生产具有可变刚性的生物材料的方法

专利名称：生产具有可变刚性的生物材料的方法
技术领域：
本发明涉及，通过利用塑性压縮特定形状的凝胶来改变生物材料的密度，进而便
利地调节组织等效植入物的刚性来制造具有特定刚性梯度的植入物。 本发明的一个方面提供了一种制造具有可变刚性的生物材料的方法，包括 提供一种凝胶，该凝胶在第一区域的尺寸大于第二区域， 塑性压縮所述凝胶，以使该凝胶在第一区域和第二区域的尺寸差变小，从而制得 所述的生物材料， 其中，所述生物材料在第一区域的刚性高于在第二区域的刚性。
所述被塑性压縮以制造生物材料的凝胶尺寸在此指厚度。可以在任何方向压縮该 凝胶，该凝胶在第一区域和第二区域的厚度可以比该凝胶剩下的两个方向(也就是该凝胶 的宽度和高度)中的一个方向或两个方向小、相同或大。因此，用在此处的凝胶具有可变的 厚度，并被塑性压縮成具有可变刚性的生物材料。 优选地，压縮所述的凝胶以消除凝胶第一区域和第二区域之间的凝胶厚度的差 别，也就是，压縮后凝胶的厚度在第一区域和第二区域是相同的。因此，通过压縮制得的生 物材料可以具有均匀厚度，以及可变的材料密度。此处示出生物材料任意位点处的密度，以 反应生物材料的刚性。 在一些实施方式中，所述凝胶的厚度从凝胶的第一区域至第二区域逐渐地增加， 以使压縮制得的生物材料的刚性从第一区域至第二区域逐渐地增加，也就是，所述生物材 料在第一区域和第二区域之间呈现出刚性梯度。制造具有可变刚性的生物材料的方法可以 包括 提供一种凝胶，该凝胶的尺寸从第一区域至第二区域呈逐渐增加，
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塑性压縮该凝胶，以使该凝胶在第一区域和第二区域的尺寸差减少，从而制得所述的生物材料。 其中，所述生物材料的刚性从第一区域至第二区域逐渐增加。 在一些实施方式中，所述凝胶的尺寸可以从凝胶的第一区域至第二区域连续地增加，以使制得的生物材料的刚性从第一区域至第二区域连续地增加(也就是连续的刚性梯度)。所述凝胶的尺寸可以以线性方式增加以制得具有线性刚性梯度的生物材料，或者以非线性方式增加以制得具有非线性刚性梯度的生物材料，例如曲线梯度或阶梯状的梯度。
在其它的实施方式中，所述凝胶的尺寸在凝胶的第一区域和第二区域之间既可以增加也可以减少，以使制得的生物材料的刚性在第一区域和第二区域之间增加和减少。例如，所述生物材料可以包括高刚性的孤立区域，该区域被低刚性的区域包围，反之亦然。
所述生物材料中刚性梯度的形状可以由压縮前凝胶的形状来控制。可以通过在成形室内注模起始凝胶的方式来制造具有复杂形状(例如曲面形状)的凝胶，该凝胶经塑性压縮后可以制得具有复杂刚性梯度的生物材料，该刚性梯度反应了初始的复杂凝胶形状(也就是，所述生物材料在特定点的刚性与初始凝胶在该点的厚度呈正相关)。
所述凝胶可以在凝胶不同区域中的第二和/或第三维方向(也就是宽度和高度)变化。可以在第二和/或第三维方向进一步塑性压縮所述的凝胶，以使生物材料中的刚性产生进一步的变化。这使得产生所需的分级复杂性的增加的水平。 通常，选择所述生物材料的刚性梯度或刚性模式，以模拟特定的组织结构。此处记载的方法提供了可控的生产工艺，该工艺可以生产出需要模拟的任何所需结构。
凝胶含有支架纤维的基质以及间质液。当纤维围绕所述的水性间质液形成连续网络时，通过聚并和延长支架纤维的方式形成了凝胶，其中所述水性间质液最初包含单体。例如，可以先将三倍的螺旋状胶原单体溶解在稀酸中，然后再引发聚合(聚集)成原纤维(例如在37°C，中性pH下)。当原纤维聚合时，会发生相变，且原纤维的固体网络"支撑"剩下的大约相同体积和形状的间质液_也就是它凝胶化了 。从可溶单体到固体聚合物的相变是凝胶的特性，这种相变对于提供此处记载的性质而言是重要的。凝胶与"海绵"是有区别的，凝胶可以通过预-聚合的纤维形成。 任何水合的聚合物材料都可以适用于此处记载的凝胶中，包括天然存在的聚合物，例如蛋白比如丝、纤维蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白或胶原(例如胶原I型)，糖蛋白比如纤连蛋白，或多糖例如壳聚糖，或纤维素。在一些优选的实施方式中，所述支架纤维由胶原形成。优选天然的原纤维成形胶原类型，包括胶原类型I， II， III， V， VI， IX和XI，以及它们的组合(例如I， III， V或II， IX， XI)。例如胶原类型I可以用作支架材料。
其它合适的纤维支架材料包括合成聚合物，也就是不是天然存在于人体或动物体内的聚合物。合适的聚合物包括有机聚合物例如聚内酯、聚乙二醇(polyglycone)以及聚己内酯(polyc即ryolactone)，无机聚合物例如磷酸盐玻璃以及合成的凝胶化的多肽凝胶。
在一些实施方式中，所述纤维支架材料可以是一种复合材料，该复合材料包含两种或多种不同类型的纤维。例如，该支架可以含有纤连蛋白和胶原，胶原和聚交酯，纤维蛋白和胶原，胶原纤维和碳纳米管，或者纤维、胶原和纤连蛋白。 凝胶中的间质液通常是水溶液，其作为可溶性胶原纤维的溶剂。例如，该液体可以是含有溶质的水，所述溶质例如是溶解在水中的盐和蛋白。在一些实施方式中，所述间质液可以是适于细胞生长和繁殖的细胞培养介质。 配制和注模用作生物材料的凝胶的技术是本领域的公知技术(参见，例如， W02006/003442 ;W02007/060459 ;Marenzana等人2006 Exp CellRes 312 423-433 ; Tomasek等人(2002)Nat Rev Mol Cell Biol 3 349-363 ;Harris等人Nature 290(1981)249-251 ;Elsdale等人1972 J Cell Biol. 54626-637 ;Kolodney等人J Cell Biol. (1992) 117 73-82 ;Eastwood等人Biochem Biophys Acta 1201(1994) 186-192)。
在优选的实施方式中，所述凝胶可以被注模成这样一种形状，该形状中凝胶三个 方向中的至少一个方向(此处称为"厚度")可以相对于其它的一个或两个方向变化。例 如，所述注模凝胶的厚度可以沿着凝胶的宽度和/或长度变化。 可以通过任何便利的技术来实现这个目的。例如，当注模凝胶时，可以使模型倾斜
从而在重力的作用下生产出楔形的凝胶；可以在成形模型中注模凝胶；或者凝胶可以注模
成多片，然后在压縮前组合凝胶，可选地，这些片由不止一种不同的材料制成。 注模后，可以定向所述凝胶使其在某个方向上受到塑性压縮从而生产出具有可变
刚性的生物材料，所述方向相对于此处记载的一个或两个其它方向变化。 塑性压縮包括使物体例如凝胶变形以减小它的体积，从而即使在引起压縮的原因
消除后，该物体仍基本上保持它的新体积。塑性压縮是一个快速的细胞独立的过程，其是由
凝胶受到物理处理所引起的，所述物理处理例如是外部力或压力，所述外部力或压力将间
质液从凝胶中排出，使其在除去载荷后也不会回去也就是该凝胶经历了塑性压縮。在未处
理的凝胶中，支架基质通常以粗的水合形式存在。在塑性压縮时，这种支架结构会塌陷，但
不会损失结构细节，并且凝胶中的支架会脱水，从而提高密度和强度。 塑性压縮有别于细胞驱动收縮的缓慢过程，该过程是通过生长在凝胶中细胞的固 有作用而发生的，也就是说，塑性压縮不是细胞介导的，并且也不是通过凝胶中培养的细胞 作用而发生的。塑性压縮在一个，两个或多个限定的方向上有矢量，并且所述压縮的方向、 速度和范围是可控的。 所述压縮的矢量( 一个或多个)也可以用于控制密度/刚性梯度。 所述压縮的量或范围可以根据生物材料所需的用途进行变化。所述凝胶的压縮，
例如通过挤压，可以引起凝胶厚度减少至少5倍，至少10倍，或至少20倍。所述凝胶压縮
后的尺寸可以减少200倍或更少，150倍或更少，或100倍或更少。例如，通过塑性压縮所述
凝胶的体积可以减少50%或更多，60%或更多，70%或更多，80%或更多，90%或更多，95%
或更多，99%或更多，或99. 9%或更多。 所述凝胶厚度的变化可以在凝胶的不同部分引起不同的压縮量。所述凝胶较厚的 部分经历了更多的压縮，因此比凝胶较薄的部分更密。 压縮所需的时间比发生细胞驱动收縮所需的时间少，该时间将根据所用的压縮方 法和条件而改变。例如，可以压縮小于12小时，小于6小时，小于3小时，小于1小时，小于 30分钟或小于10分钟。在一些优选的实施方式中，所述凝胶可以被压縮2分钟或更少，或 1分钟或更少。 凝胶的塑性压縮可以与部分或全部间质液从所述凝胶中的流失或去除有关。例 如，通过塑性压縮从所述凝胶中流失或去除的液体量可以是凝胶原始液体含量的至少 50%，至少60%，至少70%，至少80%，至少90%，至少99%，或至少99. 9%。
优选地，压縮后还有一些间质液剩下，例如至少为凝胶原始液体含量的至少10 % ，至少1%，或至少0. 1%。在优选的实施方式中，在塑性压縮后，凝胶不经过干燥或脱水，例如加热干燥或脱水、冷冻干燥或脱水、气流干燥或脱水或真空干燥或脱水，因为脱水会杀死细胞并损害生物材料的结构。 塑性压縮可以将间质液从凝胶中排出或将间质液中凝胶中引出。可以使用多种方法压縮凝胶，或者连续压縮或者同时压縮。塑性压縮的方法和手段记载在W02006/003442中。 优化所述塑性压縮方法，以由标准起始凝胶达到胶原、细胞和通道成形插入物所需的最终比率。标准凝胶例如可以含有1_4%胶原，0. 2-10xl06细胞/ml，以及0. 2_2%沟流纤维或颗粒。 当细胞被播种到凝胶支架中的时候，所述凝胶环境优选保持在细胞可以存活的生
理条件下(例如，温度，pH，水合强度和离子强度)。在这样的生命实施方式中，优选地，塑
性压縮不改变凝胶流体的离子性能，所述离子性能明显区别于生理条件。 在无生命的实施方式中，当凝胶不含有细胞的时候，该凝胶环境不需要为生理条
件，并且任何塑性压縮方法都是适用的，包括那些改变凝胶流体离子性能的方法，例如渗透方法。 在优选的实施方式中，将细胞播种到凝胶中，所述细胞优选人类细胞或其它哺乳动物细胞。在优选的实施方式中，所述细胞是能活动的细胞。当所述凝胶被压縮成生物材料的时候，这些细胞仍保持活性。所述凝胶可以含有这样的细胞，该细胞赋予组织功能性并且提供用于替换内源性组织或促使内源性组织修复的结构。例如，所述凝胶可以含有一种或多种肌细胞以提供有收縮性的结构、血管和/或神经细胞以提供传导元件，新成代谢活性的分泌细胞以提供分泌结构，所述分泌细胞例如肝细胞、激素合成细胞、脂肪分泌细胞、胰岛细胞或肾上腺皮质细胞；干细胞，例如骨髓源性干细胞或胚胎干细胞，皮肤成纤维细胞，皮肤角质形成细胞，(以及这两个的组合层)，用于神经植入物的许旺细胞，用于脉管结构的平滑肌细胞和内皮细胞，用于膀胱/尿道结构的尿道上皮细胞和平滑肌细胞以及骨细胞，软骨细胞，以及用于骨和腱结构的腱细胞。在一些实施方式中，所述播种到凝胶中的细胞包括成纤维细胞和神经细胞。 所述细胞可以在压縮前播种到凝胶中，例如当凝胶注模时。可以通过将细胞与液体胶原混合将细胞播种到基质中，然后使该液体胶原固化成凝胶。播种基质优选在适当的条件下进行从而使其在凝胶成形前保持活性，所述条件包括温度、pH、离子强度和剪切力。
在一些优选的实施方式中，细胞在塑性压縮前被均匀地播种到整个凝胶中。
此处记载的均匀播种了细胞的凝胶的塑性压縮在经压縮的凝胶中产生了细胞密度梯度，该细胞密度梯度对应于所述胶原的密度梯度。 在有些情况下，可能需要这样的细胞密度变化，该细胞密度变化不与通过此处记载的塑性压縮生产的胶原密度变化相对应。例如，需要生物材料在凝胶中胶原密度低的区域具有高细胞浓度，在胶原密度高的区域具有低细胞浓度(也就是，塑性压縮自然产生的分布与具有均匀细胞分布的凝胶相反)。 这样的细胞密度变化可以通过任何便利的技术来实现。 在一些实施方式中，可以提供未凝固的胶原凝胶，该胶原凝胶播种了均匀分布的细胞，并将该凝胶的第一区域相对于第二区域抬高，例如通过倾斜所述凝胶，从而使凝胶中 的细胞从第一区域向第二区域移动。
优选地，在该过程中，所述未凝固的凝胶被保持在4t:下以防止凝固。 未凝固的凝胶可以含有胶原纤维的间质液溶液。所述未凝固的凝胶可以保存在模 型或铸件中，所述模型或铸件可以限定凝固后凝胶的形状。 —旦达到了所需的细胞分布(例如提高了第二区域的细胞密度)，就可以使凝胶 凝固，例如通过加热所述未凝固的凝胶，比如加热至37°C 。然后所述凝固的凝胶可以用于此 处记载的方法中。 在其它的实施方式中，可以在凝固之前或凝固时直接将细胞注入到所述凝胶的一 个末端，以实现细胞密度的变化。 经压縮生物材料中的细胞对于脱水比较敏感。为了减少细胞与脱水有关的细胞死 亡和/或损害，所述凝胶可以在水溶液中进行压縮，所述水溶液例如培养介质，比如DMEM， Ham' s或Eagle' s介质，或生理缓冲液，例如Ringer' s或PBS。对于非细胞生物材料，可以 使用与所述支架基质相容的任何溶剂。 细胞也容易发生缺氧细胞死亡和/或损害，这是因为经压縮生物材料内的高细胞 密度所引起的。为了减少和/或防止细胞死亡或损害，可以将植入物或生物材料保存在可 以维持其活性但不支持细胞生长的条件下，直到使用。例如，所述植入物或生物材料可以存 放在低温下，例如0"至5°C ，优选4°C 。 除了所述的支架、细胞和间质液外，所述凝胶还可以包括其它成分。特别地，所述 凝胶可以含有固体成分，例如毛细管丝或多孔珠。 毛细管丝可以是硬的固体聚合物的不溶的或可溶的纤维。合适的丝的直径优选小 于约100 ii m。 嵌入在凝胶内的可溶的丝可以溶解以在凝胶中形成毛细管通道。凝胶中的这些毛 细管通道例如可以应用于以下一种或多种用途灌注传输到支架的药物和/或基因和/或 介质；与受体的循环相接合。 合适的可溶的丝可以由可溶的磷酸盐玻璃、polyc即ryolacetone、聚醋酸盐、聚乙 醇酸、丝、多糖以及熔融或结晶的盐来制造。 不溶的丝可以用于传输光学治疗、光学监控、信号传输和/或菌株检测。合适的不 溶的丝可以由玻璃来制造。 毛细管丝可以嵌入在凝胶的层与层之间，在铸造之前加入到凝胶中或在铸造之后 嵌入到凝胶中。在包含不止一个铸造凝胶的实施方式中，所述丝例如可以夹在凝胶之间。
在一些实施方式中，所述凝胶可以包含多孔珠。塑性压縮所述的凝胶基质从而促 使支架的纤维进入到多孔珠的孔中，从而提供一种紧密结合的结构。这种结构例如可以应 用于播种造骨细胞或软骨细胞作为人造骨或钙化软骨的替换组织中。合适的多孔珠可以具 有约100-500微米的直径，且可以是任意的固体材料，例如，多孔陶瓷、玻璃、磷酸盐玻璃、 羟基磷灰石、或骨矿物制品(天然骨除去有机相后得到)。
颗粒凝胶细胞的比率取决于颗粒尺寸和所需的组织性能(例如，致密的或松
散压縮的硬组织)。 胶原基质的性能在确定组织的修复或再生如何由细胞组织化以及初始支架结构有效指示稍后下游的3D结构中是重要的。因此，对于许多应用而言，这对于需调整组织等效物植入物中的细胞和纤维是有用的。 例如，可以通过在凝胶上施加张力(tension)来调整支架基质中的细胞和/或纤维。张力可以在塑性压縮之前，塑性压縮时和/或塑性压縮后施加。 所述张力优选是单轴向的，且所述凝胶可以受到5_50%单轴向应力，优选10_30%单轴向应力。所述纤维和播种的细胞(如果存在)调整成与主要应力方向平行的方向。 对于胶原凝胶，例如使用5-30 %应力，优选20-25 %应力。在一些实施方式中，所述压紧的凝胶可以受到重复的单轴向张力载荷循环以提高它的机械性能，例如W02007/060459中描述的一样。重复的载荷循环增加经压縮胶原凝胶中凝胶纤维的融合，从而使制得的生物材料具有改进的材料强度(也就是增强的断裂应力、断裂张力和/或弹性系数)。 通过本方法生产的生物材料可以在不进行额外处理的情况下，用来生产用于修复或置换受损组织的组织等效物植入物。 组织等效植入物是一种用于植入到个体中以修复或替换内源性组织的装置，比如
该内源性组织受到了损害或有病的。被组织等效植入物修复或替换的有病组织的实例包括
神经、腱、软骨、皮肤、骨、泌尿生殖结构、肝、心肺组织、肾、眼睛组织、血管、肠和腺。 此处记载的刚性梯度(durotactic gradients)在以下方面特别有用弥补性的
整形外科植入物的茎，皮肤创伤敷料的中心和边缘，神经修复导向或脊柱再生植入物，向内
生长的导向的脉管毛细管，抗粘合，术后薄膜和/或血管壁植入物。 可以对生物材料进行额外的加工以生产用于修复或替换受损组织的组织等效植入物。例如，所述生物材料可以被模注和/或塑造以生产组织等效植入物。所述生物材料可以被模注成预定形状和/或受到进一步的塑性压縮或张力，所述塑性压縮或张力可以是对称或不对称的。所述生物材料可以塑造、切割或模注成任何常规的植入物形状，例如片、块、管、带、条、环、螺旋管、毛细管、棍、薄片或线。所述组织等效植入物的最终形状取决于其使用的特定环境。在一些实施方式中，所述组织等效植入物可以具有可变的形式，该形式适于进一步塑造。 所述组织等效植入物优选可以固定在组织损害位点。例如，所述植入物是可固定的，从而使入口端位于受损组织近端残部的相邻处，出口端位于受损组织远端残部的相邻处。可以通过任意的便利技术来固定组织等效植入物。例如，它可以被缝合或粘合在适当的位置处。
本发明的另一方面提供了一种治疗个体中受损组织的方法，包括
用此处记载的方法生产组织等效植入物，以及 将所述植入物固定到所述的受损组织以修复和/或替换所述组织。 本领域技术人员根据本发明公开的内容可以明白本发明的其它方面和实施方式。 这里所用的"和/或"应理解成具体公开了两个特定特征或成分中间的每一个，涵
盖了包括或不包括另外的特征或成分的情形。例如，"A和/或B"表示具体公开了 (i)A，
(ii)B以及(iii)A和B中的每一种情形，就像将每一种情形都单独列在这里一样。 除非有相反说明，上面所列的特征的说明和限定不限于本发明中的任意特定方面或具体形式，并且同等地应用到此处记载的所有方面和具体形式。 现在通过举例说明和参考下面的图和表来说明本发明的特定方面和实施方式。


图1示出了用于压制出梯度(下面的)的铸件楔形胶原凝胶(上面的)的图。
图2示出了 7ml胶原凝胶中琼脂糖凝胶珠的浓度，该胶原凝胶具有线性密度/刚 性梯度，并播种了 0. 15ml lg/5ml的琼脂糖凝胶珠，而且经受塑性压縮至0. 7mm(n = 3)。
图3和图4示出了胶原凝胶的动态力学分析(MDA) (Perkin-ElmerDMA仪器)，该胶 原凝胶具有连续的刚性梯度，并播种了 0. 15ml lg/5ml的琼脂糖凝胶珠，而且经受塑性压 縮。
具体实施方式

实验 按照先前记载方法(W02006/003442 ;W02007/060459 ;Eastwood等人Biochem Biophys Acta 1201(1994) 186-192)浇铸和播种细胞。 经压縮凝胶中的密度变化是通过与播种细胞相同的方法在浇铸时将标准的蓝色 琼脂糖凝胶珠均匀地播种到凝胶中去的方式来评估的。塑性压縮后，用显微镜观察凝胶，按 照"刚性"端，"中间"端和"软"端来对珠进行计数(每个区域中平均的珠数量)。每个区 域内琼脂糖凝胶珠数量的增加表示压縮后凝胶中的密度梯度(图2)。在凝胶化期间( 5 分钟)，重的珠趋向于轻微沉淀下来，这趋向于使珠轻微向厚的(最终密度较大) 一端富集， 这是因为楔形结构所引起的。 使用取自如图3所示的"刚性"端，"中间"端和"软"端处的经压縮凝胶进行DMA 分析。该分析显示，通过珠观察到的淀积效果在测量的刚性中没有见到，所述测量的刚性接 近于线性，因为所述胶原纤维的直径是nm级的，其不能像珠一样淀积。从图4可以清楚地 看出，所述经压縮凝胶的实际材料刚性按照预定的方式沿着该材料增加，其在凝胶长度上 增加了超过2倍，这与用琼脂糖凝胶珠密度测量的密度相当，但在这中情况下将近是线性 方式(图4)。
权利要求
一种生产具有可变刚性的生物材料的方法，包括提供一种凝胶，该凝胶在第一区域的尺寸大于第二区域，塑性压缩所述凝胶，以使该凝胶在第一区域和第二区域的尺寸差变小，从而制得所述的生物材料，其中，所述生物材料第一区域的刚性高于第二区域的刚性。
2. 如权利要求1所述的方法，其中塑性压縮后，凝胶在第一区域和第二区域的尺寸是相同的。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其中所述凝胶的尺寸从凝胶的第一区域向第二区域逐渐地增加，从而使生物材料的刚性从第一区域向第二区域逐渐地增加。
4. 如权利要求3所述的方法，其中所述凝胶的尺寸从凝胶的第一区域向第二区域连续地增加，从而使生物材料的刚性从第一区域向第二区域连续地增加。
5. 如权利要求4所述的方法，其中所述凝胶的尺寸从凝胶的第一区域向第二区域线性地增加，从而使生物材料的刚性从第一区域向第二区域线性地增加。
6. 如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述凝胶是胶原凝胶。
7. 如权利要求6所述的方法，其中所述凝胶含有碳纳米管和共纤维(co-fibres)。
8. 如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述凝胶在塑性压縮前播种有活细胞。
9. 如权利要求8所述的方法，其中所述活细胞选自下组肌细胞，肝细胞、肾细胞、心脏细胞、肺细胞、肠细胞、支气管细胞、眼细胞、生殖细胞、血管细胞、神经细胞、分泌细胞、干细胞、成纤维细胞、许旺细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、尿路上皮细胞(urothelial cells)、骨细胞、软骨细胞，以及腱细胞。
10. 如权利要求8或9所述的方法，其中所述凝胶的塑性压縮使得第一区域的细胞密度高于第二区域。
11. 如权利要求8或9所述的方法，其中允许所述细胞在塑性压縮前向所述凝胶的第二区域移动。
12. 如权利要求ll所述的方法，其中塑性压縮使得第二区域的细胞密度高于第一区域。
13. 如前述任一项权利要求所述的方法，其中通过向所述凝胶施加单轴向张力来调整所述凝胶的纤维。
14. 如权利要求13所述的方法，其中在塑性压縮前施加所述单轴向张力。
15. 如前述任一项权利要求所述的方法，包括在人体或动物体内植入用于修复或替换受损组织的生物材料。
16. 如权利要求1-14中任一项所述的方法，包括模注或塑造所述生物材料以生产组织等效植入物。
17. 如权利要求16所述的方法，包括折叠或辊压所述生物材料以生产所述的植入物。
18. 如权利要求16或17所述的方法，其中所述生物材料受到进一步的塑性压縮以生产所述植入物。
19. 通过权利要求1-14中任一项所述的方法生产得到的生物材料。
20. 包含权利要求19所述的生物材料的组织等效植入物。
21. 治疗个体中受损组织的方法，包括将权利要求20所述的组织等效植入物固定到所述的受损组织以修复和/或替换所述组织。
22. 如权利要求20所述的组织等效植入物用于治疗个体中受损组织的方法中。
23. 如权利要求20所述的组织等效植入物在生产用于治疗受损组织的药物中的用途。
24. 如权利要求21所述的方法，如权利要求22所述的植入物，或如权利要求23所述的用途，其中所述受损组织产生自关节炎、神经-肌肉受伤/退化、肌腱受损(musculo—tendenous failure)禾口年龄相关的退化(age—degeneration)、损伤后再生會g力变差、组织坏死或外科切除。
全文摘要
本发明涉及通过使凝胶受到塑性压缩的方式来生产具有可变刚性的生物材料，所述凝胶的至少一个尺寸可以变化。这些生物材料例如可以用于组织等效植入物中的细胞的方向控制和引导。
文档编号A61L27/50GK101778645SQ200880103049
公开日2010年7月14日 申请日期2008年7月7日 优先权日2007年7月5日
发明者埃克托尔斯·哈德吉帕纳伊, 罗伯特·布朗 申请人:Ucl商业有限公司