专利名称：制备或纯化奥美沙坦酯的方法
技术领域：
本发明属于有机合成领域并且涉及制备和纯化奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)氢卤酸盐的方法以及任选将它们转化为奥美沙坦酯。本发明还涉及通过本发明 的方法可获得的产物，涉及包含该产物的药物组合物以及涉及它们在药物、特别是在治疗 高血压中的用途。
背景技术：
奥美沙坦酯通常的名称为l-((2' -(IH-四唑-5-基)联苯-4-基)甲
基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-111-咪唑-5-甲酸(5-甲基-2-氧代-l，3-间二氧杂
环戊烯-4-基)甲酯，如以下(1)所示。该化学物被称为血管紧张素-II受体拮抗剂并且
用作抗高血压药。
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示意
图1 根据Yanagisawa等人的文献J. Med. Chem， 1996， 39， 323-338，标题为Nonp印tide
Angiotensin II Rec印tor Antagonists (非肽血管紧张素II受体拮抗剂)，奥美沙坦酯如
以下示意图2所示由三苯甲基化的中间体(2)通过在升高的温度下在含水乙酸中水解而制
备，其中三苯基甲醇释放出来。
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示意图2 但是，连续暴露于酸性条件并且存在水的情况下可以引起酯键的裂解，得到奥美
沙坦酸(3)，如以下(示意图3)所示。HOOC 示意图3 除了该降解化合物，三苯甲基化的中间体(2)还包含来自于前述步骤的杂质。
WO 2007/017135还公开了制备奥美沙坦酯的方法。在该方法中，将三苯甲基化的 中间体(2，如以上示意图2所示)溶于酸性溶液中，引起脱保护的发生。然后，将该溶液中 和并且将奥美沙坦酯沉淀。然后，将粗品沉淀的奥美沙坦酯重结晶，以将其纯化。
但是，仍然需要制备高纯度的奥美沙坦酯的有效途径。
发明概述 根据第一方面，本发明提供了制备或纯化奥美沙坦酯的方法，该方法包括以下步 骤 a)提供保护的奥美沙坦酯并且形成包含保护的奥美沙坦酯和氢卤酸的溶液，然后 除去保护基；或者 b)形成包含奥美沙坦酯和氢卤酸的溶液；以及 c)形成固体形式的奥美沙坦酯氢卤酸盐并且分离奥美沙坦酯氢卤酸盐；以及任 选 d)将奥美沙坦酯氢卤酸盐转化为奥美沙坦酯。 根据第二方面，本发明提供了通过本发明的第一方面的方法可获得的奥美沙坦酯 氢卤酸盐。 根据第三方面，本发明提供了包含本发明第二方面的奥美沙坦酯氢卤酸盐以及可 药用载体的药物组合物。 根据第四方面，本发明涉及本发明第二方面的奥美沙坦酯氢卤酸盐作为药物、优 选在治疗高血压中的用途。 根据另一方面，本发明涉及本发明第二方面的奥美沙坦酯氢卤酸盐在制备奥美沙 坦酯中的用途。 通常，本发明涉及通过分离氢卤酸盐(lx，如以下示意图4所示)来制备或纯化奥
美沙坦酯(1)的方法
w
N、州
4<formula>formula see original document page 5</formula> 示意图4 其中X表示Cl、Br或I。 重要的是，在主要实施方案中，将奥美沙坦酯的氢卤酸盐分离。奥美沙坦酯的氢卤 酸盐在水中比在有机溶剂中更难溶并且其比奥美沙坦酯本身在有机溶剂中更易溶，其是罕 见的。因此，氢卤酸盐可以易于从富含水的水和有机溶剂的混合物中通过减少有机溶剂的 量以形成固体形式的盐而分离出来。 根据本发明的方法分离的奥美沙坦酯氢卤酸盐具有很好的确定的晶体结构。其与 其它奥美沙坦的盐相反，所述的其它盐是例如那些与硫酸、硝酸或乙酸形成的盐，此类盐不 以结晶形式存在并且呈现出稠的油状物、胶样物质或者根本不沉淀。 本发明方法中所用的氢卣酸优选盐酸、氢溴酸或氢碘酸，更优选盐酸或氢溴酸，并 且最优选氢溴酸。其形成相应的可分离的氢卤酸盐。盐的结晶性质在氢溴酸盐中是最显而 易见的，然后是盐酸盐，然后是氢碘酸盐。 由于盐与碱具有不同的物理化学性质，将奥美沙坦酯氢卤酸盐结晶比将奥美沙坦 酯本身结晶除去了更多的杂质，特别是如果杂质不是碱或者具有显著不同的PK值。因此， 通过氢卣酸盐制备或纯化奥美沙坦酯是获得适合药物应用的高纯度的奥美沙坦酯的有利 工具。 制备奥美沙坦酯氢卤酸盐有不同的途径。制备奥美沙坦酯氢卤酸盐的不同途径影
响获得的产物，因为获得了不同的多晶型物，如下文所述。 附图 图1是奥美沙坦酯氢溴酸盐形式A的X-射线粉末衍射光谱； 图2是奥美沙坦酯氢溴酸盐形式A的IR光谱； 图3是奥美沙坦酯氢溴酸盐形式A的DSC差示热分析图； 图4是奥美沙坦酯氢溴酸盐形式B的X-射线粉末衍射光谱； 图5是奥美沙坦酯氢溴酸盐形式B的IR光谱； 图6是奥美沙坦酯氢溴酸盐形式B的DSC差示热分析图； 图7是奥美沙坦酯盐酸盐形式A的X-射线粉末衍射光谱； 图8是奥美沙坦酯盐酸盐形式A的IR光谱； 图9是奥美沙坦酯盐酸盐形式A的DSC差示热分析图； 图10是奥美沙坦酯盐酸盐形式B的X-射线粉末衍射光谱； 图11是奥美沙坦酯盐酸盐形式B的IR光谱； 图12是奥美沙坦酯盐酸盐形式B的DSC差示热分析图。 发明详述
本发明的方面、优势、特征和优选的实施方案分别以单独或组合的方式概括于以 下独立地并且优选的项目中，进一步有助于解决本发明的目的
(1)制备或纯化奥美沙坦酯的方法，该方法包括以下步骤 a)提供保护的奥美沙坦酯并且形成包含保护的奥美沙坦酯和氢卤酸的溶液，然后 除去保护基；或者 b)形成包含奥美沙坦酯和氢卤酸的溶液；以及 c)形成固体形式的奥美沙坦酯氢卤酸盐并且分离奥美沙坦酯氢卤酸盐；以及任 选 d)将奥美沙坦酯氢卤酸盐转化为奥美沙坦酯。
(2)根据(1)的方法，其中氢卣酸是盐酸、氢溴酸或氢碘酸，优选盐酸或氢溴酸，最
优选氢溴酸，并且步骤c)中的氢卤酸盐是在步骤a)或b)中由氢卤酸形成的。 (3)根据(1)或(2)的方法，其中在步骤a)或b)中包含氢卤酸的溶液包含一种或
多种可与水混溶的有机溶剂和水的混合物，并且将可与水混溶的有机溶剂从溶液中部分或
全部除去以引起步骤c)中的奥美沙坦酯氢卤酸盐的形成。 (4)根据(3)的方法，其中可与水混溶的有机溶剂选自C「C6醇、C「C6酮、C「C6腈、 C「Ce酰胺、C「Ce醚、二甲亚砜或它们的混合物，其中可与水混溶的有机溶剂优选包括丙酮、 乙腈、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃或1， 4- 二噁烷，并且最优选包括丙酮。 (5)根据(1)或(2)的方法，其中在步骤a)或b)中包含氢卤酸的溶液包含四氢呋 喃，并且将该溶液冷却和/或加入反溶剂以引起步骤c)中的奥美沙坦酯氢卤酸盐的形成。
(6)根据前述任意一项的方法，其还包括纯化步骤c)中获得的奥美沙坦酯氢卤酸 盐的步骤，通过将其溶于四氢呋喃中并且通过冷却和/或在溶液中加入反溶剂形成奥美沙 坦酯氢卤酸盐而进行。
(7)根据前述任意一项的方法，其还包括制备药物组合物。
(8)通过项目(1)至(6)的方法可获得的奥美沙坦酯氢卤酸盐。 (9)奥美沙坦酯氢溴酸盐形式A，具有X-射线衍射图，包括2-e角值为约8. 1、
12. 6、 13. 3、 14. 3、 18. 9、25. 3， IR光谱包括代表性的峰为约1138、930、820、763、708cm—、并
且熔点的开始为约8rC并且峰值为约87°C。 (10)奥美沙坦酯盐酸盐形式A，具有X-射线衍射图，包括2-e角值为约10.3、 10. 8、14. 9、16. 3、24. 0、25. 4， IR光谱包括代表性的峰为约1819、 1493、 1395、 1380、 1375、 1360、1333、1316、1137、1010、940、918、878、526cm—、熔点为约125 。C并且降解点为约 139°C。 (11)奥美沙坦酯氢溴酸盐形式B，具有X-射线衍射图，包括2-e角值为约 7. 5、10. 5、20. 3、21. 6、22. 7、24. 3， IR光谱包括代表性的峰为约1145、922、831、768、704、 690cm—、并且DSC差示热分析图的脱溶剂化(desolvatation)的吸热峰为约56。C并且伴随 分解的熔化的吸热峰为约83°C。 (12)奥美沙坦酯盐酸盐形式B，具有X-射线衍射图，包括2-e角值为约7.5、9.7、 12. 8、17. 2、21. 7、22. 6， IR光谱包括代表性的峰为约1826、 1502、 1386、 1365、 1331、 1145、 1006、950、923、517cm—、并且DSC差示热分析图的脱溶剂化的吸热峰为约49t:并且伴随分 解的熔化的吸热峰为约80°C。
(13)包含项目(8)至(12)中任意一项的奥美沙坦酯氢卤酸盐以及可药用载体的 药物组合物。 (14)项目(8)至(12)中任意一项的奥美沙坦酯氢卤酸盐作为药物、优选在治疗高 血压中的用途。 (15)项目(8)至(12)中任意一项的奥美沙坦酯氢卤酸盐在制备奥美沙坦酯中的 用途。
(16)制备或纯化奥美沙坦酯的方法，其中氢卤酸的应用浓度为10wt-X或以上。 (17)根据(16)的方法，其中氢卤酸的应用浓度为20wt-X或以上。 (18)根据(16)或(17)的方法，其中浓酸的应用浓度为30wt-X或以上，优选
48wt-X或62wt-X氢溴酸或者35-38wt-X盐酸，更优选48wt-^氢溴酸。 (19)根据(1)至(7)中任意一项的方法，其中根据(1)的步骤a)在温度为20°C
至回流、优选25至3(TC下进行。 (20)根据(19)的方法，其中脱保护反应是脱三苯甲基。 (21)根据(4)的方法，其中有机溶剂与水的比例优选为10 : l至l : 4(体积比)
之间、更优选4 : i至i : i (体积比)之间。 (22)根据(l)d)的方法，其中应用至少一种可与水混溶的溶剂和水的混合物。
(23)根据(22)的方法，其中应用丙酮、乙腈、低级醇、四氢呋喃、1， 4_ 二噁烷、二甲 亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，优选应用低级醇、丙酮或乙腈，最优选应用 丙酮。 (24)根据(22)或(23)的方法，其中有机溶剂与水的比例为2 : l至l : 3 (体积 比)之间、优选约1 : 2(体积比)。 (25)根据(22)至(24)的方法，其中加入无机碱的水溶液，所述的无机碱选自碱和 碱土碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物和醇盐，优选应用碳酸氢盐，更优选应用NaHC03。
(26)制备包含项目(8)至(12)中任意一项的奥美沙坦酯氢卤酸盐的药物组合物 的方法，该方法包括将项目(8)至(12)中任意一项的奥美沙坦酯氢卤酸盐与可药用载体混合。 (27)包含项目(8)至(12)中任意一项的奥美沙坦酯氢卤酸盐或通过根据(1)的 方法可获得的奥美沙坦酯的片剂。 在本发明主要的实施方案中，该方法包括形成包含奥美沙坦酯(其可以是保护形 式)和氢卤酸的溶液。其可以通过形成氢卤酸溶液并且将奥美沙坦酯(其可以是保护的) 溶于其中或者通过将奥美沙坦酯(任选保护的)溶于溶剂中，然后加入氢卤酸(其可以是 液体或气体形式)而实现。 当在该方法中制备奥美沙坦酯时，奥美沙坦酯是保护形式并且将保护的奥美沙坦 酯溶于包含氢卤酸的溶液中以除去保护基。当该方法是纯化之一时，将奥美沙坦酯本身溶 于包含氢卤酸的溶液中。在两种方法中，奥美沙坦酯以氢卤酸盐形式存在，其可以任选转化 为奥美沙坦酯。 可以用于本发明方法的步骤a)的保护的奥美沙坦酯可以由任何来源提供，并且 可以通过已知方法制备，例如WO 2007/017135中描述的那些方法。 提供保护的奥美沙坦酯的优选方式是应用一锅法，该方法具有以下步骤i)将
74-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-甲酸乙酯(4)用4-[2-(三苯甲基四唑-5-基) 苯基]苄基溴(5)在有机溶剂中、在碱的存在下进行烷基化，得到三苯甲基奥美沙坦乙酯 (6)，ii)将三苯甲基奥美沙坦乙酯(6)在有机溶剂中、在碱的存在下进行水解，形成三苯甲 基奥美沙坦盐(7)，以及iii)将三苯甲基奥美沙坦盐(7)用4-氯甲基-5-甲基-l，3-间 二氧杂环戊烯-2-酮(8)在有机溶剂中、在碱的存在下进行酯化，形成三苯甲基奥美沙坦酯 (2)，如以下示意图5所示。
碱:UOH.H20 (碱).:UOH.H20 (碱)LiOH.H20, K2C03示意图5 在优选的实施方案中，在步骤i)至iii)的各步中应用相同类型的有机溶剂，优选 其中有机溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。在步骤i)至iii)的各步中应用相同类型的碱，优选 其中碱是氢氧化锂水合物。 应用一锅法是有机合成中简单并且有效的方法，但是其仅在商业上有价值，其中
可以将杂质的水平最小化以得到适当的产率。因此，本发明进一步的有利之处在于其给出 了由三苯甲基奥美沙坦酯获得纯奥美沙坦的改善的方法，该方法是一锅法，其可以用于制 备三苯甲基奥美沙坦酯。 在本发明第一个实施方案中，包含氢卤酸的溶液包含一种或多种可与水混溶的有 机溶剂和水的混合物。可与水混溶的有机溶剂优选选自C「Ce醇、CrC6酮、CrC6腈、C「Ce 酰胺、C「Ce醚、二甲亚砜或它们的混合物，其中可与水混溶的有机溶剂优选包括丙酮、乙腈、 乙醇、叔丁醇、四氢呋喃或1， 4_ 二噁烷，并且最优选包括丙酮。 将可与水混溶的有机溶剂从溶液中部分或全部除去以引起奥美沙坦酯氢卤酸盐 的形成。 氢卤酸优选作为水溶液应用，浓度为10wt-X或以上，最优选浓酸例如48wt-X或 62wt-X氢溴酸或者35-38wt-X盐酸。48wt-^氢溴酸是最优选的。有机溶剂与水的比例优
选为io : i至i : 4(体积比)之间、更优选4 : i至i : i(体积比)之间。
当该方法用于制备奥美沙坦酯时，应用或首先形成保护的奥美沙坦酯。保护基可
以是任何常用的保护基，例如三丁基甲锡烷基、烷基、芳基烷基、二芳基烷基或三芳基烷基， 例如叔丁基或二苯基乙基。优选保护基是三苯基甲基。在该情况中，保护的奥美沙坦酯是在
四唑环上带有三苯基甲基保护基的1- ((2'- (1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基)-4- (2-羟 基丙_2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸(5-甲基-2-氧代-1 ， 3-间二氧杂环戊烯_4_基) 甲酯。三苯甲基奥美沙坦酯的脱三苯甲基化通过应用氢卤酸在溶解奥美沙坦酯和奥美沙坦 酯氢卤酸盐但使三苯基甲醇沉淀(如果加入水)的介质中进行。然后通过过滤将三苯基甲 醇除去。 在该第一个实施方案中，沉淀的氢卤酸盐具有形式A，其在以下进一步讨论。
在第二个实施方案中，包含氢卤酸的溶液(其中任选保护的奥美沙坦酯溶于其 中)包含四氢呋喃。将溶液冷却和/或加入反溶剂，以引起奥美沙坦酯氢卤酸盐的形成。
在该情况中，脱保护、优选脱三苯甲基化反应在温度为2(TC至回流、优选25至 3(TC下进行，并且分离通过冷却至-10至5t:、优选约ot:进行。氢卤酸优选作为上述水溶 液应用。 可选择的或另外，降低温度，加入反溶剂以引起形成，其中反溶剂优选选自芳香族 或脂肪族烃和非环醚，特别优选非环醚，最优选二异丙基醚。 在第二个实施方案中奥美沙坦酯盐以四氢呋喃(THF)溶剂化物的形式分离。其为 形式B，将在以下进一步讨论。 在任一实施方案中，分离的奥美沙坦酯氢卤酸盐非常纯。如果需要，其可以通过将 其溶于四氢呋喃中并且通过冷却和/或在溶液中加入反溶剂进行重结晶而进一步纯化。将 奥美沙坦酯氢卤酸盐转化为奥美沙坦酯，其是通过将其溶于酸性溶液中，然后将溶液的pH 升高至5至8之间而进行，在该pH点奥美沙坦酯沉淀。本发明方法可以产生奥美沙坦酯 (l，在示意图1中)，纯度大于99.7%。其可以任选进行重结晶，优选在乙腈中重结晶。
更详细的是，在根据本发明第一个实施方案的优选方法中，将三苯甲基奥美沙坦 酯(2，在示意图2中)加入至至少一种可与水混溶的有机溶剂和水的混合物中。丙酮是
最优选的。有机溶剂与水的比例优选为io : i至i : 4(体积比)之间、更优选4 : i至
1 : 1 (体积比)之间。在该混合物中加入氢卤酸HX，优选HBr或HC1 。氢卤酸可以作为水 溶液或气体加入，优选作为浓水溶液加入。优选加入的酸的量为2至10摩尔当量之间、更 优选3至4当量之间、最优选约3当量。反应进行的温度范围可以是-10至5(TC、更优选 20至30°C 。将混合物搅拌1至16小时、优选2至4小时。 在分离沉淀的三苯基甲醇之前，将水加入至混合物中以改变有机溶剂与水的比例
至约i : 3至约i : 5、优选至约i : 4。随后通过任何本领域已知的方法将三苯基甲醇从 溶液中分离出来，所述的方法例如离心或过滤。 将滤液浓縮以完全或部分除去有机溶剂并且将产生的水悬浮液在温度范围为ot:
至室温下搅拌以获得最大产率，然后过滤以收集奥美沙坦酯氢卤酸盐。 从水或水溶液中沉淀出来的奥美沙坦酯氢卤酸盐是形式A。从水或水溶液中沉淀 出来的奥美沙坦酯氢溴酸盐形式A的特征在于X-射线衍射图基本如图1所示，特别具有以 下2-e值8. 1、12. 6、13. 3、14. 3、18. 9、25. 3。其特征还在于如图2所示的IR光谱，其具 有代表性的峰为约1138、930、820、763、708cm—、其特征还在于如图3所示的DSC差示热分
析图，其显示很宽的吸热峰，其对应于伴有分解的熔化，在温度为约src开始并且峰值为约
87°C。 奥美沙坦酯盐酸盐形式A从水或水溶液中沉淀出来。其特征在于X-射线衍射图 基本如图7所示，特别具有以下2-e值IO. 3、10. 8、14. 9、16. 3、24. 0、25. 4。其特征还在 于如图8所示的IR光谱，其具有代表性的峰为约1819、 1493、 1395、 1380、 1375、 1360、 1333、 1316、1137、1010、940、918、878、526cm—、其特征还在于如图9所示的DSC差示热分析图，其
显示两个特征峰为约125t:和约139t:，其对应于熔化和降解。 更详细的是，在根据本发明第二个实施方案的优选方法中，将三苯甲基奥美沙坦 酯溶于THF中，并且氢卤酸例如氢溴酸的浓度为10wt-X至100wt-X (100wt-X对应于气态溴化氢)。优选加入48wt-X至62wt-X氢溴酸并且该反应在温度为2(TC至回流、优选25 至3(TC下进行30分钟至2小时、优选1小时。然后，将混合物冷却至-10至5t:并且在-10 至5t:下搅拌l至2小时。将获得的氢溴酸盐通过过滤或离心分离。可以将奥美沙坦酯氢 卤酸盐重结晶以进一步将其纯化，该重结晶在适合的溶剂例如THF、乙醚或它们的混合物、 优选在THF中进行。 通常，奥美沙坦酯氢溴酸盐形式B从奥美沙坦酯氢溴酸盐的THF溶液或富含THF 的混合物的溶液中获得。优选奥美沙坦酯氢溴酸盐形式B通过将奥美沙坦酯氢溴酸盐形式 A在THF中重结晶形成。其特征在于X-射线衍射图基本如图4所示，特别具有以下2- e 值7. 5、10. 5、20. 3、21.6、22. 7、24. 3。其特征还在于如图5所示的IR光谱，其具有代表性 的峰为约1145、922、831、768、704、690cm—、其特征还在于如图6所示的DSC差示热分析图， 其显示明显的脱溶剂化的吸热峰，该峰在约56t:。在约83t:处的吸热峰对应于伴有分解的 熔化。 奥美沙坦酯盐酸盐形式B通过将奥美沙坦酯盐酸盐形式A在THF或THF与乙醚的 混合物中重结晶而形成。其特征在于X-射线衍射图基本如图10所示，特别具有以下2-e 值7. 5、9. 7、 12. 8、 17. 2、21. 7、22. 6。其特征还在于如图11所示的IR光谱，其具有代表性 的峰为约1826、1502、1386、1365、1331、1145、1006、950、923、517cm—、其特征还在于如图12 所示的DSC差示热分析图，显示特征吸热峰，开始温度为约49t:并且峰值为约54°C ，并且脱 溶剂化的焓为约_59J/g。脱溶剂化后，溶剂化物在约8(TC下分解。 任选的是，在任一实施方案中，为了将奥美沙坦酯氢卤酸盐转化为奥美沙坦酯，将 奥美沙坦酯氢卤酸盐溶于至少一种可与水混溶的溶剂和水的混合物中。适合的可与水混溶 的有机溶剂包括但不限于丙酮、乙腈、低级醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甲亚砜、N， N-二甲 基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。优选醇、丙酮和乙腈；最优选丙酮。有机溶剂与水的比例
优选为2 : i至i : 3(体积比)之间、更优选约i : 2(体积比)。 在该溶液中加入无机碱水溶液，所述的无机碱选自碱和碱土碳酸盐、碳酸氢盐、氢 氧化物、醇盐，优选碳酸氢盐，更优选NaHC03。所用的碱的量应当将pH提高至约5至8、更 优选5. 5至6. 5。混合物的温度应当保持在约0至约30°C、更优选约20至约25°C，直至奥 美沙坦酯沉淀，然后保持在约0至约5°C，以获得最大产率。 将沉淀的奥美沙坦酯应用任何本领域已知的方法收集，所述的方法例如离心或过 滤。 任选的是，奥美沙坦酯可以在适合的溶剂中重结晶，所述的适合的溶剂例如丙酮、 乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、2_丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯以及它们的混合物或它们 与水的混合物；优选丙酮和乙腈，更优选乙腈。 当溶于生理介质中时，通过根据本发明的第一方面的方法可获得的奥美沙坦酯氢 卤酸盐或奥美沙坦酯表现与奥美沙坦酯类似并且作为抗高血压药预期显示出可比较的有 效性，因此它们可以用于制备药物组合物；优选用于治疗高血压。药物组合物的制备可以通 过应用药物技术领域众所周知的方法进行。例如，将通过根据本发明的第一方面的方法可 获得的奥美沙坦酯氢卤酸盐或奥美沙坦酯与可药用载体混合并且任选进一步进行湿法制 粒、直接压制等方法。优选的是，将如此获得的物质应用压片机进行压片，以获得包含根据 第一方面的方法可获得的奥美沙坦酯氢卤酸盐或奥美沙坦酯的片剂。
10实施例 以下实施例用于说明本发明的各方面，并且不旨在以任何方式限制本发明。
本说明书中所用的纯度是通过HPLC确定的并且定义为奥美沙坦酯的面积与总面 积的比。特别的是，其可以通过将混合物进样至C18柱色谱中并且应用水/乙腈和磷酸盐 缓冲液(pH 2. 5)作为洗脱剂而确定。 X-射线粉末衍射是用衍射仪X' Pert PRO MPD记录的；CuK a辐射，并且应当理解 的是衍射信号的强度可以作为样品或取向的颗粒大小的函数而不同，并且在不同条件下记
录的衍射，即不同的衍射仪的差异可以为±o，2° 2-e ，但是优选不大于±o，r 2-e。 IR光谱用Nicolet Nexus FT-IR记录。熔点通过Mettler Toledo DSC822确定。
实施例1-奥美沙坦.酯ft媳酸盐形式A的形成 将三苯甲基奥美沙坦酯(8g，10mmo1)加入至丙酮(35mL)和水(10mL)的混合物 中。在产生的悬浮液中加入48wt-X含水氢溴酸(3. 5mL，30mmo1)。然后，将混合物在室温 下搅拌2小时。加入水(130mL)并且将混合物再搅拌30分钟。将沉淀的三苯基甲醇过滤。 将滤液在4(TC下真空浓縮至100mL。然后在室温下剧烈搅拌1小时，然后在(TC下再剧烈搅 拌30分钟。将沉淀过滤，得到4. 7g奥美沙坦酯氢溴酸盐形式A(97. 6%面积)。
实施例2-奥美沙坦.酯ft媳酸盐形式B的形成将奥美沙坦酯氢溴酸盐形式A(4. 7g，97. 6%面积)加入至THF(80mL)中并且将混 合物在室温下剧烈搅拌1小时。将沉淀过滤并且用少量的冷的THF洗涤，得到4. 9g奥美沙 坦酯氢溴酸盐形式B(99. 4%面积)。
实施例3-奥美沙坦.酯氡j臭酸盐形式B的形成 将三苯甲基奥美沙坦酯(8g， lOmmol)溶于THF(50mL)中并且加入48wt-^含水氢 溴酸(3. 5mL，30mmo1)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后在Ot:下搅拌1小时。将沉淀 过滤，用冷的THF(20mL)洗涤并且在室温下真空干燥过夜，得到5. 7g奥美沙坦酯氢溴酸盐 形式B(98.6X面积)。 实施例4-奥美沙坦.酯氡j臭酸盐形式B的形成 将三苯甲基奥美沙坦酯(8g，10mmo1)溶于THF(25mL)和乙醚(25mL)中并且加入 48wt-X含水氢溴酸(3. 5mL，30mmo1)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后在0。C下搅拌1 小时。将沉淀过滤，用冷的THF(20mL)洗涤并且在室温下真空干燥过夜，得到5. 0g奥美沙 坦酯氢溴酸盐形式B。 实施例5-奥美沙坦酯盐酸盐形式A的形成 将三苯甲基奥美沙坦酯(8g，10mmo1)加入至丙酮(35mL)和水(10mL)的混合物 中。在产生的悬浮液中加入37wt-X含水盐酸(2. 5mL，30mmo1)。然后，将混合物在室温下搅 拌4小时。加入水(130mL)并且将混合物再搅拌30分钟。将沉淀的三苯基甲醇过滤。将 滤液在4(TC下真空浓縮至100mL，然后在室温下剧烈搅拌1小时，然后在0。C下再剧烈搅拌 30分钟。将沉淀过滤，得到4. 7g奥美沙坦酯盐酸盐形式A(98. 3%面积)。
实施例6-奥美沙坦酯盐酸盐形式B的形成 将奥美沙坦酯盐酸盐形式A(5g，92. 5%面积)加入至THF(80mL)中并且将混合物 在室温下搅拌30分钟，然后在(TC下搅拌1小时。将沉淀过滤并且用少量的冷的THF洗涤，得到4. 9g奥美沙坦酯盐酸盐形式B(99. 3%面积)。
实施例7-奥美沙坦.酯的形成将奥美沙坦酯氢溴酸盐形式B(5. 8g)加入至丙酮(13mL)和水(26mL)的混合物中 并且在室温下搅拌，得到澄清溶液。在剧烈搅拌下，缓慢加入NaHC03的饱和水溶液(5. 4mL)。 将混合物在室温下搅拌1小时，然后在ot:下搅拌1小时。将产物过滤，用冷水洗涤并且在 乙腈中重结晶，得到3. 3g奥美沙坦酯(99. 86%面积)。
实施例8-奥美沙坦.酯的形成将奥美沙坦酯盐酸盐形式B(4. 9g)加入至丙酮(13mL)和水(26mL)的混合物中并 且在室温下搅拌，得到澄清溶液。在剧烈搅拌下，缓慢加入NaHC03的饱和水溶液(5.8mL)。 将混合物在室温下搅拌1小时，然后在ot:下搅拌1小时。将产物过滤，用冷水洗涤并且在 乙腈中重结晶，得到3g奥美沙坦酯(99. 84%面积)。
实施例9-奥美沙坦.酯的形成 将三苯甲基奥美沙坦酯(18g，22. 5,1) (95. 5%面积)加入至丙酮(68mL)和水 (22mL)的混合物中。在产生的悬浮液中加入48wt-X含水氢溴酸(8. 5mL，72mmo1)。然后将 混合物在室温下搅拌2小时。加入水(180mL)并且将混合物再搅拌15分钟。将沉淀的三 苯基甲醇过滤。将滤液在4(TC下真空浓縮至200mL，然后在室温下剧烈搅拌20分钟，然后 在0t:下再剧烈搅拌40分钟。将沉淀过滤并且在25t:下真空干燥过夜，得到12.9g奥美沙 坦酯氢溴酸盐形式A。将其加入至THF(150mL)中并且将混合物在室温下剧烈搅拌30分钟 并且在Ot:下剧烈搅拌1小时。将沉淀过滤并且用25mL冷的THF洗涤，得到奥美沙坦酯氢 溴酸盐形式B，将其溶于水(100mL)和丙酮(50mL)的混合物中。在澄清溶液中加入NaHC03 的饱和水溶液以将pH升高至5. 6。将混合物在室温下搅拌1小时并且在Ot:下搅拌2小 时。将沉淀过滤，用水洗涤，然后在乙腈(87mL)中重结晶，得到8.3g奥美沙坦酯(99.74% 面积)。 实施例10-奥美沙坦.酯的形成 将三苯甲基奥美沙坦酯(250g，310mmo1) (97. 3%面积)溶于THF(1560mL)中并且 缓慢加入48wt-X含水氢溴酸(70.6mL，625mmo1)。将混合物在25"下搅拌。l小时后，沉
淀形成。将混合物在25t:下再搅拌l小时，然后冷却至-51:并且在-51:下搅拌i. 5小时。
将沉淀过滤。将940mL THF加入至沉淀中并且将混合物在25。C下搅拌1小时，然后在_5°C 下搅拌1小时。然后将沉淀过滤并且用冷的THF(150mL)洗涤。然后，将其溶于水(875mL) 和丙酮(440mL)的混合物中。在澄清溶液中加入5% NaHC03水溶液以将pH升高至5. 15。 将混合物在室温下搅拌1小时并且在ot:下搅拌1小时。将沉淀过滤，用水洗涤，然后在乙 腈(280mL)和水(70mL)的混合物中重结晶，得到124. 5g奥美沙坦酯(99.68%面积)。
1权利要求
制备或纯化奥美沙坦酯的方法，该方法包括以下步骤a)提供保护的奥美沙坦酯并且形成包含保护的奥美沙坦酯和氢卤酸的溶液，然后除去保护基；或者b)形成包含奥美沙坦酯和氢卤酸的溶液；以及c)形成固体形式的奥美沙坦酯氢卤酸盐并且分离奥美沙坦酯氢卤酸盐；以及任选d)将奥美沙坦酯氢卤酸盐转化为奥美沙坦酯。
2. 权利要求l的方法，其中氢卣酸是盐酸、氢溴酸或氢碘酸，优选盐酸或氢溴酸，最优 选氢溴酸，并且步骤c)中的氢卤酸盐是由步骤a)或b)中的氢卤酸形成的。
3. 权利要求l或2的方法，其中在步骤a)或b)中包含氢卤酸的溶液包含一种或多种 可与水混溶的有机溶剂和水的混合物，并且将可与水混溶的有机溶剂从溶液中部分或全部 除去，以引起步骤c)中的奥美沙坦酯氢卤酸盐的形成。
4. 权利要求3的方法，其中可与水混溶的有机溶剂选自C「Ce醇、C「Ce酮、C「Ce腈、 C「Ce酰胺、C「Ce醚、二甲亚砜或它们的混合物，其中可与水混溶的有机溶剂优选包括丙酮、 乙腈、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃或1， 4_ 二噁烷，并且最优选包括丙酮。
5. 权利要求l或2的方法，其中在步骤a)或b)中包含氢卤酸的溶液包含四氢呋喃，并 且将溶液冷却和/或加入反溶剂，以引起步骤c)中的奥美沙坦酯氢卤酸盐的形成。
6. 前述权利要求中任意一项的方法，其还包括纯化步骤c)中获得的奥美沙坦酯氢卤 酸盐的步骤，通过将其溶于四氢呋喃中并且通过冷却和/或在溶液中加入反溶剂形成奥美 沙坦酯氢卤酸盐而进行。
7. 前述权利要求中任意一项的方法，其还包括制备药物组合物。
8. 通过权利要求1-6的方法可获得的奥美沙坦酯氢卤酸盐。
9. 奥美沙坦酯氢溴酸盐形式A，具有X-射线衍射图，包括2-e角值为约8. 1、12.6、13. 3、 14. 3、 18. 9、25. 3， IR光谱包括代表性的峰为约1138、930、820、763、708cm—、并且熔点 的开始为约8rC并且峰值为约87°C。
10. 奥美沙坦酯盐酸盐形式A，具有X-射线衍射图，包括2-e角值为约10.3、10.S、14. 9、 16. 3、24. 0、25. 4， IR光谱包括代表性的峰为约1819、 1493、 1395、 1380、 1375、 1360、 1333、1316、1137、1010、940、918、878、526cm—、熔点为约125。C并且降解点为约139°C。
11. 奥美沙坦酯氢溴酸盐形式B，具有X-射线衍射图，包括2-e角值为约7.5、10.5、 20. 3、21. 6、22. 7、24. 3， IR光谱包括代表性的峰为约1145、922、831、768、704、690cm—、并且 DSC差示热分析图的脱溶剂化的吸热峰为约56t:并且伴随分解的熔化的吸热峰为约83t:。
12. 奥美沙坦酯盐酸盐形式B，具有X-射线衍射图，包括2-e角值为约7.5、9.7、12.8、 17. 2、21. 7、22. 6， IR光谱包括代表性的峰为约1826、 1502、 1386、 1365、 1331、 1145、 1006、 950、923、517cm—、并且DSC差示热分析图的脱溶剂化的吸热峰为约49t:并且伴随分解的熔 化的吸热峰为约8(TC。
13. 包含权利要求8至12中任意一项的奥美沙坦酯氢卤酸盐以及可药用载体的药物组 合物。
14. 权利要求8至12中任意一项的奥美沙坦酯氢卤酸盐在制备奥美沙坦酯中的用途。
15. 权利要求7至12中任意一项的奥美沙坦酯氢卤酸盐作为药物、优选在治疗高血压 中的用途。
全文摘要
本发明涉及制备和纯化奥美沙坦酯氢卤酸盐的方法以及任选将它们转化为奥美沙坦酯。本发明还涉及通过本发明的方法可获得的产物，涉及包含该产物的药物组合物以及涉及它们在药物、特别是在治疗高血压中的用途。
文档编号A61K31/4178GK101778842SQ200880102267
公开日2010年7月14日 申请日期2008年8月7日 优先权日2007年8月8日
发明者L·塞利奇, S·皮尔茨 申请人:力奇制药公司