学上可接受的盐(诸如曱磺酸奈拉美生)以一天给予一次， 一天给予两次(b. i.d.)或一天给予三次。给予可通过立即释放型调 配物或修饰释放型调配物实现。
本发明的另一方面关于上述指定的衍生物/用途，其中l-氨基烷 基环己烷衍生物(诸如奈拉美生)或其药学上可接受的盐(诸如曱磺 酸奈拉美生)以提供快速且安全获得有效用量的滴定方案给予。
本发明的另一方面关于上述指定的衍生物/用途，其中该滴定方案 包含1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美生)或其药学上可接受的 盐(诸如甲磺酸奈拉美生)经4至5周的向上滴定(up-titration)， 以达到有效用量。在本发明的另一方面中，滴定方案包含1-氨基烷基环己烷衍生物 (诸如奈拉美生)或其药学上可接受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生)经
4至5周的向上滴定，以实现每天5至150毫克的有效用量。
在本发明的另一方面中，滴定方案包含1-氨基烷基环己烷衍生物 (诸如奈拉美生)或其药学上可接受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生)经 4至5周的向上滴定，以实现每天50至75毫克的有效用量。
在本发明的另一方面中，滴定方案包含1-氨基烷基环己烷衍生物 (诸如奈拉美生)或其药学上可接受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生)以 每周间隔增加25毫克或12. 5亳克步阶的向上滴定。
在本发明的另一方面中，1-氨基烷基环己烷衍生物为奈拉美生或 其药学上可接受的盐(诸如曱磺酸奈拉美生)。
在本发明的另一方面中，滴定方案包含奈拉美生或其药学上可接 受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生)经4周的向上滴定，以实现每天50 亳克的有效用量，同时使副作用减至最低。
在本发明的另一方面中，奈拉美生或其药学上可接受的盐(诸如 曱磺酸奈拉美生)根据下列时程给予在第一周以每天12. 5毫克的用 量每天一次；在第二周以每天两次，其中每次用量为12. 5亳克；在第 三周以每天两次，其中一次用量为12. 5毫克及另一次用量为25毫克； 及在第四周以每天两次，其中每次用量为25毫克。
在本发明的另一方面中，奈拉美生或其药学上可接受的盐(诸如 曱磺酸奈拉美生)根据下列时程给予在第一周以每天12. 5毫克的用 量每天一次；在第二周以每天两次，其中每次用量为12. 5毫克；在第 三周以每天两次，其中一次用量为12. 5毫克及另一次用量为25毫克； 及在第四周以每天两次，其中每次用量为25毫克，其中在周期间给予 混合用量，含有较高浓度的用量以第二个日用量给予。
在本发明的另一方面中，滴定方案包含奈拉美生或其药学上可接 受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生)的向上滴定，该滴定方案容许奈拉美 生或其药学上可接受的盐(诸如曱磺酸奈拉美生)经5周的向上滴定， 以达成每天75亳克的有效用量，同时使副作用减至最低。
10在本发明的另一方面中，奈拉美生或其药学上可接受的盐(诸如
曱磺酸奈拉美生)根据下列时程给予在第一周以每天12. 5毫克的用 量每天一次；在第二周以每天两次，其中每次用量为12.5亳克；在第 三周以每天两次，其中一次用量为12. 5毫克及另一次用量为25毫克； 及在第四周以每天两次，其中每次用量为25亳克；及在第五周以每天 两次，其中每次用量为37. 5亳克，其中在周期间给予混合用量，含有 较高浓度的用量以第二个日用量给予。
在本发明的另一方面中，奈拉美生或其药学上可接受的盐(诸如 甲磺酸奈拉美生)根据下列时程以每天一次的修饰释放型调配物形式 给予在第一周以12.5亳克的用量每天一次；在第二周以25毫克的 用量每天一次；在第三周以37.5毫克的用量每天一次；在第四周以 50毫克的用量每天一次，该受试者具有至多90公斤体重，除了上述 之外，就具有超过90公斤体重的受试者而言，以75毫克的用量每天 一次。
在本发明的另一方面中，含有奈拉美生或其药学上可接受的盐(诸 如甲磺酸奈拉美生)的组合物根据下列时程以每天一次的修饰释放型 调配物形式给予在第一周以25毫克的用量每天一次；在第二周以 50毫克的用量每天一次，该受试者具有至多90公斤体重，除了上述 之外，就具有超过90公斤体重的受试者而言，以75毫克的用量每天 一次。
在进一步的方面中，本发明关于上述指定的滴定方案中的至少一 者，其中含有甲磺酸奈拉美生的组合物系根据这些时程给予。如果其 另一药学上可接受的盐、溶剂化物、异构物、共轭物、前药或衍生物 (诸如奈拉美生盐酸盐)根据个别的滴定方案给予时，则等摩尔量的 其另一药学上可接受的盐、溶剂化物、异构物、共轭物、前药或衍生 物(诸如奈拉美生盐酸盐)也可适合。
本发明的另一方面关于诊断患有眼球震颤的个体的治疗，其包含 给予该个体有效量的奈拉美生或其前药、衍生物或药学上可接受的盐。
本发明的另一方面关于诊断患有眼球震颤的个体的治疗，其包含给予该个体约5毫克至约150毫克/天的范围内，约5毫克至约100 毫克/天的范围内，约5亳克至约75毫克/天的范围内，约50毫克/ 天或约75毫克/天的奈拉美生或其药学上可接受的盐(诸如甲磺酸奈 拉美生)。
本发明的另一方面关于奈拉美生或其药学上可接受的盐(诸如甲 磺酸奈拉美生)用于制造用于治疗眼球震颤的药剂上的用途，其中所 制造的药剂以约5毫克至约150毫克/天的用量，约5毫克至约100 毫克/天的范围内的用量，约5毫克至约75毫克/天的范围内的用量， 约50毫克/天的用量或约75毫克/天的用量给予。
本发明的另一方面关于奈拉美生或其药学上可接受的盐(诸如甲 磺酸奈拉美生)用于制造用于治疗眼球震颤的药剂上的用途。
本发明的另一方面关于用于治疗眼球震颤的药物组合物，其包含 治疗上有效量的奈拉美生或其药学上可接受的盐(诸如甲磺酸奈拉美 生)及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的另一方面关于用于治疗眼球震颤的药物组合物，其包含 在立即或修饰释放型调配物中的治疗上有效量的奈拉美生或其药学上 可接受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生)。
本发明的另一方面关于奈拉美生或其药学上可接受的盐(诸如甲 磺酸奈拉美生)用于制造用于治疗眼球震颤的药剂上的用途，其中所 制造的药剂提供在立即或修饰释放型调配物中的奈拉美生或其药学上 可接受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生)。
本发明的另一方面关于诊断患有眼球震颤的个体的治疗，其包含 给予该个体奈拉美生或其药学上可接受的盐(诸如曱磺酸奈拉美生) 及已显示有效治疗眼球震颤的额外的药剂。
本发明的另一方面关于诊断患有眼球震颤的个体的治疗，其包含 给予该个体奈拉美生或其药学上可接受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生) 及已显示有效治疗眼球震颤的额外的药剂，其中奈拉美生或其药学上 可接受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生)及额外的药剂共同或以单一调配 物给予。
12本发明的另一方面关于与已显示有效治疗眼球震颤的额外的药剂 组合的奈拉美生或其药学上可接受的盐(诸如曱磺酸奈拉美生)用于 制造用于治疗眼球震颤的药剂上的用途。
本发明的另一方面关于诊断患有眼球震颤的个体的治疗，其包含 给予该个体奈拉美生或其药学上可接受的盐(诸如曱磺酸奈拉美生)
及选自美金刚、加巴喷丁、氨己烯酸、普瑞巴林、4-氨基吡啶、3,4-二氨基吡啶、巴氯芬、东茛菪碱及氯硝西泮的药剂。
本发明的另一方面关于与选自美金刚、加巴喷丁、氨己烯酸、普 瑞巴林、4-氨基吡啶、3，4-二氨基吡啶、巴氯芬、东莨菪碱及氯硝西 泮的额外的药剂组合的奈拉美生或其药学上可接受的盐(诸如曱磺酸 奈拉美生)用于制造用于治疗眼球震颤的药剂上的用途。
本发明的另一方面关于含有与其它用于眼球震颤的治疗法组合的 治疗上有效量的奈拉美生或其药学上可接受的盐(诸如曱磺酸奈拉美 生)以及任选至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的另一方面包括含有治疗上有效量的奈拉美生或其药学上 可接受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生)，选自美金刚、加巴喷丁、巴氯 芬、氨己烯酸、普瑞巴林、4-氨基吡啶、3，4-二氨基吡啶、东莨菪碱 及氯硝西泮的药剂，以及任选至少 一种药学上可接受的载体或赋形剂 的药物组合物。
本发明的另一方面包括含有在立即或修饰释放型调配物中的治疗 上有效量的奈拉美生或其药学上可接受的盐(诸如曱磺酸奈拉美生) 及选自美金刚、加巴喷丁、氨己烯酸、普瑞巴林、4-氨基吡啶、3，4-二氨基吡啶、巴氯芬、东莨菪碱及氯硝西泮的药剂的药物组合物。
本发明的另一方面关于奈拉美生或其药学上可接受的盐(诸如甲 磺酸奈拉美生)用于制造用于治疗眼球震颤的药剂上的用途，其中所 制造的药剂用于以一天给予一次、 一天给予两次(b. i.d.)或一天给 予三次奈拉美生或其药学上可接受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生)。
本发明的活性成分(1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美生) 或其药学上可接受的盐(诸如曱磺酸奈拉美生))或组合物可用于治疗眼球震颤，其中使药剂适合用于或经适当地制备用于如本文所揭示 的特殊的给予方式(例如，间隔治疗、维持治疗法、 一天给予一次、 一天给予两次或一天给予三次)。就该目的而言，包装单及/或患者信 息包括对应的数据。
本发明的详细说明
本文所使用的术语"治疗"意味减轻或緩和受试者中的疾病或症 状的至少一种症状。在本发明的意义范围内，术语"治疗"也表示遏 止、拖延疾病的发作(即在疾病的临床表现之前的期间)及/或减低疾 病发展或恶化的风险。
如本文所使用的术语"眼球震颤"包含疾病的先天性及后天性形 式，包括其亚类型。术语眼球震颤进一步包含疾病的病理性形式及从 毒性或代谢原因所引起的眼球震颤，包括其亚类型。术语眼球震颤也 包括眼睛颤动或振动幻视症。此外，眼球震颤也包含垂直向下眼球震 颤、垂直向上眼球震颤、上下动眼球震颤、周期交替性眼球震颤及后 天摆动性眼球震颤。在属于"先天性眼球震颤"分类范围内所述及的 症状/疾病包括(但不限于此)特发症、白化症、无虹膜症、来伯氏
(Leber )先天性黑障、双侧视神经发育不全症、双侧先天性白内障、 杆状细胞单色视觉、视神经或黄斑疾病、持续性晶状体血管膜、隐性 眼球震颤及眼球震颤阻滞综合征。在属于"病理性眼球震颤"定义范 围内的疾病/症状的实例包括(但不限于此)周边性眼球震颤、位置性 眼球震颤、以凝视诱发的眼球震颤、摇头后眼球震颤、自发性眼球震 颤以及中枢性眼球震颤。在属于"后天性眼球震颤"定义范围内的症 状/病症包括(但不限于此)良性阵发性位置性眩晕、头部创伤、中风、 梅尼尔氏症及其它平衡病症、多发性硬化症、脑肺瘤、高沙可夫
(Wernicke-Korsakoff)综合征、脑病、侧髓综合征、视神经发育不 全症、努南(Nooan )综合征、家族性脑中叶硬化综合征
(Pelizaeous-Merzbacher)、上规管骨缺损综合征、图利欧(tullio) 现象、欧那氏(Horner)综合征。在属于"从毒性或代谢原因所引起的眼球震颤，，定义范围内的症状/病症包括(但不限于此)以酒精、锂、
巴比妥酸盐、苯妥因、水杨酸盐、苯二氮杂萆、LSD、苯环己哌啶、氨 基糖苷、抗痉挛药物、镇静剂、亚甲二氧基甲基苯丙胺、韦尼克氏 (Wernicke)脑病、维生素B不足。
此外，1-氨基烷基环己烷衍生物(例如奈拉美生)或其药学上可 接受的盐(诸如曱磺酸奈拉美生)通常也可用于治疗眼睛病症/疾病。 这些眼睛疾病包括(但不限于此)高眼压、青光眼、低眼压青光眼、 糖尿病性视网膜病变、年龄相关的黄斑退化、糖尿病性黄斑水肺、缺 血性视神经病变、视神经创伤、视神经炎、视网膜静脉阻塞、视网膜 动脉阻塞、视网膜水肿、视网膜缺血、由例如光凝固法及意外激光损 伤所造成的视网膜损害。
此外，该1-氨基烷基环己烷衍生物(例如奈拉美生)或其药学上 可接受的盐(诸如曱磺酸奈拉美生)也可用于治疗上斜肌肌纤维颤动。
本文所使用的术语1-氨基烷基环己烷衍生物叙述1-氨基烷基环 己烷或从l-氨基烷基环己烷所衍生物的化合物，例如1-氨基烷基环己 烷的药学上可接受的盐类。
本发明的l-氨基烷基环己烷衍生物可以通式(I)表示
其中R.为-(CH丄-(CR6R7;L-NR8R9， 其中n+m=0、 1或2，
其中！^至R'独立选自氢及CH烷基，其中R8及R'独立选自氢及d— 烷基或一起代表低级亚烷基-(CH丄-，其中x为2至5 (含)， 及其光学异构物、对映异构体、水合物及药学上可接的盐类。 根据本发明所使用的1-氨基烷基环己烷的非限制性实例包括 l-氨基-l， 3， 5-三曱基环己烷，
15l-氨基-l (反)，3 (反)，5-三甲基环己烷，
l-氨基-l (顺)，3 (顺)，5-三曱基环己烷，
l-氨基-l， 3， 3， 5-四甲基环己烷，
l-氨基-l， 3， 3， 5， 5-五曱基环己烷(奈拉美生)，
l-氨基-l， 3， 5， 5-四曱基-3-己基环己烷，
l-氨基-1， 5， 5-三曱基-3， 3-二乙基环己烷，
l-氨基-l,5, 5-三曱基-顺-3-乙基环己烷，
1-氨基-(1S， 5S)顺-3-乙基-l， 5， 5-三曱基环己烷，
l-氨基-l， 5， 5-三甲基-反-3-乙基环己烷，
l-氨基-(1R， 5S)反-3-乙基-1， 5, 5-三甲基环己烷，
l-氨基-l-乙基-3， 3， 5， 5-四甲基环己烷，
l-氨基-l-丙基-3， 3， 5， 5-四甲基环己烷，
N-甲基-l-氨基-l， 3， 3， 5， 5-五甲基环己烷,
N-乙基-l-氨基-1， 3, 3， 5， 5-五甲基环己烷，
N- (1， 3, 3， 5, 5-五曱基环己基)吡咯烷，
3， 3，5，5-四甲基环己基甲胺，
l-氨基-l-丙基-3， 3， 5， 5-四曱基环己烷，
l-氨基-1，3，3，5(反)-四甲基环己烷(轴向氨基)，
3-丙基-l， 3， 5， 5-四甲基环己胺半水合物，
l-氨基-l， 3， 5， 5-四甲基-3-乙基环己烷，
l-氨基-l， 3， 5-三曱基环己烷，
l-氨基-l， 3-二甲基-3-丙基环己烷，
l-氨基-l, 3 (反)，5 (反)-三甲基-3 (顺)-丙基环己烷，
l-氨基-l， 3-二甲基-3-乙基环己烷，
l-氨基-l， 3， 3-三甲基环己烷，
顺-3-乙基-1 (反)-3 (反)-5-三甲基环己胺，
1 -氨基-1 ， 3 (反)-二甲基环己烷，
1， 3， 3-三甲基-5， 5-二丙基环己胺，
l-氨基-l-曱基-3(反)-丙基环己烷，
161-曱基-3(顺)-丙基环己胺， l-氨基-l-甲基-3 (反)—乙基环己烷， l-氨基-l， 3, 3-三甲基-5(顺)-乙基环己烷， l-氨基-l， 3， 3-三甲基-5(反)-乙基环己烷， 顺-3-丙基-l， 5， 5-三曱基环己胺， 反-3-丙基-l， 5， 5-三甲基环己胺， N-乙基-l， 3， 3, 5， 5-五曱基环己胺， N-甲基-l-氨基-l， 3, 3， 5， 5-五甲基环己烷，
1- 氨基-l-曱基环己烷，
N， N-二甲基-l-氨基-l， 3， 3， 5， 5-五曱基环己烷，
2- (3， 3， 5， 5-四甲基环己基)乙胺， 2-甲基-l- (3， 3， 5， 5-四甲基环己基)丙-2-胺， 2-(1， 3， 3， 5， 5-五甲基环己基)-乙胺半水合物， N-(l， 3， 3， 5， 5-五曱基环己基)-吡咯烷, l-氨基-1， 3 (反)，5 (反) -三曱基环己烷，
1 -氨基-1 ， 3 (顺)，5 (顺)-三甲基环己烷， l-氨基-(lR，SS)反-5-乙基-l， 3， 3-三甲基环己烷， l-氨基-(lS，SS)顺-5-乙基-l， 3， 3-三甲基环己烷， l-氨基-1， 5， 5-三甲基-3 (顺)-异丙基环己烷， l-氨基-l， 5， 5-三甲基-3(反)-异丙基环己烷， l-氨基-l-曱基-3 (顺)-乙基环己烷， l-氨基-l-甲基-3 (顺)-甲基环己烷， l-氨基-5， 5-二乙基-l， 3， 3-三甲基-环己烷， l-氨基-l， 3， 3， 5， 5-五曱基环己烷， l-氨基-l， 5, 5-三甲基-3， 3-三乙基环己烷， l-氨基-l-乙基-3， 3， 5， 5-四曱基环己烷， N-乙基-l-氨基-1， 3， 3， 5， 5-五甲基环己烷, N- (1， 3， 5-三曱基环己基)吡咯烷或哌啶， N- [1， 3 (反)-5 (反)-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
17N- [1， 3 (顺)-5 (顺)-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶， N- (1， 3， 3， 5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶， N-(l， 3， 3， 5， 5-五曱基环己基)吡咯烷或哌啶， N-(l， 3， 5， 5-四甲基-3-乙基环己基)吡咯烷或哌啶， N-(l， 5， 5-三甲基-3， 3-二乙基环己基)吡咯烷或哌啶， N-(l， 3， 3-三曱基-顺-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶， N-[(1S，SS)顺-5-乙基-l， 3， 3-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶， N-(l, 3， 3-三甲基-反-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶， N-[(1R，SS)反-5-乙基，3， 3-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶， N- (1-乙基-3, 3， 5， 5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶， N- (l-丙基-3， 3， 5， 5-四曱基环己基)吡咯烷或哌啶， N-(l， 3， 3， 5， 5-五曱基环己基)吡咯烷,
及其光学异构物、非对映异构体、对映异构体、水合物、其药学 上可接的盐类及混合物。
奈拉美生(l-氨基-l， 3， 3，5，5-五曱基环己烷)揭示于美国专利第 6， 034，134号及第6，071， 966号中。奈拉美生可根据本发明以任何其 药学上可接受的盐类、溶剂化物、异构物、共轭物、前药及衍生物形 式使用，应了解在本说明书中任何论及的奈拉美生也指这些盐类、溶 剂化物、异构物、共轭物、前药及衍生物。
奈拉美生的药学上可接受的盐类包括(但不限于此)酸加成盐类， 诸如这些以氢氯酸、曱基磺酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝 酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、 富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺 酸、乙烷磺酸、羟乙烷磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、 水杨酸、对-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸及2-乙酰氧基苯曱酸所制 得的盐。所有这些盐类(或其它类似盐类)皆可以常规的方式制备。 盐的性质不重要，其先决条件是不具有毒性且实质上不干扰所期望的 药理活性。
在本文以常规的药学意义所使用的术语"类似物"或"衍生物"指在结构上类似于参照分子(诸如奈拉美生)，但是已经以标靶及控 制方式被改良，以替代的取代基置换参照分子的一或多个特定的取代 基，由此产生在结构上类似于参照分子的分子。类似物的合成及篩选 (例如，使用结构及/或生化分析)为医药化学中熟知的药物设计方法， 用于验明可具有经改善或偏重的特点的已知化合物的略改良形式(诸 如在特殊标靶的受体类型上较高的效力及/或选择性，较大的哺乳类血 -脑障壁穿透能力、较少的副作用等)。
适用于用量或量的术语"治疗上有效"指在给予需要其的哺乳类 时足以引起所期望活性的化合物或药物组合物的量。
如与本发明的组合物连接使用的术语"药学上可接受，，指在给予 哺乳类(例如，人类)时具有生理耐受性且典型地不产生不适宜的反 应的分子实体及这些组合物的其它成分。如本文所使用的术语"药学 上可接受"亦或另外意味由联邦或州政府或在美国药典或其它广泛认 定的药典中所列的管理局核准用于哺乳类及更特别用于人类中。
适用于本发明的药物组合物的术语"载体"指与活性化合物(例 如，奈拉美生) 一起给予的稀释剂、赋形剂或媒剂。这些药物载体可 为无菌液体，诸如水、食盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液及油， 包括这些石油、动物、植物或合成来源的油，诸如花生油、大豆油、
矿物油、芝麻油及类似物。适合的医物载体叙述在A. R. Gennaro的 第20版"Remington's Pharmaceutical Sciences" 中。
术语"约(about)"或"约(approximately)"经常意味在20 %的既定值或范围内，或者在10%之内，包括在5%之内。另一选择 地，尤其在生物系统中，术语"约(about)"意味在约对数范围内(即 大小等级)，包括在既定值的2倍值之内。
术语"滴定方案，，意味一种如本文所讨论的治疗患者的疾病或症 状的治疗方法，其中将例如在有用于治疗这些症状的药物组合物形式 中的一或多种1-氨基烷基环己烷衍生物的至少两种不同的剂量(用 量)以逐步方式以每天一次或每天多次的方式给予，且其中在治疗初 期给予较低用量及在后续的治疗周期给予较高用量。任选地，在其中不同的剂量于同一天给予的这些治疗周中，滴定方案可提供在早上给 予较低剂量及在晚上给予较高剂量，由此使一天的最富成效的数小时 期间使药物诱发的副作用减至最低。
还提供与本发明的方法结合的药物组合物，其包含治疗上有效量
的1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美生)或其药学上可接受的盐 (诸如甲磺酸奈拉美生)。本发明的组合物可进一步包含载体或赋形 剂(全部皆为药学上可接受)。可将组合物调配成一天给予一次、一 天给予两次或一天给予三次。
根据本发明，1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美生)的剂型 可为根据下列的固体、半固体或液体调配物。
可将1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美生)以含有常规的药 学上可接受的无毒性载体的单位剂型调配物经口服、局部、胃肠外或 黏膜(例如，颊内、吸入或直肠)给予。在给予小儿科受试者的另一 具体实施例中，可将1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美生)调配 成调味液体(例如，薄荷味道)。可将1-氨基烷基环己烷衍生物(诸 如奈拉美生)或其药学上可接受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生)以胶嚢、
片剂或类似物形式，或呈半固体或液体调配物(参见A. R. Gennaro 的第20版Remington's Pharmaceutical Sciences)经口月艮给予。
可将以片剂或胶嚢形式经口给予的1-氨基烷基环己烷衍生物(诸 如奈拉美生)或其药学上可接受的盐(诸如曱磺酸奈拉美生)与药学 上可接受的无毒性赋形剂结合，诸如粘合剂(例如，预胶化的玉米淀 粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基曱基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、 蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇及其它还原糖及非还原糖、微晶纤维 素、硫酸钧或磷酸氢钩)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉或二氧 化硅、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油S旨、硬脂酸钙及类似物)； 崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)；或湿润剂(例如，月 桂基硫酸钠)、着色及调味剂、明胶、甜味剂、天然及合成胶(诸如 阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸盐)、緩冲盐、羧甲基纤维素、聚乙二醇、 蜡及类似物。片剂可以浓缩的糖溶液包衣，该糖溶液可包括例如阿拉伯胶、明胶、滑石粉、二氧化钛及类似物。另一选择地，片剂可以聚合物包衣，该聚合物溶解在可轻易挥发的有机溶剂或有机溶剂的混合物中。在特
定的具体实施方式
中，将奈拉美生调配在立即释放型(IR)或修饰释放型(MR)片剂中。立即释放型固体剂型允许大部分或全部的活性成分经短时间释放，诸如60分钟或更短，并使药物尽可能快速吸收(奈拉美生的立即释放型调配物被揭示在美国公开的申请案第2006/0002999号及第2006/0198884号中，将其主题并入本文以供参考)。修饰释放型固体口服剂型允许活性成分经延长的期间持续释放，成就于同样延长的时间间隔维持治疗上有效的血浆水平及/或改良活性成分的其它药物动力学性质(奈拉美生的修饰释放型调配物被揭示在美国申请序号第11/604, 986号中，将其主题并入本文以供参考)。可将活性物质与例如植物油或聚乙二醇掺合，用于调配软胶嚢。硬胶嚢可包括活性物质的颗粒，使用上述用于片剂的赋形剂，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(例如，马铃薯淀粉、玉米淀粉或分枝淀粉)、纤维素衍生物或明胶。还可将药物的液体或半固体填充至硬胶嚢中。
还可将本发明的组合物引入例如从聚乙醇酸/乳酸(PGLA )制造的微球或微胶嚢中(参见例如美国专利第5， 814， 344号、第5, 100, 669号及第4， 849, 222号；PCT公开第WO 95/11010号及第WO 93/07861号)。生物兼容性聚合物可用于达到药物的控制释放，包括例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚s己内酯、聚羟基丁酸、聚原酯、聚缩醛、聚氢吡喃、聚丙烯酸氰酯及水凝胶的交联或两亲媒性嵌段共聚物。
还可使用半固体或液体形式的1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美生)或其药学上可接受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生)的调配物。1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美生)或其药学上可接受的盐(诸如曱磺酸奈拉美生)可构成调配物的介于0. 1至99重量％之间，更特别地，就为了注射的调配物而言，介于0. 5至20重量％之间，及就适合于口服给予的调配物而言，介于0. 2至50重量％之间。
在本发明的一个具体实施例中，1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如 奈拉美生)或其药学上可接受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生)以修饰释 放型调配物给予。修饰释放的剂型通过减少相反的药物反应发生率而 提供用于改善患者顺从性及确保有效且安全的治疗法的方式。与立即 释放的剂型相比，修饰释放的剂型可用于拖延在给予之后的药理作用 且减少药物在整个剂量间隔内的血浆浓度变化性，由此消除或减少锐 峰。
修饰释放的剂型可包括以药物包衣或含有药物的核心。接着将核 心以修饰释放的聚合物包衣，药物分散在该聚合物内。修饰释放的聚 合物逐渐崩解，随时间释放药物。因此，在组合物曝露于水性环境(即 胃肠道)时，组合物的最外层有效地减慢及由此调节药物跨过包衣层 扩散。药物的净扩散速度主要取决于胃液穿透包衣层或基质的能力及 药物本身的溶解度而定。
在本发明的另一具体实施方式
中，将1-氨基烷基环己烷衍生物 (诸如奈拉美生)或其药学上可接受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生)调 配在口服液体调配物中。用于口服给予的液体制剂可采取例如溶液、 糖浆、乳液或悬浮液形式，或可以在使用前与水或其它适合的媒剂重 组的干产物呈现。用于口服给予的制剂可经适当地调配，以供予经控 制或延后释放活性化合物。奈拉美生的口服液体调配物被叙述在PCT 国际申请第PCT/US2004/037026号中，将其主题并入本文以供参考。
l-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美生)或其药学上可接受的 盐(诸如曱磺酸奈拉美生)可与药学上可接受的无毒性惰性载体(例 如，乙醇、甘油、水)；悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物 或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性媒 剂(例如，杏仁油、油状酯、乙醇或分馏的植物油)、防腐剂(例如， 对-羟基苯曱酸甲酯或丙酯或山梨酸)及类似物组合，供以液体形式的 口服给予。还可加入稳定剂，诸如抗氧化剂(BHA、 BHT、没食子酸丙 酯、山梨酸钠、柠檬酸)，以稳定剂型。例如，溶液可包括约O. 2重
22量％至约约20重量％的奈拉美生，其余为糖及乙醇、水、甘油与丙二 醇的混合物。这些液体调配物可任选包括着色剂、调味剂、作为增稠 剂的糖精及羧曱基纤维素或其它赋形剂。
在另一具体实施方式
中，将治疗上有效量的1-氨基烷基环己烷衍 生物(诸如奈拉美生)或其药学上可接受的盐(诸如曱磺酸奈拉美生) 以含有防腐剂、甜味剂、溶解剂及溶剂的口服溶液给予。口服溶液可 包括一或多种緩冲剂、调味剂或额外的赋形剂。在进一步的具体实施 方式中，将薄荷或其它调味剂加入奈拉美生衍生物口服液体调配物中。
l-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美生)或其药学上可接受的 盐(诸如曱磺酸奈拉美生)可方便地从使用适合的推进器(例如，二 氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气 体)的加压包或喷雾器以雾剂喷雾表现形式输送，供吸入给予。在加 压雾剂的例子中，剂量单位可通过提供输送计量的阀决定。在吸入器 或吹入器中使用的例如明胶的胶嚢或药匣可经调配而含有化合物与适 合的粉末基底(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
用于注射的胃肠外施予的溶液可在活性物质的水溶性药学上可接 受的盐的水溶液中制备，优选地具有约0. 5重量％至约10重量％的浓 度。这些溶液还可包括稳定剂及/或緩冲剂，并可方便以各种剂量单位 的安瓶提供。
用于直肠施予的剂量单位可为溶液或悬浮液，或可制备成含有奈 拉美生与天然脂肪基底的混合物的栓剂或保留型灌肠形式或含有活性 物质与植物油或石蜡油的掺合物的直肠胶嚢。
可将本发明的调配物以胃肠外输送，即通过静脉内(i.v.)、脑 室内(i.c.v,)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、肌肉内(i.m.)、 真皮下(s.d.)或皮内(i.d.)给予，通过经过例如快速注射或连续 灌注的直接注射。用于注射的调配物可以具有添加防腐剂的单位剂型 呈现，例如安瓶或多次用量容器。另一选择地，活性成分可具有在使 用前与适合的媒剂(例如，无菌无热源的水)重组的粉末形式。
本发明还提供一种含有一或多个含有1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美生)或其药学上可接受的盐(诸如曱磺酸奈拉美生)以 及任选更多的调配物成分的容器的医药包或套组。在特殊的具体实施
方式中，奈拉美生系以口服溶液(2毫克/毫升)提供，使用2茶匙容 量注射器(剂量K0RC⑧)给予。每一口服注射器具有用于测量的蓝色 影线标记，以注射器右边的线(尖端向下)代表茶匙单位及在左边的 线代表毫升单位。
最适宜的治疗上有效量可由实验决定，考虑实际给予药物的给予 模式、针对给予的适应症、所牵涉的受试者(例如，体重、健康、年 龄、性别等)及负责的医师或兽医师的优先选择与经验。
用于直肠给予的剂量单位可为溶液或悬浮液，或可制备成含有奈 拉美生或其药学上可接受的盐(诸如曱磺酸奈拉美生)与天然脂肪基 底的混合物的栓剂或保留型灌肠形式或含有活性物质与植物油或石蜡 油的掺合物的明胶直肠胶嚢。
本发明的组合物的毒性及治疗效率可在实验动物中以标准的医药 程序测定，例如通过测定LD50 (使50%的群体致命的用量)及ED50 (使50%的群体治疗有效的用量)。在治疗与毒性效应之间的用量比 为治疗指数且可以LD50/ED50之比表示。优选以展现大的治疗指数的 组合物。
在人类的治疗中，适合的本发明活性化合物日用量针对口服给予 为约0.01-10毫克/每公斤体重及针对胃肠外给予为0.001-10毫克/ 每公斤体重。就成人而言，适合的奈拉美生日用量是在每天约5毫克 至约150毫克的范围内，诸如每天约5毫克至约120毫克，约5毫克 至约100毫克，或约5毫克至约50毫克。就4-14岁的小儿科受试者 而言，可将奈拉美生以约0. 5亳克/天至高达10毫克/天的最大用量的 口服液体剂型给予。
在人类的治疗中，适合的本发明活性化合物日用量针对口服给予 为约0.01-10毫克/每公斤体重及针对胃肠外给予为0.001-10毫克/ 每公斤体重。例如，就成人而言，适合的甲磺酸奈拉美生日用量是在 每天约5毫克至约150毫克的范围内，诸如每天约5毫克至约120毫克，约5毫克至约100亳克，或约5毫克至约75毫克，或约5毫克至 约50毫克，诸如25毫克或50毫克。可给予在约20毫克至约150毫 克，诸如25毫克至100毫克(例如，30毫克、35毫克、40亳克、45 毫克、50毫克、55亳克、60毫克、65毫克、70亳克、75毫克、80 毫克、85毫克、90毫克或95毫克)，诸如50毫克至75毫克的范围 内的甲磺酸奈拉美生日用量，作为本发明的治疗上有效量。等摩尔量 的其另一药学上可接受的盐、溶剂化物、异构物、共轭物、前药或衍
生物(诸如奈拉美生盐酸盐)也适合。就4-14岁的小儿科受试者而言， 可将奈拉美生(例如，甲磺酸奈拉美生)以约0.5毫克/天至高达10 毫克/天的最大用量的口服液体剂型给予。
治疗期可为短期，例如数周(例如，8-14周)或长期，直到巡诊 医施认为不再需要进一步给予为止。
可将1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美生)或其药学上可接 受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生)以单治疗法或与用于治疗眼球震颤处 方的另一剂组合给予。
适用于本文所使用的活性成分的术语"组合"是定义含有两种活 性剂(例如，含有1-氨基烷基环己烷衍生物(诸如奈拉美生)或其药 学上可接受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生)及用于治疗眼球震颤处方的 另一剂)的单一药物组合物(调配物)或两种共同给予的单独的药物 组合物，各含有活性剂(例如，含有奈拉美生或用于治疗眼球震颤处 方的另一剂的药物组合物)。
在本发明的意义范围内所使用的术语"共同给予"是指同时给予 在一个组合物中或同时给予在不同的组合物中，或相继给予1-氨基烷 基环己烷衍生物(诸如奈拉美生)或其药学上可接受的盐(诸如甲磺 酸奈拉美生)及第二种活性剂(例如，用于治疗眼球震颤处方的另一 剂)。然而，关于被视为"共同"的相继给予，1-氨基烷基环己烷衍 生物(诸如奈拉美生)或其药学上可接受的盐(诸如曱磺酸奈拉美生) 及第二种活性剂必须在时间间隔内单独给予，其仍允许所得的有利效 应用于治疗哺乳类中的眼球震颤。
2实施例
实施例
下列的实施例说明本发明，非限制其范围。
实施例1:用于治疗眼球震颤的奈拉美生的双盲安慰剂对照的实
验
该实验企划的目标是进行评定奈拉美生作为眼球震颤治疗的效率 的临床试验。与安慰剂治疗的患者相比，可预期用奈拉美生治疗的眼 球震颤患者证实在主要(例如，视觉敏锐度)及次要(例如，眼球震 颤强度及扩大的眼球震颤视觉敏锐度功能[NAFX]、阅读能力等)结果 上的改善。
研究设计
该研究的主要目标是研究与安慰剂相比而以高达75毫克的曰剂 量治疗先天自发性眼球震颤的安全性及效率。另外，包括多达20位 遭受后天性眼球震颤痛苦的MS患者的亚组别且以探索方式分析。在两 个患者组别中，使用两期交叉设计(各7周的两个治疗期，以清除期 分开)评定与安慰剂相比的治疗效应。
将研究设计成使用两期交叉设计的随机双盲安慰剂对照的实验研 究。将适合的患者随机指派成交叉实验的两种治疗顺序中的一 (顺序 A-B或B-A )，即以奈拉美生(A )及配合的安慰剂片剂(B )的双盲治疗。
用于分析的统计程序及群体 为了胜任参与研究，患者必须符合下列准则
患者患有先天性眼球震颤(没有任何除了眼球震颤之外的病；主 要分析群体)或在MS之后的后天性眼球震颤(仅以探索分析) 画筛选介于18与80岁(含)之间的男性或女性门诊患者； IT患有6/9或更低(S6/9)的计量视觉敏锐度(VA)的患者；B可能分娩的女性(最后一次月经在登记之前一年之内)在基 准线的阴性怀孕试验；在整个研究期间以无菌手术或使用医学上可接 受的避孕方法；
翻先天自发性眼球震颤患者平静无事的肉眼神经性检查；
■ MS患者以McDonald准则为基准确认的"多发性硬化症"诊
断；
麗正常的视网膜电图(ERG)结果及以视觉诱发的电位(VEP)测 试；可接受的病史结果(限定可接受期)； 腸具有提供书面通知同意的患者；
讓期望及愿意配合排程应诊、给药方式(特别为安慰剂)及其它 的研究要求的患者；
■筛选正常的身体检查结果、心电图(ECG)结果及安全的实验室，
或由研究员判断没有临床意义的不正常发现；
画在登记之前屈光状态，并在需要时，在基准线视觉敏锐度测量 之前凭处方配制及接受新眼镜或隐形眼镜。
将符合下列准则的患者排除研究之外
B多发性硬化症患者癫痫发作病史或心律不整病史(以ECG证 实)；出现急性复发的患者； ■出现急性视神经炎的患者； B影响内耳前庭组织的疾病；
B具有除了先天自发性眼球震颤及/或后天眼球震颤(二期MS) 之外的神经性病症的证据的患者，包括(但不限于此)癫痫症、视神 经核病症，如良性阵发性位置性眩晕(BBPV)、网前庭神经炎、梅尼 尔氏症、上规管骨缺损综合征、网前庭暴症或上斜肌肌纤维颤动；
B由于肺瘤损伤的眼球震颤(例如，脑下腺肿瘤)；
B由于除了 MS之外的发炎过程的眼球震颤；
画患有已知的高血压或不耐受于奈拉美生、金钢烷胺 (amantadine)美金冈'J的患者；
園摄取未容许的附随药剂的患者(例如，镇静剂、抗痉挛药物、干扰GABA能系统的药物，包括巴氯芬、氯硝西泮、加巴喷丁、普瑞巴 林及氨己烯酸；NMDA拮抗剂，包括金钢烷胺及美金刚；东茛菪碱；钾 通道阻断剂，包括4-氨基吡啶及3， 4-二氨基吡啶；钠通道阻断剂，包 括拉莫三嚷(lamotrigine ));
B曝露于加巴喷丁或美金刚之前；
B同时参与另一临床试验；
■在筛选之前的两个月之内参与临床研究及/或接受研究化合物 的患者；
翻患有临床重要且活动性肺、胃肠道、肾、肝、内分泌或心血管 系统疾病的患者(患有临床上控制稳定的高血压及/或糖尿病的患者可 登记)；
■目前正进行治疗的肿瘤学诊断(血液学或固体肿瘤)、在过去 6个月之内完成治疗或仍具有活动性疾病的证据的患者； ■已知或怀疑的酒精或药物成瘾；
國研究场所的雇员或雇员的直系亲属或大学医学生(可获得弃 权)；
H按照研究员的意见阻止患者登记的任何其它状况。 用于评估每一位患者的排程应诊如下
应诊1 (初期篩选)在签署同意书的后，受试者进行肉眼神经 性及眼科评估。评估视觉敏锐度与次要参数，包括眼球震颤强度及阅 读速度。用于研究的患者资格经过包含/排除准则的评论来评估。
应诊2 (第一个七周顺序的基准线)以包含/排除准则为基准评 估受试者的研究资格。利用受试者来评论研究程序与伴随的药剂。评 估视觉敏锐度与次要参数，包括眼球震颤强度及阅读速度。登记于研 究中的受试者及药剂的分配叙述如下。
应诊3:该应诊发生在第一个3周向上滴定顺序结束时。以受试 者进行从最后应诊以来的附随药剂与相反事件出现的评论。评估视觉 敏锐度与次要参数，包括眼球震颤强度及阅读速度。药剂的分配叙述应诊4:该应诊发生在第一个4周固定用量双盲顺序结束时。以 受试者进行从最后应诊以来的附随药剂与相反事件出现的评论。评估 视觉敏锐度与次要参数，包括眼球震颤强度及阅读速度。
应诊5 (第二个七周顺序的基准线)在四周清除期之后，利用 受试者来评论研究程序与伴随的药剂。评估视觉敏锐度与次要参数， 包括眼球震颤强度及阅读速度。药剂的分配叙述如下。
应诊6:该应诊发生在第二个3周向上滴定顺序结束时。以受试 者进行从最后应诊以来的附随药剂与相反事件出现的评论。评估视觉 敏锐度与次要参数，包括眼球震颤强度及阅读速度。药剂的分配叙述
应诊7:该应诊发生在第二个4周固定用量双盲顺序结束时。以 受试者进行从最后应诊以来的附随药剂与相反事件出现的评论。评估 视觉敏锐度与次要参数，包括眼球震颤强度及阅读速度。
应诊8:该应诊发生在最后用量之后30天。评估视觉敏锐度与次 要参数，包括眼球震颤强度及阅读速度。
奈拉美生的给予
将25毫克曱磺酸奈拉美生的修饰释放型片剂及配合的安慰剂片 剂以膜包衣片剂给予。
将奈拉美生(或安慰剂)向上滴定至最大75毫克的日用量，其以 25毫克的日用量开始一周，及在以周间隔下以25毫克的步阶增加剂 量。
治疗是在研究第1天的早上以门诊患者为基准开始。开始的日用 量为25毫克奈拉美生，进行7天(每日早上l个片剂l周)。然后， 将奈拉美生日用量增加至50亳克再7天(每日早上2个片剂l周)。 于第2周结束时没有经历用量限制副作用的患者向上滴定至每日75 毫克奈拉美生经至多28天(每日早上3个片剂4周)。使不耐受于用 量水平的患者接受减少剂量至最后完全耐受的用量经7周的总排程治
29疗期的剩余期。例如，允许不耐受于75毫克用量的患者返回至50毫 克用量。接着要求患者停留在50亳克用量经7周的总排程治疗期的剩 余期。剂量方案示于表l。
表l-奈拉美生的给予
3周向上滴定4周双盲期
第1周第2周第3周第4至7周
25毫克/天50毫克/天75毫克/天75毫克/天
效率
视觉敏锐度(VA)是通过在临床试验的架构中测量在眼球震颤的 药物治疗法的结果的标准。使用距离视觉敏锐度测量来评估视觉，因 为其相对简单且客观。在该研究中，使用最小的解析角度的对数 (LogMAR)作为主要响应变量。
主要结果
在治疗7周之后，从基准线变化的最佳矫正的视觉敏锐度。 次要结果
園从基准线变化在增加凝视怪痺下的视觉敏锐度
H响应器的次数/频率
園从基准线变化的眼球震颤强度
圏从基准线变化的扩大的眼球震颤视觉敏锐度功能(NAFX) B从基准线变化的阅读速度
國研究员评定以5-级VRS ( 0=最差，1=差，2=未改变，3=好，4= 更好)为基准的眼球震颤强度变化
國以5-级VRS ( 0-最差，1=差，2-未改变，3=好，4=更好)为基 准评定的振动幻视症的患者主观变化(CIN患者)國由男/女患者本身的视觉障碍(疾病相关的QoL)的自我评定，例如视觉功能问巻VF14。
数据分析
所有的CIN受试者的效率分析是在TPP副组别上进行，即完成两
个研究期及不具有在盲检之前由主办者定义的明显的方案偏离的所有随机的受试者。描述的分析就TPP及FAS副组别二者来执行。
关于视觉敏锐度的主要效率参数及次要效率参数使用ANC0VA法分析，该分析方法同时适应于受试者之间及在具有作为固定效应的治疗、期间及顺序，作为随机效应的受试者及作为共同变量的基准线值的受试者因子范围内(即混合模式)二者。
使用相同的模式分析从基准线变化的眼球震颤强度、NAFX、阅读速度及以VF-14问巻测量的视觉障碍。关于在1. 2公尺的眼球震颤强度及NAFX，在所述的模式中计算及分析在零点测量值及在零点任一边的两个测量值的曲线下的面积(AUC)。
提供每一顺序的分类变量的交叉频率表。治疗效应的试验经过Mainland-Gart试验以适当地二分的非二元变量(例如，在眼球震颤强度变化的研究员评定)来执行。
就MS患者的所有效率分析仅以所述方式执行。
在两种患者组别中，使用如上述的两期交叉设计(各7周的两个治疗期，以清除期分开)评定与安慰剂相比的治疗效应。
讨论
奈拉美生的治疗组别证明主要结果(诸如视觉敏锐度)及次要结果(诸如眼球震颤强度及扩大的眼球震颤视觉敏锐度功能、阅读能力等)的改善，其系与安慰剂组别相比。
本发明不限于以本文所述的特殊具体实施方式
的范围。事实上，除了本文所述的这些之外，本发明的各种改变由先前的叙述对本领域技术人员是明显的。意图使这些具体改变落在所附的权利要求范围内。将本文所引用的各种专利、申请案、公开案、试验方法、文献及其它材料并入本文以供参考。
权利要求
1.用于治疗眼球震颤的1-氨基烷基环己烷衍生物。
2. 1-氨基烷基环己烷衍生物在制备治疗眼球震颤用的药剂上的用途。
3. 根据权利要求1或2的衍生物/用途，其中该1-氨基烷基环己烷 衍生物为奈拉美生。
4. 根据权利要求3的衍生物/用途，其中该1-氨基烷基环己烷衍生 物为奈拉美生的药学上可接受的盐。
5. 根据权利要求4的衍生物/用途，其中该奈拉美生的药学上可接 受的盐为曱磺酸奈拉美生。
6. 根据前述权利要求任一项的衍生物/用途，其中该1-氨基烷基环 己烷衍生物以约5亳克至约150毫克/天的用量给予。
7. 根据权利要求6的衍生物/用途，其中该用量是在5毫克至100 毫克/天的范围内，或其中该用量是在5毫克至75毫克/天的范围内， 或其中该用量为75毫克/天，或其中该用量为50毫克/天。
8. 根据前述权利要求任一项的衍生物/用途，其中该1-氨基烷基环 己烷衍生物被一天给予一次、 一天给予两次(b. i.d.)或一天给予三次。
9. 根据权利要求8的衍生物/用途，其中该1-氨基烷基环己烷衍生 物被一天给予三次。
10. 根据权利要求9的衍生物/用途，其中该1-氨基烷基环己烷衍 生物以立即释放型调配物或修饰释放型调配物给予。
11. 根据前述权利要求任一项的衍生物/用途，其中该1-氨基烷基 环己烷衍生物与显示有效治疗眼球震颤的额外的药剂组合。
12. 根据权利要求11的衍生物/用途，其中该额外的药剂选自巴氯 芬、加巴喷丁、氨己烯酸、普瑞巴林、美金刚、4-氨基吡啶、3，4-二氨 基吡啶、东策菪碱和氯硝西泮。
13. 用于治疗眼球震颤的药物组合物，其包含治疗上有效量的1-氨基烷基环己烷衍生物及至少 一种药学上可接受的载体或赋形剂。
14. 根据权利要求13的药物组合物，其中该1-氨基烷基环己烷衍 生物为奈拉美生或其药学上可接受的盐。
15. 药物组合物，其包含与显示有效治疗眼球震颤的额外的药剂组 合的治疗上有效量的奈拉美生或其药学上可接受的盐，以及任选至少一 种药学上可接受的载体或赋形剂。
16. 根据前述权利要求任一项的衍生物/用途，其中该治疗上有效 量的1-氨基烷基环己烷衍生物以每天给予至少三(3 )个月的第一周期， 接着至少一 (1)个月的第二周期，其中该1-氨基烷基环己烷衍生物以0- 75 %的治疗上有效用量的用量给予。
17. 根据权利要求16的衍生物/用途，其中在该第二周期期间，该1- 氨基烷基环己烷衍生物以大于0-75%的治疗上有效用量的用量给予， 或其以20-75 %的治疗上有效用量的用量给予，或其以25-50 %的治疗 上有效用量的用量给予。
18. 根据权利要求16或17的衍生物/用途，其中在该第二周期期 间不给予该1-氨基梡基环己烷衍生物，在该第二周期之后重复治疗。
19. 根据前述权利要求任一项的衍生物/用途，其中所述衍生物以 提供快速且安全获得有效用量的滴定方案予以给予。
20. 根据权利要求19的衍生物/用途，其中该奈拉美生或其药学上 可接受的盐根据下列时程给予在第一周每天25毫克的用量每天一次， 在第二周每天50毫克的用量每天一次，以及任选在第三周每天75毫克 的用量每天一次。
全文摘要
本发明关于诊断患有眼球震颤的个体的治疗，其包含给予该个体有效量的1-氨基烷基环己烷衍生物(例如奈拉美生(Neramexane))或其药学上可接受的盐(诸如甲磺酸奈拉美生)。
文档编号A61K31/13GK101677974SQ200880017291
公开日2010年3月24日 申请日期2008年6月6日 优先权日2007年6月8日
发明者A·施特夫勒, A·汉施曼, M·阿尔特豪斯 申请人:莫茨药物股份两合公司