专利名称：用于治疗肿瘤疾病的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物。更具体地，但非穷举地，本发明涉及用于治疗肿瘤疾病的 组合物和方法。
背景技术：
以口服形式给药的药物提供了多种优点。当必需长期治疗而最有效时，口服抗癌 药物的利用度是重要的，例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)前药(例如卡培他滨(capecitabine)) 和干扰信号转导路径或血管生成过程的药物[I]。此外，口服药物可对门诊病人给药或居家 服用，提高了便利性和患者的生命质量，且由于减少进入医院的次数而可能降低成本[2]。 因此，有利的是试图口服给药抗癌药物。总的来说，口服给药药物方便且实用。但遗憾的是，大多数抗癌药物的口服生物利 用度低且是可变的[I]。典型的实例为广泛使用的紫杉烷，多西他赛(docetaxel)和紫杉 醇，其口服生物利用度低于10% [3,4] 0具有较高生物利用度的几种其他抗癌药物，显示出 较高的可变性。其实例包括拓扑异构酶I抑制剂、长春花属生物碱和米托蒽醌[1，5，6]。 考虑到治疗窗口窄，当不能达到治疗上的血浆水平时，可变的生物利用度可导致意料之外 的毒性或降低的功效。Hellriegel等人在研究中证明，比起静脉内给药后，在口服给药后血 浆水平通常更加可变[7]。当药物暴露的时间是抗癌治疗的主要决定因素时，足够的口服 生物利用度是重要的[8]。对于防止在胃-肠道中局部药物浓度高(那样可能产生局部毒 性)来说，足够的口服生物利用度也是重要的。Chen等人[95]进行实验以试图改善抗癌药物多西他赛的溶解度，以便改善其生 物利用度。Chen等人试图使用多西他赛与各种载体(即，单硬脂酸甘油酯、PVP-K30或泊洛 沙姆188)的固体分散体。Chen等人发现，当多西他赛与泊洛沙姆(poloxamer)的比率为 5 95时，20分钟后，泊洛沙姆188将多西他赛的溶解度提高至约3.3 yg/ml (在标准溶解 试验中)，约120分钟后，溶解度最大至约5. 5 u g/ml。20分钟后，PVP-K30仅将多西他赛的 溶解度提高至约0. 8 u g/ml，约300分钟后，溶解度最大至约4. 2 u g/ml。单硬脂酸甘油酯 根本几乎不能提高多西他赛的溶解度。因此，不能将多西他赛的溶解度和溶解速率提高至 特别高的水平。存在许多重要的机理可解释抗癌药物的可变的和/或低的口服生物利用度，例 如在胃肠道中对药物转运体的亲和力高，这样限制了吸收；以及在肠和/或肝中的强代谢 (extensive metabolism)导致的药物的高提取率(首过效应)(first pass effect) [1,4, 9]。其他重要的因素包括结构不稳定性和药物在胃肠流体中的有限的溶解度、药物-药物 相互作用及药物-食物相互作用、运动性病症、阻塞性病症、在胃肠道中存在的恶心和呕吐 或局部毒性。关于影响口服药物的生物利用度的药物转运体和代谢酶，推测能够引起抗癌药物 的低/可变的口服生物利用度的主要的药物转运体和代谢酶为P-糖蛋白(P-gP)和细胞色 素P450(CYP)同功酶。
P_糖蛋白(P-gp)为膜-结合的多药转运体，其用作能量-依赖性转运或流出泵， 通过将异生物素从细胞中输出而降低药物的细胞内聚集。P-gp在具有促排泄功能的正常组 织中已被鉴定，所述组织例如肝细胞的胆汁小管膜、在血-脑屏障和血-睾丸屏障中的内皮 细胞的腔膜、胎盘的合胞体滋养层的顶膜、肠的上皮顶膜和肾近端小管。P-gp在保护组织抗 外源毒素(xenotoxins)的机制中可具有重要的屏障功能[9_12]。我们认为，P-gp能够防止某些药物化合物横切小肠的粘膜细胞，因此，能够防 止所述药物化合物在全身循环中被吸收。具有变化的物理化学特性和药理学活性的多 种药物(例如维拉帕米、奎尼丁和环孢素A(CsA))和新型活性阻断剂GF120918(伊拉克 达(elacridar))、LY335979 (zosuquidar)和 R101933 在临床研究中已显示可对 P-gp 进 行调节[13-18]。在静脉内给药后，P-gp调节剂可影响抗癌药物的药效学的机制可与细 胞色素P450 (CYP)-介导的肠或肝代谢、抑制P-gp-介导的胆汁分泌、肠转运、以及肾清除 (renalelimination)的抑制相竞争[19，20]。仅进行了几种将抗癌药物与调节剂联用或不 与调节剂联用的预期的随机研究。这些研究揭示，当与调节剂联用时，需要降低剂量的抗癌 药物，以防止严重的与药物相关的毒性。此外，这些研究未说明抗癌药物与调节剂联用能够 对生存率产生任何益处[21-23]。对于许多抗癌药物，细胞色素P450 (CYP)为主要的氧化性药物代谢酶体系。CYP同 功酶在肝和肠中高度表达，但是每种同功酶在药物代谢中的确切贡献是未知的。我们认识 到，该酶体系的肠提取(intestinal extraction)在限制药物的口服生物利用度中起到重 要的作用[31]。人具有四种已确定的功能性CYP3A酶，它们为主要的药物代谢酶，能够引起 约30%的肝CYP和大于70%的肠CYP的表达[24，30，32，33]。一些p-gp调节剂还可作为CYP3A的底物，CYP3A为CYP体系的同功酶。结合组织 定位的P-gp和CYP3A的选择性底物的叠加表明，这两种蛋白质可配合并组成对抗毒性异生 物素的吸收屏障[24-26]。Cummins等人已确认这一点，且表明通过控制药物在细胞内代谢 酶体系中的进入，P-gp可影响肠药物代谢(特别是同功酶CYP3A4) [27]。因此可以看出， CYP3A和P-gp在肠中共享底物的药物的有限的和/或可变的口服生物利用度中可起到作 用。已证明紫杉烷、紫杉醇和多西他赛在几种肿瘤类型(例如，乳腺癌、卵巢癌、头颈 癌以及非小细胞肺癌[NSCLC])中的抗癌活性。目前，各种药物以不同的剂量和方案通过静 脉内给药[34]。但是，在口服制剂中，紫杉烷具有非常低的生物利用度。推测这是由于P-gp 和CYP3A的作用。已在小鼠和人类中用几种抗癌药物(例如，紫杉烷)进行试图提高口服 给药的药物的生物利用度的研究。当紫杉醇口服给药时，生物利用度非常低(< 10% )。这是由紫杉醇对存在于胃 肠道中的P-gp的高亲和力而引起的[4，10，35，36]。此外，通过CYP同功酶3A4和2C8，肠 壁和肝中的系统前清除(presystemic elimination)也可对紫杉醇的低口服生物利用度起 作用[37-39]。近来对野生小鼠和mdrlaP-gp基因敲除小鼠的研究明确地表明，P-gp限制 了紫杉醇的吸收。与野生小鼠相比，在基因敲除小鼠中的观点证据(proof-of-conc印t)研 究中，研究者证明，在口服和静脉内给药后，紫杉醇的血浆浓度-时间曲线(AUC)的面积分 别增加六倍和两倍[4]。在口服给药后，从野生小鼠的粪便中回收的未变化的紫杉醇的分数 为87%的剂量，与之相比，在mdrla P_gp基因敲除小鼠中，该分数为3%。尽管由胃肠道完全吸收，生物利用度也未提高至100%，这可能是由于肠/肝的首过提取[4，40]。基于这种发现，为了提高口服生物利用度，开始进行有关紫杉醇与P-gp抑制剂联 用的几项新的研究。对小鼠的研究揭示，与紫杉醇共同给药SDZPSC833、环孢素D类似物和 有效的P-gp抑制剂，导致全身暴露增加10倍[41]。使用CsA和具有相当效应的紫杉醇进 行类似的研究[42]。当共同给药CsA时，野生小鼠的口服生物利用度从9%提高至67%。 还注意到，在与CsA共同治疗的野生小鼠中得到的紫杉醇的血浆水平甚至高于在用口服紫 杉醇治疗而不用CsA治疗的基因敲除小鼠中得到的血浆水平。这点可解释为通过在胃肠道 中抑制P-gp而提高吸收，以及降低由抑制CYP3A导致的清除[42-45]。但是，不能排除其他 仍未确定的药物转运体或药物清除路径的阻滞。CsA在长期口服服药中的使用与免疫抑制效应相关，免疫抑制效应对对象的健康 是有害的。因此，作为一种选择，研究非-免疫抑制P-gp阻断剂(GF120918)来提高紫杉 醇的口服生物利用度。开发GF120918主要用于逆转在肿瘤中P-gp-介导的多重耐药性 [16]。在近来公布的研究中，Bardelmeijer等人证明GF 120918显著提高了紫杉醇的口服 生物利用度[46]。在野生小鼠中紫杉醇的口服生物利用度从8.5%提高至40%，且在接受 GF 120918的野生小鼠中紫杉醇的药效学与在mdrla/b P_gp基因敲除小鼠中的结果类似。 因此，GF 120918有效地阻断肠中的P-gp，且很可能不干扰涉及紫杉醇摄取或清除的其他 路径。注意到，近来证明GF 120918也是ABC药物转运体BCRP(ABCG2)的有效抑制剂[28， 29]。多西他赛还是P-gp的底物，这点第一次示于1994年Wils等人的文章[47，48]。 由于紫杉醇与P-gp抑制剂联用的促进结果，使用多西他赛还对小鼠进行了研究。这些研究 证实，P-gp在多西他赛的低生物利用度中也起到重要的作用。通过与CsA共同给药，口服 多西他赛的AUC提高9倍[49]。此外，在小鼠中测试了与利托那韦的共同给药，利托那韦 为具有少量P-gp抑制性能的CYP3A4的抑制剂。CYP3A4为在人类中负责多西他赛的代谢 分解的主要的酶[50]。发明人在小鼠中进行了临床前研究，其中将利托那韦与多西他赛共 同给药，表明表观生物利用度(apparent bioavailability)从4%提高至183 %。较强的 首过代谢(first-pass metabolism)也可能在很大程度上引起在小鼠中口服多西他赛的低 生物利用度[49]。在小鼠肠中的细胞色素P450酶(称为Cyp)不同于在人类中发现的，且 具有不同的底物特异性。另外，在小鼠和人类之间CYP表达的规则明显不同，这是由于转录 因子(例如，人CYP3A的转录因子为PXR)的活性、表达和调节的差异[88-92]。由于小鼠 的生理学、酶等与人类完全不同，因此，绝不能根据对小鼠的这些研究来说明在人类中的结 果。因此，小鼠数据不能简单地外推到人类。另外，在对小鼠的该研究中使用极高剂量的多 西他赛(10-30mg/kg)(对于人对象而言，是致命的)和高剂量的利托那韦(12. 5mg/kg)。对 于72kg的个体，意味着使用720-2160mg多西他赛。但是，如今患者临床治疗用多西他赛的 剂量在100-200mg之间(静脉内)。明显地，由于给药的药物的高剂量，该方法不可能用于 人类。此外，小鼠数据未提供关于在人类中该联用的口服途径的安全性的任何证据。基于在小鼠中的广泛临床前结果，开始几种临床观点证据(proof-of-conc印t) 研究。患有实体瘤的患者接受一疗程的60mg/m2 口服紫杉醇作为单一药物，或者60mg/m2 口 服紫杉醇与15mg/kg CsA联用。共同给药口服紫杉醇和CsA导致对口服紫杉醇的全身暴露 提高8倍，且在该研究中口服紫杉醇的表观生物利用度从不使用CsA的4%提高至使用CsA
8的47% [3]。全身暴露的提高很可能是由在胃肠道中P-gp的抑制而引起，但是从临床前研 究推断，紫杉醇代谢的抑制也可对该效应有贡献[41，42]。为了进一步提高紫杉醇的全身暴 露，口服紫杉醇与CsA联用的剂量逐步增加研究揭示，最大耐受剂量为300mg/m2，且在较高 剂量下，AUC的提高与剂量不成比例[52]。在这种最高剂量水平下，进行质量平衡研究来测 量粪便分泌物。在300mg/m2的最高剂量水平下，总粪便分泌物为76%，其中61%为母体药 物(parentdrug)，这点可解释为口服给药的紫杉醇未被胃肠道完全吸收[53]。由此推测， 用于口服给药的紫杉醇静脉内制剂中高含量的助溶剂聚氧乙烯蓖麻油，妨碍口服给药的紫 杉醇被完全吸收。此外，由于未检测到聚氧乙烯蓖麻油的血浆水平，在口服给药紫杉醇后聚 氧乙烯蓖麻油未被吸收，聚氧乙烯蓖麻油引起静脉内紫杉醇的非线性药效学和严重的过敏 反应[54-56]。这点可能是口服给药紫杉醇的另外的优点[51，52]。随后，为了提高口服紫 杉醇的全身暴露的持续时间超过0. lyM的阈水平，在患者中研究口服紫杉醇与CsA联用每 天两次(b. i.d.)的剂量方案。在2X90mg/m2的剂量水平下，达到具有良好安全性特性的 超过0. lyM水平的足够长的紫杉醇的全身暴露[57]。在这些研究中，患者口服摄入静脉内 紫杉醇制剂(还含有聚氧乙烯蓖麻油和乙醇)[57]。另外，口服紫杉醇与CsA的剂量-结果 研究表明，在10mg/kg单一剂量下，CsA对P-gp的抑制效果最大[58]。在另一种I期研究中，在口服紫杉醇之前1小时，患者接受l，000mg的GF 120918[59]。紫杉醇全身暴露的提高和与CsA联用时量级相同。基于这些I期研究的结果， 开始II期研究来研究重复口服给药紫杉醇是否可行和具有活性。每周，在几种肿瘤连续中 每天两次(b. i.d.)给药口服紫杉醇在NSCLC中用作一线和二线治疗[60]，在晚期胃癌中 用作一线治疗[99]，在晚期乳腺癌中用作二线治疗[100]。每周，所有患者以90mg/m2的剂 量每天两次(b. i. d.) 口服紫杉醇治疗。在每次紫杉醇给药之前30分钟，以10mg/kg的剂量 给药CsA。在患有晚期NSCLC的患者中，在23名评价的患者中，总应答速率(0RR)为26% [60]。这点与早期研究相当，进展的中位时间(median time toprogression)为3. 5个月， 且中位生存期为6个月。其中使用几种单一药物(例如长春瑞滨、吉西他滨和紫杉烷)的这 些研究显示应答速率为8%-40%，中位生存期(median overall survival time)在6-11 个月范围内[61-66]。在晚期胃癌中，与治标剂(palliative intent) —起进行化疗。使用各种药物联 用化疗为常用方案，且显示应答速率为20%-50%，例如5-FU/多柔比星与丝裂霉素或甲氨 蝶呤联用，或表柔比星/顺钼/5-FU方案[67-70]。在一线和二线治疗中，在患有晚期胃癌 的患者(0RR:5%-23%)中，紫杉醇还显示抗肿瘤活性[71-73]。在24名评价患者中，在该 研究中的0RR为32%。该b. i. d.每周方案的毒性特性可很好地控制[99]。在患有NSCLC 的患者中最普遍的毒性为3/4的中性粒细胞减少，这在54%的患者中都观察到。这点与标 准每3周静脉内紫杉醇方案相当[65，66]。神经毒性的流行率比每3周方案低，这点可解释为在该研究中紫杉醇的峰值血浆 浓度较低。在接受24小时注入的患者与接受3小时注入紫杉醇的患者相比也观察到这一 点[74]，但是质疑在静脉内给药(因此，在聚氧乙烯蓖麻油存在下)后紫杉醇血浆水平是否 可与口服紫杉醇(因此，不含聚氧乙烯蓖麻油)后的紫杉醇血浆水平相比。对于多西他赛，在患有实体瘤的患者中进行类似的临床观点证据 (proof-of-concept)研究。含有或不含15mg/kg的单一口服剂量的CsA，患者接受一疗程
9的75mg/m2剂量的口服多西他赛。药效学结果表明，口服多西他赛和CsA共同给药导致多西 他赛的全身暴露提高7. 3倍。口服多西他赛的表观生物利用度从不使用CsA的8%提高至 使用CsA的90% [75]。全身暴露的提高可解释为CYP3A4的抑制，以及在胃肠道中通过CsA 的P-gp抑制，但是两种机理的量级不能精确确定。与人类相比[75]，CsA对多西他赛的生 物利用度的影响在小鼠中不太明显[49]，但是对小鼠的这种适度影响的原因尚不清楚。在 晚期乳腺癌中还进行每周口服多西他赛加上CsA的II期研究。该方案每周给药共进行6 周，然后2周不给药。给药lOOmg多西他赛的每周口服剂量导致AUC与40mg/m2的每周静 脉内剂量相同，该剂量是适当良好耐受的[76]。在摄取15mg/kg剂量的口服多西他赛之前 30分钟给药CsA。多西他赛的静脉内制剂用作饮用溶液。在评价应答的25名患者中，注意 到0RR为52%。最常记录到的毒性为中性粒细胞减少、腹泻、指甲毒性和疲劳。但是，在静 脉内给药后，血液学毒性看起来不太严重[77]。在该研究中的应答速率为在文献中所述的 结果的上限范围[76-79]。在口服给药后多西他赛的AUC与在静脉内给药多西他赛(29% -53% )后观察到 的患者间和患者内可变性在相同的范围内[80，81]。每周或b. i. d.给药口服剂量的CsA，与口服多西他赛或紫杉醇联用，由于免疫抑 制，可产生肾毒性或感染[82]。因此，从本发明人的角度，优选改善口服多西他赛或紫杉醇 的临床生物利用度的一种可选的药物。使用紫杉烷的加强每周口服方案是可行的，且在晚期乳腺癌、胃癌和NSCLC中显 示临床上有意义的活性。口服方案方便且具有有利的血液学毒性特性，且非-血液学毒性 是可接受的。现有技术看起来主要致力于抑制P-gp的作用，以改善抗癌药物的生物利用度和 药效学性能。使用各种药物(例如，CsA和GF 120918)进行了该研究。为了改善口服药物 的生物利用度，P-gp看起来是用于阻断的最重要的蛋白质。
发明内容
因此，在第一方面，本发明提供了一种用于口服给药的药物组合物，其中，该组合 物含有紫杉烷和CYP3A4抑制剂(例如利托那韦)以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。与紫杉烷联用使用利托那韦的优点在于提高紫杉烷的口服生物利用度，使得更多 的药物从肠中被吸收至血流中。这是由于使药物停止被代谢的CYP3A4的抑制和少量P-gp 抑制性能。通过抑制CYP3A4在肝中代谢，利托那韦还降低紫杉烷从身体的清除。这意味着 在较长时间保持紫杉烷的较高的血液血浆水平。例如，多西他赛代谢产物比多西他赛本身 的药理学活性差。因此，通过抑制多西他赛的代谢，最具药理学活性形式以较高水平且较长 时间存在于血流中。这样提供了更好的治疗效果。结果是，可降低每个剂量的紫杉烷的量。 另外，CYP3A4的抑制降低了由于不同的患者中CYP活性水平的差异而引起的生物利用度和 清除在的患者间差异性。使用利托那韦靶向和抑制CYP3A4而不是靶向P_gp，通过停止其代谢而改善口服 紫杉烷的生物利用度。总体来说，这点是与现有技术不同的途径。本发明的药物组合物含有任何紫杉烷或其药学上可接受的盐和酯、以及利托那韦 (或其药学上可接受的盐和酯)和任何药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。可用于本发
10明的药物组合物的药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂包括，但不限于离子交换剂；氧化 铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质(例如人血清清蛋白)；缓冲物质(例如磷酸盐)；甘 油；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯的混合物；水；盐或电解质(例如硫酸 鱼精蛋白)；磷酸氢二钠；磷酸氢钾；氯化钠；锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯基吡 咯烷酮；基于纤维素的物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙 烯-嵌段聚合物；聚乙二醇和羊毛脂。本发明的药物组合物可含有任何常规的非毒性药学 上可接受的载体、佐剂或赋形剂。本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服给药，包括但不限于胶 囊剂、片剂、粉剂或包衣的颗粒剂。也可使用混悬液、溶液剂和乳液剂，优选在水性赋形剂 中。可将片剂配制成立即释放、延迟释放、重复释放或持续释放的制剂。或者，所述片剂还 可为发泡的、双层的和/或包衣的片剂。延迟释放、重复释放和持续释放的制剂可含有一种 或两种活性成分。所述片剂可由紫杉烷和/或利托那韦的固体分散体或固体溶液剂形成。 可将胶囊剂配制成立即释放、延迟释放、重复释放或持续释放的制剂。胶囊剂可为固体-填 充的或液体_填充的胶囊剂。延迟释放、重复释放和持续释放的制剂可含有一种或两种活 性成分。胶囊剂可由紫杉烷和/或利托那韦的固体分散体或固体溶液剂形成，或者可将紫 杉烷和/或利托那韦溶解或分散在液体中。例如，用于液体填充的胶囊剂的可能的溶剂为 三醋汀。这是紫杉醇的特别良好的溶剂。水性溶液剂可“即刻使用”，由一种或多种粉末制 备、由一种或多种固体分散体制备，或通过将紫杉烷和利托那韦的溶液剂混合而制备。水性 溶液剂还可包括其他药物赋形剂，例如，聚山梨酸酯80和乙醇。在用于口服使用的片剂和 胶囊剂的情况下，常用的载体包括蔗糖、环糊精、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯脱 水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、甘露糖醇、旋覆花粉(inulin)、糖(葡萄糖、半乳 糖、蔗糖、果糖或乳糖)、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、PVP (聚乙烯基吡咯烷酮)和玉米淀粉。 通常还可加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊剂形式的口服给药，可用的稀释剂包括乳糖 和干燥的玉米淀粉。对于片剂和胶囊剂，可加入的其他药物赋形剂为粘合剂、填料、填料/ 粘合剂、吸附剂、保湿剂、崩解剂、润滑剂、滑移剂、表面活性剂等。可将片剂和胶囊剂进行包 衣，以改变片剂和胶囊剂的外观或性能，例如，改变包衣的片剂或胶囊剂的味道或颜色。当 水性混悬液口服给药时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，可加入某些甜味剂 和/或矫味剂和/或着色剂。紫杉烷和利托那韦的固体分散体或固体溶液剂可使用任何合适的方法来形成，且 可包括载体，例如，聚合物。这些方法为本领域技术人员众所周知的[93，94]。固体分散体 中的紫杉烷和利托那韦可为无定形、晶体或部分无定形/部分晶体的状态。通常，有机溶剂 用于制备固体分散体。这些有机溶剂可为任何合适的有机溶剂，例如，TBA (叔丁醇)、乙醇、 甲醇、DMS0(二甲基亚砜)和IPA(异丙醇)。可使用从固体分散体溶液中除去有机和/或 水性溶剂的任何方法，例如，冷冻干燥、喷雾干燥、喷雾-冷冻干燥和真空干燥。在用于口服给药的组合物(特别是固体组合物)中，紫杉烷和利托那韦可存在于 同一剂型中，或者可存在于单独的剂型中。如果存在于同一剂型中，可将紫杉烷和利托那韦 配制在一起，或者可存在于多室剂型(例如多层片剂或区域化的胶囊剂)的单独的室中。对于含有改性释放制剂的组合物，例如，延迟释放、重复释放和持续释放制剂，目 标是在给药后的长时间内保持一种或两种活性成分的血液水平足够高。
重复释放制剂，例如片剂或胶囊剂，为能立即释放足够剂量的紫杉烷(例如多西 他赛)和利托那韦(例如在时间t = 0小时时)且后来释放另外的增强剂量的利托那韦(例 如当通常达到利托那韦的Cmax时，在时间t = 4小时时)的制剂。这点可如下实现，例如， 通过肠衣或具有能使包衣在肠中破坏和溶解的酶促可裂解键的聚合物包衣，将初始剂量的 多西他赛和利托那韦从增强剂量的利托那韦中分开。或者，这点可如下实现，用包衣和未包 衣的颗粒剂填充胶囊剂，其中，包衣的颗粒剂仅含有利托那韦，而未包衣的颗粒剂含有多西 他赛和利托那韦。当然，这点还可如下实现，将立即释放的多西他赛片剂/胶囊剂与重复释 放的利托那韦片剂/胶囊剂联用。可使用任何合适的肠衣，例如，乙酸_邻苯二甲酸_纤维 素、乙酸-邻苯二甲酸-聚乙烯酯(polyvinyl acetatephthalate)和合适的丙烯酸衍生物， 例如聚甲基丙烯酸酯。在一种实施方式中，在第一增强剂量(例如，当达到第一增强剂量的利托那韦的 Cmax时)之后几小时，可采用相同的原则(即，重复释放)递送第二增强剂量(因此，共三 个剂量)的利托那韦。持续释放制剂为例如具有以下特性的制剂能释放足够剂量的紫杉烷和初始启动 /负载剂量的利托那韦，接着缓慢释放维持剂量的利托那韦。例如，这点可如下实现，单一 口 服剂型的多西他赛和利托那韦，或者将立即释放的多西他赛片剂/胶囊剂与持续释放的利 托那韦的片剂/胶囊剂联用。改性释放制剂可例如利用惰性不溶性基质、亲水性基质、离子交换树脂、渗透可控 制剂和储器体系。例如，典型的改性释放体系可由以下物质组成活性药物、释放控制剂 (例如基质形成剂、成膜剂)、基质或膜改性剂、增溶剂、PH调节剂、润滑剂和流动助剂、增 补包衣和密度改性剂[84]。合适的惰性赋形剂包括磷酸氢钙、乙基纤维素、甲基丙烯酸 酯-聚酰胺共聚物(methacrylate copolymer polyamide)、聚乙烯、聚乙酸乙烯酯。合适 的脂质赋形剂包括巴西棕榈蜡、乙酰基醇、氢化植物油、微晶蜡、单甘油酯和三甘油酯、PEG 单硬脂酸酯和PEG。合适的亲水性赋形剂包括藻酸盐、聚羧乙烯(carbopol)、明胶、羟丙基 纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素[84]。在本发明一种实施方式中，可配制包括紫杉烷和利托那韦的组合物，使得利托那 韦比紫杉烷稍早或稍快地释放。这样在大量的紫杉烷从组合物中释放之前，具有抑制肠中 的CYP3A4酶的效应。因此，在紫杉烷到达血流之前，降低被CYP3A4酶破坏的紫杉烷的量， 且根据利托那韦对肝中的CYP3A4的影响，在其吸收的早期阶段，还具有降低到达血流的紫 杉烷的代谢和清除的效应。这种效应可通过图1来证明，图1表明在多西他赛之前60分钟 给药利托那韦提高口服生物利用度和AUC的趋势。但是该结果在实施例2中在统计学上不 明显，但是可以看到该趋势。紫杉烷为源自紫杉属(TaXUS(yeWS))植物的二萜化合物。但是，一些紫杉烷现已 通过合成方法来生产。紫杉烷通过停止细胞分裂而抑制细胞生长，且用于治疗癌症。通过 破坏微管形成而停止细胞分裂。还可用作血管生成抑制剂。本文使用的术语“紫杉烷”包 括与微管蛋白结合和/或为CYP3A4底物的无论是天然的或人工产生的所有的二萜紫杉烷、 功能衍生物和药学上可接受的盐或酯。优选的紫杉烷为多西他赛、紫杉醇、BMS-275183、它 们的功能衍生物以及它们的药学上可接受的盐或酯。BMS-275183为紫杉醇的C-3'-叔丁 基-3' -N-叔丁氧基羰基类似物[83]。最优选的紫杉烷为多西他赛、其功能衍生物或其药学上可接受的盐或酯，特别是，为CYP3A4底物的那些衍生物。含有各种基团以改性物理化学性能的紫杉烷的衍生物也包括在本发明内。因此， 本发明包括具有改善的或改性的溶解度特性的紫杉烷的聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇)或 糖类缀合物。本发明的药物组合物可包括任何合适量的紫杉烷和利托那韦中的每一种。优选 地，所述组合物含有约0. lmg至约lOOOmg的紫杉烷。优选，所述组合物还含有约0. lmg至约 1200mg的利托那韦。紫杉烷和利托那韦中的每一种的量取决于组合物的预期给药频率。例 如，所述组合物可按照如下频率给药每天三次、每天两次或每天一次、每两天、每周、每两 周、每三周或任何其他合适的服药间隔。也可使用这些剂量方案的组合，例如，所述组合物 可每周内每天两次给药，或每两周内每天两次给药或三周内每天两次给药。例如，紫杉醇或 多西他赛可每周内每天两次给药。将正常的每周剂量分开，使得例如，对象在早晨服用一半 剂量，在晚上服用另一半剂量，一周一次。这样具有降低药物在血浆中的峰值水平的效应， 这样可有助于减少副作用。还可提高药物全身暴露的总时间。如果所述组合物每天给药，优选所述组合物含有约0. lmg至约lOOmg的紫杉烷，更 优选，约5mg至约40mg的紫杉烷，更优选，约5mg至约30mg的紫杉烷，更优选，约10mg至约 20mg的紫杉烷，最优选，约15mg的紫杉烷。优选，所述组合物还含有约50mg至约1200mg的 利托那韦，更优选，约50mg至约500mg的利托那韦，更优选，约50mg至约200mg的利托那韦， 最优选，约100mg的利托那韦。如果所述组合物每周给药，优选所述组合物含有约30mg至约500mg的紫杉烷，更 优选，约50mg至约200mg的紫杉烷，最优选，约100mg的紫杉烷。优选地，所述组合物还含有 约50mg至约1200mg的利托那韦，更优选，约50mg至约500mg的利托那韦，更优选，约50mg 至约200mg的利托那韦，最优选，约100mg的利托那韦。意外地发现，在低剂量(例如，100mg)下使用利托那韦仍具有提高紫杉烷的生物 利用度的所需的性能，得到提高的治疗效果。这意味着可使用小剂量的利托那韦以具有所 需的效应，同时使副作用的风险最小。本发明还提供了包括紫杉烷和CYP3A4抑制剂(例如利托那韦)的组合物在治疗 中的用途。此外，本发明还提供了包括紫杉烷和CYP3A4抑制剂(例如利托那韦)的组合物在 治疗肿瘤疾病中的用途。本发明治疗的肿瘤疾病优选为实体瘤。所述实体瘤优选选自乳腺癌、肺癌、胃癌、 结肠直肠癌、头颈癌、食管癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、宫颈癌、子宫 内膜癌、卵巢癌和非-霍奇金淋巴瘤(NHL)。所述实体瘤更优选选自乳腺癌、胃癌、卵巢癌、 前列腺癌、头颈癌和非小细胞肺癌。在一种实施方式中，肿瘤疾病的治疗包括给药所述组合物，随后，在预定的时间段 后，给药增强剂量的利托那韦。增强剂量优选在给药所述组合物之后约0小时至约12小时 给药，更优选，在给药所述组合物之后约1小时至约10小时给药，更优选，在给药所述组合 物之后约2小时至约8小时给药，更优选，在给药所述组合物之后约3小时至约5小时给药， 最优选，在给药所述组合物之后约4小时给药。增强剂量优选为在约50mg至约1200mg的 利托那韦，更优选，在约50mg至约500mg的利托那韦，更优选，在约50mg至约200mg的利托
13那韦，最优选，约lOOmg的利托那韦。意外地发现，给药增强剂量的利托那韦在血流中较长时间地提供治疗水平的紫杉 烷，从而具有更大的治疗效果。在相关的方面，本发明还提供了治疗肿瘤疾病的方法，所述方法包括对有此治疗 需要的对象给药有效量的紫杉烷和CYP3A4抑制剂(例如利托那韦)。关于上述组合物，紫杉烷可为任何合适的紫杉烷。优选，紫杉烷选自多西他赛、紫 杉醇、BMS-275183、它们的功能衍生物以及它们的药学上可接受的盐或酯，更优选，紫杉烷 为多西他赛、其功能衍生物或其药学上可接受的盐或酯。当将紫杉烷和利托那韦向对象给药时，可彼此基本上同时给药。或者，可彼此分别 给药。当分别给药时，优选在紫杉烷之前给药利托那韦，更优选，在紫杉烷之前约60分钟给 药利托那韦。本文使用的“基本上同时”是指在约20分钟内，更优选在15分钟内，更优选在10 分钟内，还更优选在5分钟内给药紫杉烷或利托那韦，最优选在2分钟内给药利托那韦或紫 杉烷。通常，利托那韦应与紫杉烷同时给药或在紫杉烷之前给药。在一些实施方式中，利托 那韦和紫杉烷可同时给药，即在一种制剂中一起给药、或在两种单独的制剂中同时给药。可根据所述方法给药任何合适量的紫杉烷或利托那韦。紫杉烷和/或利托那韦的 剂量可以绝对剂量给药(即对于所有患者均相同，而无论其重量或体表面积)或为基于重 量的剂量或基于体表面积的剂量。优选，紫杉烷和/或利托那韦以绝对剂量给药。优选，给 药约0. lmg至约lOOOmg的紫杉烷。优选，给药约0. lmg至约1200mg的利托那韦。给药的 紫杉烷和利托那韦中的每一种的量取决于紫杉烷和利托那韦的预期给药频率。例如，可每 天三次、每天两次或每天一次、每两天、每周、每两周、每三周或任何其他合适的服药间隔给 药。也可使用这些剂量方案的组合，例如，可每周内每天两次给药，或每两周内每天两次给 药或三周内每天两次给药。如果所述方法涉及每天给药紫杉烷和利托那韦，优选给药约0. lmg至约100mg的 紫杉烧，更优选，给药约5mg至约40mg的紫杉烷，更优选，给药约5mg至约30mg的紫杉烷， 更优选，给药约10mg至约20mg的紫杉烷，最优选，给药约15mg的紫杉烷。优选，还给药约 50mg至约1200mg的利托那韦，更优选，给药约50mg至约500mg的利托那韦，更优选，给药约 50mg至约200mg的利托那韦，最优选，给药约100mg的利托那韦。如果所述方法涉及每周给药紫杉烷和利托那韦，优选给药约30mg至约500mg的紫 杉烷，更优选，给药约50mg至约200mg的紫杉烷，最优选，给药约100mg的紫杉烷。优选，还 给药约50mg至约1200mg的利托那韦，更优选，给药约50mg至约500mg的利托那韦，更优选， 给药约50mg至约200mg的利托那韦，最优选，给药约100mg的利托那韦。所述方法可用于治疗任何肿瘤疾病。优选，所述肿瘤疾病为实体瘤。优选地，所述 实体瘤选自乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、头颈癌、食管癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、膀胱癌、 前列腺癌、睾丸癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和NHL。更优选，所述实体瘤选自乳腺癌、卵 巢癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌和非小细胞肺癌。优选地，所述方法用于治疗的对象是人。在一种实施方式中，所述方法还包括在给药第一剂量的利托那韦之后预定的时 间，给药增强剂量的CYP3A4抑制剂(例如利托那韦)(即一定剂量的利托那韦与一定剂量的紫杉烷的联用)。增强剂量优选在给药所述组合物之后约0小时至约12小时给药，更优 选，在给药所述组合物之后约1小时至约10小时给药，更优选，在给药所述组合物之后约2 小时至约8小时给药，更优选，在给药所述组合物之后约3小时至约5小时给药，最优选，在 给药所述组合物之后约4小时给药。增强剂量优选为在约50mg至约1200mg的利托那韦， 更优选，在约50mg至约500mg的利托那韦，更优选，在约50mg至约200mg的利托那韦，最优 选，约lOOmg的利托那韦。本发明还提供了治疗肿瘤疾病的方法，其中，该方法包括使用含有紫杉烷以及一 种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物对接受CYP3A4抑制剂(例如利托那韦)的对象 进行给药，所述对象同时、分别或依次接受所述。紫杉烷和CYP3A4抑制剂。本发明还提供了治疗肿瘤疾病的方法，其中，该方法包括使用含有CYP3A4抑制 剂(例如利托那韦)和一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物与对接受紫杉烷的对象 进行给药，所述对象同时、分别或依次接受所述CYP3A4抑制剂和紫杉烷。另外，本发明提供了一种用于治疗肿瘤疾病的试剂盒，其中，该试剂盒包括含有紫 杉烷的第一药物组合物和含有CYP3A4抑制剂(例如利托那韦)的第二药物组合物，所述第 一药物组合物和第二药物组合物适用于同时、分别或依次给药。在一种实施方式中，所述试剂盒还可包括含有CYP3A4抑制剂(例如利托那韦)的 第三药物组合物，该第三药物组合物适用于在含有CYP3A4抑制剂(例如利托那韦)的第二 药物组合物之后给药。应理解的是，所述试剂盒中各自含有CYP3A4抑制剂(例如利托那 韦)的第二药物组合物和第三药物组合物可为单位剂型形式的基本上相同的组合物。或者，所述用于治疗肿瘤疾病的试剂盒可包括含有紫杉烷和CYP3A4抑制剂(例如 利托那韦)的第一药物组合物。在这种情况下，所述试剂盒还可包括含有CYP3A4抑制剂 (例如利托那韦)的第二药物组合物，该第二药物组合物适用于在第一药物组合物之后给 药。另外，本发明提供了一种组合物，其中，该组合物含有紫杉烷以及一种或多种药学 上可接受的赋形剂，并且该组合物用于对接受CYP3A4抑制剂(例如利托那韦)的对象进 行给药以治疗肿瘤疾病，所述CYP3A4抑制剂和所述紫杉烷同时、分别或依次被所述对象接受。还有，本发明提供了一种组合物，其中，该组合物含有CYP3A4抑制剂(例如利托 那韦)以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，并且该组合物用于对接受紫杉烷的对象进 行给药以治疗肿瘤疾病，所述紫杉烷和所述CYP3A4抑制剂同时、分别或依次被所述对象接受。本领域技术人员应理解的是，上述关于使用利托那韦的组合物、方法或试剂盒的 任何或全部优选的特性同样适用于使用其他CYP3A4抑制剂的那些，所述其他CYP3A4抑制 剂例如葡萄柚果汁或St. John麦芽汁(或任一种的组分)、洛匹那韦或咪唑化合物(例如酮 康唑)。与现有技术相关的另一问题在于不能开发出具有低可变性的包括紫杉烷的口服 组合物，并使其中紫杉烷具有高生物利用度。对口服紫杉醇[例如3]和口服多西他赛[例 如75]进行了临床研究，其中口服摄入静脉内紫杉烷制剂(还含有赋形剂，例如聚氧乙烯蓖 麻油和乙醇，或聚山梨酸酯80和乙醇)。患者经常报告恶心、呕吐和使人不愉悦的味道。
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如早期所述的，Chen等人[95]试图使用多西他赛的固体分散体与泊洛沙姆188 或PVP-K30联用，以改善多西他赛的溶解度和溶解速率。当多西他赛与泊洛沙姆的比率为 5 95时，20分钟后，泊洛沙姆将多西他赛的溶解度提高至约3.3i!g/ml，约120分钟后，多 西他赛的最大溶解度达到约5. 5 u g/ml (参见Chen论文的图7)。20分钟后，PVP-K30将多西 他赛的溶解度提高至约0. 8 u g/ml，约300分钟后，多西他赛的最大溶解度达到约4. 2 y g/ ml (参见图2)。为了获得良好的口服生物利用度，药物必需具有较高的溶解度和溶解速率， 使得在第一个约0. -1. 5小时中，在溶液中存在足够高量的药物。在另一方面，本发明提供了用于口服给药的固体药物组合物，所述组合物含有基 本上无定形的紫杉烷、亲水性载体(优选聚合物载体)和表面活性剂。该方面的组合物的优点在于以令人惊讶的程度提高紫杉烷的溶解度。另外，紫杉 烷溶解速率也提高至令人惊讶的程度。这两种因素导致紫杉烷的生物利用度显著提高。我 们认为，这至少部分是由于紫杉烷为无定形状态。晶体紫杉烷具有非常低的溶解度。另外， 在临床试验中发现，本发明的口服组合物的AUC高，且个体间的可变性比液体制剂显示的 个体间的可变性显著降低。这样提供了一种更加可预见的紫杉烷暴露，这点在口服化疗方 案中从安全性角度看是非常期望的。个体内的可变性看起来也显著降低。其他优点在于本 发明的口服组合物的耐受(即，在副作用方面)看起来与液体口服紫杉烷溶液至少相同或 更好。载体提供的优点在于当将紫杉烷置于水性介质中时有助于保持紫杉烷为无定形 状态。这样有助于使紫杉烷停止结晶、或延长紫杉烷在溶液中开始结晶之前的时间长度。因 此，能够保持紫杉烷的高溶解度和溶解速率。另外，载体为组合物提供良好的物理和化学稳 定性。这样有助于防止紫杉烷降解，且还有助于防止基本上无定形的紫杉烷长时间后变为 固态形式的更具晶体的结构。良好的物理稳定性确保能够保持紫杉烷的高溶解度。当将紫杉烷置于水性介质时，表面活性剂也有助于保持紫杉烷为无定形状态，意 外地，与含有无定形紫杉烷和载体的组合物相比，显著提高了紫杉烷的溶解度。术语“基本上无定形”是指紫杉烷分子的位置排列顺序很小或不长。大多数分子应 无规取向。完全无定形结构具有不长的排列顺序，且无论怎样不含晶体结构，而晶体固体正 相反。但是，对于一些固体，难以得到完全无定形结构。因此，许多“无定形”结构不是完全无 定形，而是仍含有一定量的长排列顺序或结晶度。例如，固体可主要为无定形但具有小区域 的晶体结构或可含有非常小的晶体，因此在真正的无定形的边缘。因此，术语“基本上无定 形”包括具有一些无定形结构但同时还具有一些晶体结构的固体。基本上无定形紫杉烷的 结晶度应低于50 %。优选，基本上无定形紫杉烷的结晶度低于40 %，还更优选，低于30 %， 仍更优选，低于25 %，还更优选，低于20 %，仍更优选，低于15 %，还更优选，低于12. 5 %，仍 更优选，低于10%，还更优选，低于7. 5%，仍更优选，低于5%，最优选，低于2. 5%。由于晶 体紫杉烷的溶解度低，因此基本上无定形的紫杉烷的结晶度越低，则基本上无定形的紫杉 烷的溶解度越好。基本上无定形的紫杉烷可采用对于本领域技术人员来说显而易见的任何合适的 方式和技术来制备。例如，可使用溶剂蒸发法或冻干来制备。优选，无定形紫杉烷通过冻干 来制备。意外地发现，与蒸发法相比，使用冻干制备无定形的紫杉烷，能够产生具有更好的 溶解度和溶解速率的组合物。认为这是由于与溶剂蒸发法相比，冻干法产生更加无定形的紫杉烷。用于口服给药的组合物为固体形式。所述固体组合物可为任何合适的形式，只要 紫杉烷为基本上无定形的状态即可。例如，所述组合物可含有无定形的紫杉烷、载体和表面 活性剂的物理混合物。优选，紫杉烷和载体为固体分散体形式。术语“固体分散体”为本领 域技术人员众所周知的，是指紫杉烷部分分子分散于载体中。更优选，紫杉烷和载体为固体 溶液形式。术语“固体溶液”为本领域技术人员众所周知的，是指紫杉烷基本上完全分子分 散于载体中。认为固体溶液剂在性质上比固体分散体更加无定形。制备固体分散体和固体 溶液剂的方法为本领域技术人员众所周知的[93，94]。使用这些方法，紫杉烷和载体均为 无定形的状态。当紫杉烷和载体为固体分散体或溶液剂形式时，紫杉烷的溶解度和溶解速 率比无定形紫杉烷和载体的物理混合物的溶解度和溶解速率大。我们认为，当紫杉烷为固 体分散体或溶液剂形式时，与无定形的紫杉烷自身相比，紫杉烷为更加无定形状态。我们认 为，这样导致改善的溶解度和溶解。固体分散体或溶液剂的结晶度应低于50%。优选，固体 分散体或溶液剂的结晶度低于40%，还更优选，低于30%，仍更优选，低于25%，还更优选， 低于20 %，仍更优选，低于15 %，还更优选，低于12. 5 %，仍更优选，低于10 %，还更优选，低 于7.5%，仍更优选，低于5%，最优选，低于2. 5%。当紫杉烷和载体为固体分散体形式时，表面活性剂可为与固体分散体或溶液剂的 物理混合物形式。但是，优选，所述组合物含有固体分散体形式(或更优选，固体溶液剂形 式)的紫杉烷、载体和表面活性剂。具有固体分散体或溶液剂形式的所有三种组分的优点 在于能使用较低量的表面活性剂来达到溶解度和溶解速率的相同的改进。在一种实施方式中，所述组合物可含有在用于口服给药的胶囊剂中。胶囊剂可采 用许多不同的方式填充。例如，无定形的紫杉烷可如下制备冻干，粉末化，与载体和表面活 性剂混合，随后分配到胶囊剂中。在一种可选的优选的实施方式中，无定形的紫杉烷通过冻 干在用于口服给药的胶囊剂中的紫杉烷溶液而制备。将含有所需量的紫杉烷的紫杉烷溶液 分配在胶囊剂中，随后冻干，同时装在胶囊剂中。由于液体比粉末更易分配，这样更容易将 所需量的紫杉烷分配在胶囊剂中。还省略了胶囊剂填充步骤，使得该方法更有效。随后可 加入粉末状的载体和表面活性剂。优选，所述胶囊剂为HPMC胶囊剂。如果紫杉烷和载体为固体分散体或溶液剂形式，优选将含有紫杉烷和载体的溶液 分配在胶囊剂中，随后冻干，同时装在胶囊剂中。采用这种方式，通过冻干在用于口服给药 的胶囊剂中的紫杉烷和载体溶液来制备固体分散体或溶液剂。这样再次省略了胶囊剂填充 步骤。随后可加入粉末状的表面活性剂。如果紫杉烷、载体和表面活性剂为固体分散体或溶液剂形式，优选将含有紫杉烷、 载体和表面活性剂的溶液分配在胶囊剂中，随后冻干，同时装在胶囊剂中。采用这种方式， 通过冻干在用于口服给药的胶囊剂中的紫杉烷、载体和表面活性剂溶液来制备固体分散体 或溶液剂。这样再次省略了胶囊剂填充步骤，且无处理粉末的需要，而处理粉末则可能存在 问题。所述组合物的紫杉烷可为如上定义的任何合适的紫杉烷。优选，紫杉烷选自多西 他赛、紫杉醇、BMS-275183、它们的功能衍生物以及它们的药学上可接受的盐或酯。更优选， 紫杉烷选自多西他赛、紫杉醇、它们的功能衍生物以及它们的药学上可接受的盐或酯。所述组合物的亲水性载体(优选聚合物载体)为在pH为7. 4下能至少部分溶解于水性介质中和/或在这种水性介质中能溶胀或凝胶化的有机化合物(优选聚合物化合 物)。载体可为确保紫杉烷在组合物中保持为无定形状态且提高紫杉烷的溶解度和溶解速 率的任何合适的亲水性载体(优选聚合物载体)。优选，所述载体选自聚乙烯基吡咯烷 酮(PVP)；聚乙二醇(PEG)；聚乙烯醇(PVA)；聚乙烯聚吡咯烷酮(PVP-CL)；聚乙烯基吡咯烷 酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)；纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲 基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸-邻苯二甲酸-纤维素和邻苯二甲酸羟丙基 甲基纤维素；聚丙烯酸酯；聚甲基丙烯酸酯；糖、多元醇及其聚合物，例如甘露糖醇、蔗糖、 山梨糖醇、葡萄糖和脱乙酰壳多糖；以及环糊精。更优选，所述载体选自PVP、PEG和HPMC， 最优选，所述载体为PVP。如果载体为PVP，其可为任何合适的PVP[98]，以用作载体和有助于保持紫杉烷为 无定形状态。例如，PVP 可选自 PVP-K12、PVP-K15、PVP-K17、PVP-K25、PVP-K30、PVP-K60、 PVP-K90 和 PVP-K120。优选，PVP 选自 PVP-K30、PVP-K60 和 PVP-K90。相对于无定形的紫杉烷，所述组合物可含有任何合适量的载体，使得载体能够保 持无定形的紫杉烷为无定形状态。优选，紫杉烷与载体的重量比为约0.01 99. 99至约 75 25。更优选，紫杉烷与载体的重量比为约0.01 99. 99至约50 50，还更优选， 约0.01 99. 99至约40 60，仍更优选，约0.01 99. 99至约30 70，还更优选，约 0.1 99. 9至约20 80，仍更优选，约1 99至约20 80，还更优选，约2. 5 97. 5至 约20 80，仍更优选，约2.5 97. 5至约15 85，还更优选，约5 95至约15 85，最 优选，为约10 90。所述表面活性剂可为任何合适的药学上可接受的表面活性剂，且这种表面活性剂 为本领域技术人员众所周知的。优选，所述表面活性剂选自三乙醇胺、葵花油、硬脂酸、磷 酸氢钠、二水合柠檬酸钠、海藻酸丙二酯、油酸、乙醇胺、矿物油和羊毛脂醇、甲基纤维素、中 链三酸甘油酯(medium chaintriglyceride)、卵磷脂、含水羊毛脂、羊毛脂、羟丙基纤维素、 单硬脂酸甘油酯、乙二醇棕榈酸/硬脂酸酯(ethylene glycol pamitostearate)、二乙醇 胺、羊毛脂醇、胆留醇、十六烷醇、十六醇/十八醇(cetostearyl alcohol)、蓖麻油、十二烷 基硫酸钠(SDS)、脱水山梨糖醇酯(脱水山梨糖醇脂肪酸酯)、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯 脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯烷基醚、泊洛沙姆、单油酸甘油 酯、多库酯钠、溴化十六烷基三甲铵、苯甲酸苄基酯、苯扎氯铵、苄索氯铵、羟丙甲纤维素、非 离子乳化蜡、阴离子乳化蜡和柠檬酸三乙酯。更优选，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠 (SDS)、脱水山梨糖醇酯(脱水山梨糖醇脂肪酸酯)、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨 糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯烷基醚、泊洛沙姆、单油酸甘油酯、多库酯 钠、溴化十六烷基三甲铵、苯甲酸苄基酯、苯扎氯铵、苄索氯铵、羟丙甲纤维素、非离子乳化 蜡、阴离子乳化蜡和柠檬酸三乙酯。最优选，所述表面活性剂为SDS。任何合适量的表面活性剂可用于所述组合物中，以改善紫杉烷的溶解度和溶解速 率。优选，表面活性剂与紫杉烷和载体二者总重量的重量比为约1 99至约50 50，更优 选，约1 99至约44 56，还更优选，约1 99至约33 67，仍更优选，约2 98至约 33 67，还更优选，约2 98至约17 83，仍更优选，约5 95至约17 83，最优选，为 约 9 91。或者，表面活性剂与紫杉烷的重量比优选为约1 100至约60 1，更优选，约
181 50至约40 1，还更优选，约1 20至约20 1，仍更优选，约1 10至约10 1， 还更优选，约1 5至约5 1，仍更优选，约1 3至约3 1，还更优选，约1 2至约
2 1，最优选，为约1 1。所述组合物中含有的紫杉烷的单位剂量取决于组合物的预期给药频率。合适的给 药剂量和频率在以上关于紫杉烷和利托那韦的组合物中讨论过。在一种实施方式中，所述组合物包括肠衣。合适的肠衣如上所述。肠衣能够防止 紫杉烷在胃中释放，从而防止紫杉烷的酸_介导的降解。此外，肠衣能将紫杉烷定向递送至 紫杉烷被吸收的肠，因此确保期间紫杉烷存在于溶液中(在发生结晶前)的有限的时间仅 用在可能吸收的部位。在一种实施方式中，所述组合物还可含有一种或多种另外的药学上的活性成分。 优选，一种或多种另外的药学上活性成分为CYP3A4抑制剂。合适的CYP3A4抑制剂如上所 讨论。优选，所述CYP3A4抑制剂为利托那韦。所述药物组合物可包括为本领域技术人员众所周知的另外的药学上可接受的佐 剂和赋形剂。可用于本发明的药物组合物的药学上可接受的佐剂和赋形剂包括，但不限于 离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；血清蛋白质(例如人血清清蛋白)；缓冲物质(例如磷酸 盐)；甘油；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯的混合物；水；盐或电解质(例 如硫酸鱼精蛋白)；磷酸氢二钠磷酸氢钾；氯化钠；锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁和羊毛 脂。所述药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服给药，所述剂型包括，但不限 于胶囊剂、片剂、粉剂或包衣的颗粒剂。可将片剂配制成立即释放、延迟释放、重复释放或 持续释放的制剂。或者，片剂还可为发泡的、双层的和/或包衣的片剂。可将胶囊剂配制成 立即释放、延迟释放、重复释放或持续释放的制剂。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对 于胶囊剂形式的口服给药，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。对于片剂和胶囊剂， 可加入的其他药物赋形剂为粘合剂、填料、填料/粘合剂、吸附剂、保湿剂、崩解剂、润滑剂、 滑移剂等。可将片剂和胶囊剂包衣，以改变片剂和胶囊剂的外观或性能，例如，用于改变包 衣片剂或胶囊剂的味道或颜色。可加入到所述组合物中的其他药学上可接受的添加剂为本领域技术人员众所周 知的，其中的一些如上关于本发明的第一方面的组合物所讨论。本发明还提供了上述组合物在治疗中的用途。另外，本发明提供了上述组合物在治疗肿瘤疾病中的用途。合适的肿瘤疾病如上 所讨论。本发明还提供了治疗肿瘤疾病的方法，其中，该方法包括对有此治疗需要的对象 给药有效量的上述组合物。优选，所述方法用于治疗的对象是人。本领域技术人员应理解的是，适当的情况下，包括基本上无定形的紫杉烷和载体 的本发明组合物可用于上述关于紫杉烷和CYP3A4抑制剂或利托那韦的用途的方法中。在另一方面，本发明提供了一种包括基本上无定形的紫杉烷和载体的用于口服给 药的药物组合物，其中，基本上无定形的紫杉烷是通过冻干制备的。该组合物提供的优点在于提高紫杉烷的溶解度且还提高溶解速率。我们认为，这是因为与产生无定形紫杉烷的其他方法相比，冻干法产生更加无定形的紫杉烷。我们认为， 紫杉烷的更加无定形的特性提高了溶解度和溶解速率。所述组合物的另外的任选的特性与含有无定形的紫杉烷、载体和表面活性剂的组 合物相同。例如，优选含有基本上无定形的紫杉烷和载体的组合物还含有表面活性剂，其 中，基本上无定形的紫杉烷是通过冻干制备的。紫杉烷、载体、紫杉烷的结晶度、紫杉烷与载 体的比率、紫杉烷和载体的状态等的优选的实施方式如上所定义。
现在仅参考附图来举例说明本发明，其中图1图示多西他赛血浆浓度与时间的关系，比较使用利托那韦(RTV)的口服给药 (同时给药，以及在多西他赛之前60分钟给药利托那韦)与静脉内给药(不含利托那韦)； 口服多西他赛的剂量100mg。将市售可得的静脉内多西他赛制剂(Taxotere ;2ml =80mg 多西他赛；赋形剂聚山梨酸酯80)用乙醇95% 水(13 87)稀释，提供10mg/ml多西他 赛溶液，与100ml自来水一起让患者饮用(10ml的10mg/ml溶液)。利托那韦的剂量1个 胶囊剂含有lOOmg利托那韦(Norvir )。图2图示利托那韦血浆浓度与时间的关系，比较与口服多西他赛同时给药或在口 服多西他赛之前60分钟口服给药利托那韦(剂量lOOmg ;Norvir ，胶囊剂)。当给药多西 他赛时，T = o。因此，相应于在多西他赛之前给药利托那韦的曲线的第一部分看不到。口 服多西他赛的剂量l00mg。将市售可得的静脉内多西他赛制剂(Taxotere ; 2ml = 80mg 多西他赛；赋形剂聚山梨酸酯80)用乙醇95% 水(13 87)稀释，提供10mg/ml多西他 赛溶液，与100ml自来水一起让患者饮用(10ml的10mg/ml溶液)。利托那韦的剂量1个 胶囊剂含有lOOmg利托那韦(Norvir )。图3为与利托那韦(RTV)联用的口服多西他赛的药效学模式。在该药效学模式中 不同的室(compartments)如下所示C1-胃肠道(口服多西他赛的输入室)C2-中心室(多西他赛)C3-第一外周室(多西他赛)C4-第二外周室(多西他赛)C5-胃肠道(利托那韦的输入室)C6-中心室(利托那韦)C7-活性 CYP3A4 酶；C8-非活性 CYP3A4 酶；图4图示活性CYP3A4酶的相对量和与利托那韦联用的多西他赛的口服给药时间 的关系，多个对象，每条线代表一个对象；图5说明紫杉醇固体分散体与紫杉醇物理混合物的溶解试验结果的比较(条件 900mL WfI,37°C,75rpm)；图6说明含有和不含十二烷基硫酸钠时，紫杉醇(PCT)固体分散体胶囊剂的溶解 试验结果(条件900mL WfI,37°C,75rpm)；图7说明使用掺入固体分散体中或加入到胶囊剂中的十二烷基硫酸钠，紫杉醇固
20体分散体的溶解试验结果(条件500mL WfI，37°C，75rpm(以lOOrpm的条件将SDS加入到 胶囊剂中))；图8说明使用各种载体、紫杉醇固体分散体的溶解试验结果(条件500mL fffl, 37°C, lOOrpm)；图9说明使用各种药物-载体比率，紫杉醇/PVP-K17固体分散体的溶解度测试的 结果(条件:25mL WfI,37°C,7200rpm)图10说明在各种介质中紫杉醇固体分散体的溶解试验结果(条件500mL FaSSIF(浅灰色)，37°C，75rpm ；或 500mL SGF Sp 和 629mL SIFsp，37°C，75rpm(深灰色))；图11说明5种不同制剂的多西他赛溶解度(参见表15)。A 无水多西他赛；B 无 定形的多西他赛；C 无水多西他赛、PVP-K30和SDS的物理混合物；D 无定形的多西他赛、 PVP-K30和SDS的物理混合物；E 无定形的多西他赛、PVP-K30和SDS的固体分散体(溶解 条件士6mg 多西他赛，25mL fffl, 37°C, 720rpm)；图12说明使用不同的载体、固体分散体的多西他赛溶解度(参见表15)。E:无定 形的多西他赛、PVP-K30和SDS的固体分散体；F 无定形的多西他赛、HP0 -⑶和SDS的固 体分散体。(溶解条件士6mg多西他赛，25mLfffI,37°C，720rpm)；图13说明使用各种链长的PVP、固体分散体的多西他赛溶解度(参见表15)。E 无定形的多西他赛、PVP-K30和SDS的固体分散体；G 无定形的多西他赛、PVP-K12和SDS的 固体分散体；H 无定形的多西他赛、PVP-K17和SDS的固体分散体；I 无定形的多西他赛、 PVP-K25和SDS的固体分散体；J 无定形的多西他赛、PVP-K90和SDS的固体分散体。(溶 解条件士6mg 多西他赛，25mL fffl, 37°C, 720rpm)；图14说明使用各种药物负载、固体分散体的多西他赛溶解度(参见表15)。E 1/11多西他赛；K 5/7多西他赛；L 1/3多西他赛；M 1/6多西他赛；N 1/21多西他赛。(溶 解条件士6mg 多西他赛，25mL fffl, 37°C, 720rpm)；图15说明与多西他赛和PVP-K30的固体分散体的文献数据[Chen等人，95]相比， 关于多西他赛、PVP-K30和SDS的固体分散体的已溶解的多西他赛的相对量的溶解结果；图16说明与多西他赛和PVP-K30的固体分散体的文献数据[Chen等人，95]相比， 关于多西他赛、PVP-K30和SDS的固体分散体的已溶解的多西他赛的绝对量的溶解结果；图17说明与文献数据[Chen等人，95]相比，多西他赛胶囊剂(每个含有 PVP-K30+SDS的胶囊剂，15mg多西他赛(DXT))的溶解试验结果。图18说明关于多西他赛、PVP-K30和SDS的固体分散体的已溶解的多西他赛的绝 对量的溶解结果。溶解试验在无胰酶模拟肠流体(SIFsp)中进行；图19说明关于多西他赛、PVP-K30和SDS的固体分散体的已溶解的多西他赛的相 对量的溶解结果。溶解试验在无胰酶模拟肠流体(SIFsp)中进行；图20说明在第一周期中同时接受多西他赛和利托那韦的患者的药效学曲线。在 第二周期中，在t = 0时，患者同时接受多西他赛和利托那韦，随后，在t = 4小时时，接受 另外的增强剂量的利托那韦；图21说明接受多西他赛的液体制剂和/或包括多西他赛的固体分散体(称为 M0DRA)的4名患者的药效学曲线；图22说明与接受多西他赛的固体口服制剂(M0DRA)的患者相比，接受多西他赛的液体口服制剂的患者的药效学曲线；和图23说明在静脉内和口服给药多西他赛后的药效学曲线。静脉内和口服多西他 赛给药均与给药利托那韦联用。N.B.对于给药剂量，修正计算的生物利用度。
具体实施例方式实施例1将lOOmg利托那韦剂量与lOOmg多西他赛剂量联用，且同时口服给药22名患者。 与静脉内给药多西他赛(lOOmg) (Taxotere )相比较，以1小时静脉内灌注(标准方法) (不含利托那韦)给药。口服利托那韦1个胶囊剂含有lOOmg利托那韦(Norvir )。口服多西他赛剂量 lOOmg。将市售可得的静脉内多西他赛制剂(Taxotere ; 2ml = 80mg多西他赛；赋形剂聚 山梨酸酯80)用乙醇95% 水(13 87)稀释，提供10mg/ml多西他赛溶液，与100ml自来 水一起让患者饮用(10ml的10mg/ml溶液)。得到的药效学数据如下所示不含利托那韦，口服给药多西他赛的AUC 0. 29 士0. 26 (mg. h/L)使用利托那韦，口服给药多西他赛的AUC 2. 4士 1. 5 (mg. h/L)不含利托那韦，静脉内给药多西他赛的AUC 1.9±0.4(mg.h/L)结果表明利托那韦对多西他赛的吸收和清除二者的双重效应。当与利托那韦联用 口服给药时，多西他赛的AUC提高8. 2倍。意外地，暴露比在静脉内给药后达到的还要高， 反映了利托那韦对多西他赛清除抑制的另外的影响。结论在多名患者中清楚地证实了以下观点利托那韦可将口服多西他赛的全身暴露提 高至与在相同的剂量水平下在静脉内给药多西他赛后的水平相当或甚至更高的水平。联用 看起来安全，具有非常有利的药效学特性。实施例2多西他赛和利托那韦口服联用来治疗实体恶性肿瘤。将患者随机分成两个治疗组，X和Y。X组，在第一周，接受lOOmg利托那韦，60分 钟后，接受lOOmg 口服多西他赛，在第二周，这些患者同时接受lOOmg利托那韦和lOOmg 口 服多西他赛。Y组中的患者，在第一周，同时接受lOOmg利托那韦和lOOmg 口服多西他赛，在 第二周，接受lOOmg利托那韦，60分钟后，接受lOOmg 口服多西他赛。在开始口服给药15天 后，X和Y组均接受lOOmg不含利托那韦的静脉内多西他赛(Taxotere⑧；标准方法；1小 时灌注)。口服多西他赛剂量l00mg。将市售可得的静脉内多西他赛制剂(Taxotere ;2rnl =80mg多西他赛；赋形剂聚山梨酸酯80)用乙醇95% 水(13 87)稀释，提供10mg/ml 多西他赛溶液，与100ml自来水一起让患者饮用(10ml的10mg/ml溶液)。利托那韦剂量 1个胶囊剂含有lOOmg利托那韦(Norvir )。药效学结果如下所示表1A多西他赛
22 V(明显)由(口服AUC/静脉内AUC) X (静脉内剂量/ 口服剂量)X 100%确定表1B多西他赛 结论同时给药多西他赛和利托那韦与在多西他赛之前60分钟给药利托那韦之间没有 显著差异。口服给药的AUC大于静脉内给药的AUC(参见图1)。这点可解释为利托那韦对 多西他赛清除抑制的影响。附记使用较低剂量的多西他赛进行该临床研究，但是得到高AUC值(2. 4士 1. 5mg. h/L ； lOOmg多西他赛)，且在静脉内给药相同剂量后，比该AUC值甚至更高。随即，必需认识到， 口服路线后的分布体积(刚给药后不久)比静脉内路线后的分布体积大，这是因为药物赋 形剂(在静脉内给药后存在，但是在口服给药后未到达全身循环)限制了多西他赛的组织 分布。发明人已建立一种药效学模式来理解这些效应(参见下文)。该模式还说明，当利托那韦不再存在于血流中时，利托那韦对多西他赛清除的影响不复存在。在不存在利托那韦 下，利托那韦抑制多西他赛清除降至35%的水平。与用于小鼠的临床前研究的现有技术的剂量相比，本临床研究使用lOOmg利托那 韦和lOOmg多西他赛，而小鼠的临床前研究使用12. 5mg/kg利托那韦和10_30mg/kg多西他 赛。10-30mg/kg的多西他赛剂量对人类是极有毒的(有生命危险)。12. 5mg/kg的利托那 韦剂量显著高于正常用于人类来抑制CYP3A4的剂量。在现有技术临床前研究中，在多西他赛之前30分钟给药利托那韦。在临床研究 中，各种药物还同时给药，在同时给药和60分钟前给药利托那韦之间，在改善多西他赛药 效学方面没有显著差异。这说明，两种药物可在单一药物形式(例如含有多西他赛和利托 那韦二者的片剂、胶囊剂或饮用溶液剂)中给药。当与lOOmg利托那韦共同给药时，使用lOOmg多西他赛剂量得到的多西他赛AUC 值为2.4±1.5mg. h/L，例如，在转移性乳腺癌中，可认为该AUC值在每周方案中具有治疗活 性。其与早期II期试验非常相当，在II期测试中，以每周方案，以15mg/kg的剂量与CsA 一起口服给药lOOmg多西他赛，导致患有转移性乳腺癌的患者的总应答速率为50%，多西 他赛 AUC 为约 2. 3mg. h/L。以下给出全部利托那韦药效学数据(参见图2)表2利托那韦 药效学特性使用N0NMEM (非-线性混合效应模式)程序(GloboMax LLC, Hanover，MD，USA)进 行由上述试验产生的数据的药效学(PK)分析，以产生药效学特性。使用不同的室模仿药物 的吸收、清除和分布。以下给出口服和静脉内给药之间的药理学差异。测验仅服用单一剂量的多西他赛和与利托那韦联用的口服多西他赛暴露。同时给 药或在口服多西他赛之前1小时给药利托那韦。给药药物后，收集血液样品用于药效学分析。在服药前，取空白样品。将血液 样品离心分离，将血浆分离，并立即储存于-20°C，直至分析。在GLP(Good LaboratoryPractice)许可的实验室中，使用批准的HPLC方法进行分析。这关系到发明人此处呈现的 所有药效学研究。PK 模式PK模式基于静脉内多西他赛的PK模式。该模式使用三个室，且充分描述于Bruno 等人[85]。在该模式内进行由口服给药的多西他赛产生的数据，增加用于胃肠道的另外的 储存室模式。使用2室模式来最佳描述利托那韦的药效学模式，描述于KappelhofT等人 [87]。图3示意性说明最终的药效学模式。通过两种不同的机理来模仿利托那韦对多西他 赛的药效学的影响a)在利托那韦存在下改善多西他赛的吸收(将利托那韦(RTV)室与从 C1-C2的多西他赛的吸收相连接的线)；b)利托那韦抑制活性CYP3A4(将C6与C7连接的 线)，且活性CYP3A4引起多西他赛的清除(将C7与多西他赛的清除路线相连接的线)。吸收当与利托那韦共同给药时，多西他赛的吸收显著改善。仅口服多西他赛的计算的 生物利用度为14% (基于接受lOOmg 口服多西他赛的3名患者的数据)。与利托那韦联用 的口服多西他赛的生物利用度为4倍高，为56%。该效应可归功于利托那韦对存在于胃肠 道中的CYP3A4酶的抑制。清除多西他赛主要通过CYP3A4代谢。利托那韦抑制CYP3A4。这样当利托那韦与多西 他赛共同给药时，导致清除降低。多西他赛的清除与CYP3A4的量相关，因此随时间而变。图 4说明估计的相对酶浓度随时间的变化。多西他赛的清除与酶浓度是1 1的关系。因此， 多西他赛的清除与时间的关系图与图4类似。分布体积中心室的体积(图3中的C2)在静脉内(+/-6L)和口服(+/-60L)给药之间差别 显著。这可能是由于聚山梨酸酯80引起的，聚山梨酸酯80为多西他赛制剂的一种主要的 赋形剂。聚山梨酸酯80形成能捕获多西他赛的胶束[86]。在静脉内给药的情况下，聚山梨 酸酯80进入循环，但是在口服给药的情况下，不被吸收。因此，在口服给药后，由于聚山梨 酸酯不被吸收，因此不影响多西他赛的药效学性质。结论当与利托那韦共同给药时，口服多西他赛的生物利用度提高约4倍。由于利托那 韦对胃肠道和肝中的CYP3A4的组合效应(即，分别为吸收和清除)，全身暴露(就AUC而 言)提高8. 2倍。当与利托那韦联用时，多西他赛的清除降低。在聚山梨酸酯80存在下，分布体积(中心室的体积)小，不含聚山梨酸酯80时， 分布体积(中心室的体积)大。在上述口服多西他赛研究中，将市售可得的静脉内多西他赛制剂(Taxotere ; 2ml = 80mg多西他赛；赋形剂聚山梨酸酯80)用乙醇95% 水(13 87)稀释，提供10mg/ ml多西他赛溶液。将由药剂师制备的该溶液与100ml自来水一起作为饮用溶液由患者口 服摄入(10ml的10mg/ml溶液，对应100mg剂量)。为了研究的目的，这样是可行的，但是， 不能用于惯例使用和居家使用。由药剂师制备该饮用溶液很耗时。该溶液具有有限的稳定 性。患者通常抱怨饮用溶液的味道差和不愉悦(可能是由于聚山梨酸酯和乙醇赋形剂)。明显地，优选口服固体剂型(例如以胶囊剂或片剂形式服用)，且患者更受用。总的来说，本发明改善了紫杉烷的生物利用度和全身暴露，改善了紫杉烷的临床 功效，特别是口服紫杉烷，且可能还降低与治疗相关的可能的副作用。这点是经济的，且临 床有益实施例3-紫杉醇的口服制剂3. 1 固体分散体与物理混合物相比在该实验中，将包括与SDS混合的紫杉醇和PVP-K17的固体分散体的组合物与无 水紫杉醇、PVP-K17和SDS的物理混合物的溶解度和溶解速率相比较。紫杉醇固体分散体在PVP-K 17中的5mg胶囊剂通过将lOOmg紫杉醇溶解于10mL叔丁醇中，将400mg PVP-K 17溶解于6. 67mL水 中，来制备20%紫杉醇在PVP-K17中的固体分散体。在连续搅拌下，将紫杉醇/叔丁醇溶 液加入到PVP-K17/水溶液中。将最终的混合物转移至最大填充水平为2mL的8mL小瓶中。 随后通过冻干除去叔丁醇和水(参见表3的条件)。将25mg紫杉醇20% /PVP-K17固体分 散体( = 5mg紫杉醇)与125mg乳糖、30mg十二烷基硫酸钠和30mg交联羧甲基纤维素钠混 合。将所得到的粉剂混合物包封(参见表4)。表3 冻干条件:Lyovac GT4 (AMSCO/Finn-Aqua) 表4 :5mg紫杉醇/PVP-K17固体分散体的胶囊剂制剂 紫杉醇在与PVP-K17的物理混合物中的5mg胶囊剂通过将5mg无水紫杉醇与20mg PVP、125mg乳糖、30mg十二烷基硫酸钠和30mg交 联羧甲基纤维素钠混合来制备物理混合物。将所得到的粉剂混合物包封。表5 :5mg紫杉醇/PVP-K17物理混合物胶囊剂制剂 溶解试验在75rpm旋转速度下，在USP 2 (浆式)溶解装置中，在保持在37°C的900mL注射 水中，测试两种胶囊剂制剂。在第一个实验中，使用每种制剂的一个胶囊剂。在第二个实验 中，使用每种制剂的两个胶囊剂。在各时间点收集样品，并通过HPLC-UV分析(参见表4)。表6:层析条件 结果和结论结果示于图5。相对于标签要求表示已溶解的紫杉烷的量(5和10mg)。可清楚地 看到，通过在固体分散体中掺入PVP大大改善紫杉醇的溶解。当使用物理混合物时，相对 于标签要求，已溶解的紫杉烷的最大量保持低于20%。当使用固体分散体时，溶解度为约 65% (5mg紫杉醇)或超过70% (10mg紫杉醇)。对于10mg紫杉醇实验，相应于绝对溶解 度为约Syg/ml，约15分钟后达到该溶解度。因此，固体分散体显著提高溶解度，且还提供 了快速溶解速率，这两个特性对于生物利用度是重要的。在固体溶液或固体分散体中，载体的无定形状态能使载体与紫杉烷充分混合。在 储存过程中以及在水性介质中溶解的过程中，载体防止结晶。3. 2 向胶囊剂制剂中加入十二烷基硫酸钠在该实验中，确定在胶囊剂中存在或不存在表面活性剂SDS对溶解度的影响。20%紫杉醇固体分散体在PVP-K17中通过将lOOmg紫杉醇溶解于10mL叔丁醇中，将400mg PVP-K17溶解于6. 67mL水 中来制备固体分散体。在连续搅拌下，将紫杉醇/叔丁醇溶液加入到PVP-K 17/水溶液中。 将最终的混合物转移至最大填充水平为2mL的8mL小瓶中。随后通过冻干除去叔丁醇和水 (参见表3)。不含十二烷基硫酸钠的5mg紫杉醇胶囊剂将25mg紫杉醇20% /PVP-K17固体分散体(=5mg紫杉醇)与125mg乳糖混合， 并包封。(参见表7)。表7 不含十二烷基硫酸钠的5mg紫杉醇/PVP-K17固体分散体的制剂 含有十二烷基硫酸钠的5mg紫杉醇胶囊剂将25mg紫杉醇20% /PVP-K17固体分散体(=5mg紫杉醇)与125mg乳糖、30mg 十二烷基硫酸钠和30mg交联羧甲基纤维素钠混合。将所得到的粉剂混合物包封。(参见表 8)。表8 含有十二烷基硫酸钠的5mg紫杉醇/PVP-K17固体分散体胶囊剂制剂成分量(mg)紫杉醇(在固体分散体内)5mg
PVP_K17(在固体分散体内) 20mg一水合乳糖125mg十二烷基硫酸钠30mg交联羧甲基纤维素钠30mg溶解试验在75rpm旋转速度下，在USP 2 (浆式)溶解装置中，在保持在37°C的900mL注射 水中测试两种胶囊剂制剂。在各时间点收集样品，并通过HPLC-UV分析(参见表6)。结果和结论结果示于图6。相对于标签要求表示已溶解的紫杉烷的量(在这种情况下，5mg)。 冻干的紫杉烷和载体固体分散体的孔隙率足够高，以确保当为粉末形式时快速溶解(结果 未显示)。但是，当将粉末压缩在胶囊剂中时，润湿性显著降低。因此，当压缩为胶囊剂或片 剂时，需要表面活性剂来润湿固体分散体。由图6清楚地看到，通过加入表面活性剂十二烷基硫酸钠大大改善紫杉醇的溶 解。先前的实验已表明，加入交联羧甲基纤维素钠、较多乳糖或使用较大胶囊剂不导致胶囊 剂制剂的溶解速率提高。再一次说明，使用表面活性剂(如SDS)，在约10-15分钟内达到最 大溶解。3. 3 向固体分散体制剂中加入十二烷基硫酸钠在该实验中，确定向固体分散体中加入SDS对溶解度的影响。紫杉醇40 %固体分散体在PVP-K 17中通过将600mg紫杉醇溶解于60mL叔丁醇中，将900mg PVP-K 17溶解于40mL水中， 来制备固体分散体。在连续搅拌下，将紫杉醇/叔丁醇溶液加入到PVP-K17/水溶液中。将 最终的混合物转移至最大填充水平为2mL的8mL小瓶中。随后通过冻干除去叔丁醇和水 (参见表3)。紫杉醇40%固体分散体在PVP-K17和十二烷基硫酸钠10%中通过将250mg紫杉醇溶解于25mL叔丁醇中，将375mg PVP-K17和62. 5mg十二烷 基硫酸钠(SDS)溶解于16. 67mL水中，来制备固体分散体。在连续搅拌下，将紫杉醇/叔丁 醇溶液加入到PVP-K 17/十二烷基硫酸钠/水溶液中。将最终的混合物转移至最大填充水 平为2mL的8mL小瓶中。随后通过冻干除去叔丁醇和水(参见表3)。紫杉醇/PVP-K17固体分散体的25mg紫杉醇胶囊剂将62. 5mg紫杉醇40 % /PVP-K17固体分散体(=25mg紫杉醇)与160mg乳糖、 30mg十二烷基硫酸钠和10mg交联羧甲基纤维素钠混合。将所得到的粉剂混合物包封(参 见表9)。表9 :25mg紫杉醇/PVP-K17固体分散体胶囊剂制剂
成分量(mg)紫杉醇(在固体分散体内)25mg
29 紫杉醇/PVP-K17/十二烷基硫酸钠固体分散体的25mg紫杉醇胶囊剂将68. 75mg紫杉醇40% /PVP-K17/十二烷基硫酸钠10%固体分散体(=25mg紫 杉醇)与160mg乳糖和10mg交联羧甲基纤维素钠混合。将所得到的粉剂混合物包封(参 见表10)。表10 :25mg紫杉醇/PVP-K17固体分散体的胶囊剂制剂 溶解试验在USP 2 (浆式)溶解装置中，在保持在37 °C的500mL注射水中，测试两种胶囊剂 制剂。对于含有紫杉醇/PVP-K17/十二烷基硫酸钠固体分散体的胶囊剂，旋转速度设定为 75rpm，对于含有紫杉醇/PVP-K17固体分散体的胶囊剂，旋转速度设定为lOOrpm。在各时间 点收集样品，并通过HPLC-UV分析(参见表6)。结果和结论结果示于图7。相对于标签要求表示已溶解的紫杉烷的量(在这种情况下，为 25mg)。可清楚地看到，含有掺入固体分散体中的十二烷基硫酸钠的胶囊剂的紫杉醇的溶解 与含有加入到胶囊剂中的十二烷基硫酸钠的胶囊剂的紫杉醇的溶解相当。此外，仅6. 25mg 十二烷基硫酸钠用于掺入到固体分散体中，而使用30mg十二烷基硫酸钠加入到胶囊剂制 剂中。这说明，当掺入到固体分散体中而不是加入到胶囊剂中时，需要较少的表面活性剂， 可达到类似的结果。该实验的另一个意外的结果是，两种组合物使紫杉醇的绝对溶解度为 约26 u g/ml，且在20-30分钟内达到该水平。比起先前达到的结果，该结果提供了较高的溶 解度和较快的溶解速率。
3. 4:载体的影响初始实验未显示药物负载之间的明显差异后，生产用于实施例3. 4的实验的固体 分散体。由于这些制剂与在前述实验中的20%药物负载制剂的性能相同，并且在一个片剂 或胶囊剂中可递送更多的紫杉烷，因此选择40%药物负载。紫杉醇40%固体分散体在PVP-K12中通过将250mg紫杉醇溶解于25mL叔丁醇中，将375mg PVP-K12溶解于16. 67mL水 中，来制备固体分散体。在连续搅拌下，将紫杉醇/叔丁醇溶液加入到PVP-K12水溶液中。 将最终的混合物转移至最大填充水平为2mL的8mL小瓶中。随后通过冻干除去叔丁醇和水 (参见表3)。紫杉醇40%固体分散体在PVP-K17中通过将600mg紫杉醇溶解于60mL叔丁醇中，将900mg PVP-K17溶解于40mL水中， 来制备固体分散体。在连续搅拌下，将紫杉醇/叔丁醇溶液加入到PVP-K17水溶液中。将最 终的混合物转移至最大填充水平为2mL的8mL小瓶中。随后通过冻干除去叔丁醇和水(参 见表3)。紫杉醇40 %固体分散体在PVP-K30中通过将250mg紫杉醇溶解于25mL叔丁醇中，将375mg PVP-K30溶解于16. 67mL水 中，来制备固体分散体。在连续搅拌下，将紫杉醇/叔丁醇溶液加入到PVP-K30水溶液中。 将最终的混合物转移至最大填充水平为2mL的8mL小瓶中。随后通过冻干除去叔丁醇和水 (参见表3)。紫杉醇40%固体分散体在HP-环糊精中通过将250mg紫杉醇溶解于25mL叔丁醇中，将375mgHP_环糊精溶解于16. 67mL 水中，来制备固体分散体。在连续搅拌下，将紫杉醇/叔丁醇溶液加入到HP-环糊精水溶液 中。将最终的混合物转移至最大填充水平为2mL的8mL小瓶中。随后通过冻干除去叔丁醇 和水(参见表3)。25mg紫杉醇固体分散体胶囊剂将62. 5mg紫杉醇/载体固体分散体(=25mg紫杉醇)与160mg乳糖、30mg十二 烷基硫酸钠和10mg交联羧甲基纤维素钠混合。将所得到的粉剂混合物包封(参见表11)。表11 :25mg紫杉醇/载体固体分散体胶囊剂制剂 溶解试验在旋转速度为lOOrpm下，在USP 2 (浆式)溶解装置中，在保持在37°C的500mL注 射水中，测试所有胶囊剂制剂。在各时间点收集样品，并通过HPLC-UV分析(参见表6)。结果和结论2-3个实验的平均结果示于图8。相对于标签要求表示已溶解的紫杉烷的量(在 这种情况下，为25mg)。可清楚地看到，PVP-K30固体分散体的紫杉醇的溶解与PVP-K17固 体分散体的紫杉醇的溶解一样快。但是，在PVP-K30固体分散体的情况下，在整个4小时实 验中，已溶解的紫杉烷的量保持较高。聚合物载体的链长决定在水性环境中结晶的时间。3. 5 药物/载体比率的影响在初始实验在载体之间未显示明显差异后，生产用于实施例3. 5的实验的固体分 散体。在实施例3. 4的更详细的实验之前进行这些初始实验。结果是，随机选择PVP-K17 作为进一步实验的载体。紫杉醇10%固体分散体在PVP-K17中通过将lOOmg紫杉醇溶解于10mL叔丁醇中，将900mg PVP-K17溶解于40mL水中， 来制备固体分散体。在连续搅拌下，将紫杉醇/叔丁醇溶液加入到PVP-K17水溶液中。将最 终的混合物转移至最大填充水平为2mL的8mL小瓶中。随后通过冻干除去叔丁醇和水(参 见表3)。紫杉醇25%固体分散体在PVP-K17中通过将250mg紫杉醇溶解于25mL叔丁醇中，将750mg PVP-K17溶解于16. 67mL水 中，来制备固体分散体。在连续搅拌下，将紫杉醇/叔丁醇溶液加入到PVP-K17水溶液中。 将最终的混合物转移至最大填充水平为2mL的8mL小瓶中。随后通过冻干除去叔丁醇和水 (参见表3)。紫杉醇40%固体分散体在PVP-K17中通过将600mg紫杉醇溶解于60mL叔丁醇中，将900mg PVP-K17溶解于6. 67mL水 中，来制备固体分散体。在连续搅拌下，将紫杉醇/叔丁醇溶液加入到PVP-K17水溶液中。 将最终的混合物转移至最大填充水平为2mL的8mL小瓶中。随后通过冻干除去叔丁醇和水 (参见表3)。紫杉醇75%固体分散体在PVP-K17中通过将250mg紫杉醇溶解于25mL叔丁醇中，将83mg PVP-K17溶解于16. 67mL水 中，来制备固体分散体。在连续搅拌下，将紫杉醇/叔丁醇溶液加入到PVP-K17水溶液中。 将最终的混合物转移至最大填充水平为2mL的8mL小瓶中。随后通过冻干除去叔丁醇和水 (参见表3)。紫杉醇100%固体分散体通过将250mg紫杉醇溶解于25mL叔丁醇中来制备固体分散体。在连续搅拌下，将 紫杉醇/叔丁醇溶液加入到16. 67mL水中。将最终的混合物转移至最大填充水平为2mL的 8mL小瓶中。随后通过冻干除去叔丁醇和水(参见表3)。溶解试验将一定量的固体分散体粉剂(相当于约4mg紫杉醇)放置在50mL烧杯中。将磁
32力搅拌棒和25mL水加入到烧杯中。于7200rpm下搅拌溶液。在各时间点收集样品，并通过 HPLC-UV分析(参见表6)。结果和结论2-3个实验的平均结果示于图9。相对于标签要求表示已溶解的紫杉醇(PCT)的量 (在这种情况下，为约4mg)。由图9显然可见药物/载体比率的影响。紫杉醇的峰值浓度 值与药物/载体比率成反比。使用最低药物/载体比率(10%)达到最高峰值浓度，而使用 最高药物/载体比率(100% )达到最低峰值浓度。此外，10%药物/载体比率固体分散体 的AUC-值最高，接着是25%、40%、75%和100%的药物/载体比率固体分散体的AUC-值。载体的量相对于药物的量决定了在水性环境中结晶的时间。3. 6 肠衣的影响紫杉醇40%固体分散体在PVP-K17和十二烷基硫酸钠10%中通过将250mg紫杉醇溶解于25mL叔丁醇中，将375mg PVP-K17和62. 5mg十二烷 基硫酸钠(SDS)溶解于16. 67mL水中，来制备固体分散体。在连续搅拌下，将紫杉醇/叔丁 醇溶液加入到PVP-K17/十二烷基硫酸钠/水溶液中。将最终的混合物转移至最大填充水 平为2mL的8mL小瓶中。随后通过冻干除去叔丁醇和水(参见表3)。紫杉醇/PVP-K17/十二烷基硫酸钠固体分散体的25mg紫杉醇胶囊剂将68. 75mg紫杉醇20% /PVP-K17/十二烷基硫酸钠10%固体分散体(=25mg紫 杉醇)与160mg乳糖和10mg交联羧甲基纤维素钠混合。将所得到的粉剂混合物包封(参 见表12)。表12 :25mg紫杉醇/PVP-K17/SDS固体分散体胶囊剂制剂 溶解试验将胶囊剂一式两份进行两种不同的溶解试验。第一个试验为两层溶解试验，包括 在不含胃蛋白酶的500mL模拟胃流体中进行2小时溶解试验(SGFsp ；参见表13)，接着在不 含胃蛋白酶的629mL模拟肠流体中进行2小时溶解试验(SIFsp ；参见表13)。第二个试验在 500mL禁食状态模拟肠流体(FaSSIF ；参见表14)介质中进行4小时。两种溶解试验在USP 2 (浆式)溶解装置中进行，使用保持在37°C的500mL介质， 且浆片旋转速度为75rpm。通过加入129mL转换介质，将SGFsp介质变为SIFsp介质。在各 时间点收集样品，并通过HPLC-UV分析(参见表6)。
表13 :SGFsp、SIFsp 和转换介质[96] 结果和结论结果示于图10。相对于标签要求表示已溶解的紫杉烷的量(在这种情况下，为 25mg)。在禁食状态模拟肠流体中紫杉烷的溶解比在模拟胃流体(SGFsp)中高约20%。在 SGFsp中2小时后，当将介质变为模拟肠流体(SIFsp)时，溶液中的紫杉醇的量仅稍提高。肠衣能够防止紫杉烷在胃中释放，从而防止活性组分降解。此外，能定向递送至紫 杉烷被吸收的肠，因此确保期间紫杉烷存在于溶液中(在发生结晶前)的有限的时间仅用 在可能吸收的部位。实施例4-多西他赛的口服制剂材料和方法根据下述方法和在表15中所述的组成制备用于以下实验的制剂。纯无水多西他赛使用得自台湾ScinoPharm的无水多西他赛。
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纯无定形多西他赛通过将300mg无水多西他赛溶解于30mL叔丁醇中，将多西他赛无定形化。在连续 搅拌下，将多西他赛/叔丁醇溶液加入到20mL注射水(WH)中。将最终的混合物转移至不 锈钢冻干箱(Gastronorm大小1/9)，随后通过冻干除去叔丁醇和水(参见表16)。物理混合物使用研钵和杵，通过将150mg多西他赛与相应量的载体和表面活性剂(参见表15) 混合，来制备物理混合物。固体分散体通过将300mg无水多西他赛溶解于30mL叔丁醇中，将相应量的载体和表面活性 剂(参见表15)溶解于20mL注射水中，制得固体分散体。在连续搅拌下，将多西他赛/叔 丁醇溶液加入到载体/表面活性剂/WH溶液中。将最终的混合物转移至不锈钢冻干箱 (Gastronorm大小1/9)，随后通过冻干除去叔丁醇和水(参见表16)。
溶解试验将一定量的粉剂(相当于约6mg多西他赛)放置在50mL烧杯中。将磁力搅拌棒 和25mL水加入到烧杯中。于720rpm下搅拌溶液，并保持在约37°C。在各时间点收集样品， 使用0.45 ym滤器过滤，随后使用甲醇和乙腈的1 4v/v混合物稀释。过滤，随后将稀释 后的样品通过HPLC-UV分析(参见表17)。表17 层析条件 4. 1 制剂类型在第一个实验中，测验制剂类型对多西他赛溶解度的影响。将对制剂A-E进行的 溶解试验的数据相比较。结果示于图11。制剂E—式四份进行测试，制剂A-D—式两份进 行测试。结果制剂A(纯无水多西他赛)，在搅拌5分钟后，最大浓度达到约12 u g/mL(存在 4. 7%的总多西他赛)，在搅拌15分钟后，平衡浓度达到约6 u g/mL(2% )。制剂B (纯无定形多西他赛)，在0. 5分钟后，最大浓度达到32 ii g/mL (13% )，从 10分钟到60分钟，溶解度与制剂A相当。
制剂C (无水多西他赛、PVP-K30和SDS的物理混合物)，在5分钟后，浓度达到约 85 u g/mL (37% )。在15-25分钟之间，多西他赛浓度从85 u g/mL (37% )急剧下降至30 u g/ mL(12% )，随后在60分钟时，进一步下降至20ug/mL(9% )0制剂D (无定形多西他赛、PVP-K30和SDS的物理混合物)，在7. 5分钟后，最大多西 他赛浓度达到172 ii g/mL (70% )。在7. 5_20分钟之间，溶液中的多西他赛的量降至24 y g/ mL(10% )。在60分钟时，平衡浓度达到19 ii g/mL(7% )。制剂E(无定形多西他赛、PVP-K30和SDS的固体分散体)，在5分钟后，最高最大 浓度达到213ii g/mL(90% )。在10-25分钟之间，溶液中的多西他赛的量快速下降，在45 分钟后，平衡浓度达到20 u g/mL (8% )。结论所有制剂开始时显示较高的溶解度，在搅拌45-60分钟后，降至平衡溶解度。溶解 度的降低是由过饱和溶液引起的多西他赛结晶而引起。过饱和程度取决于药物的物理状 态，即药物为无定形或晶体状态。当PVP-K30为载体时，过饱和状态保持较长时间，因此多 西他赛的溶解度不快速降低。另外，结果表明，与无水多西他赛相比，使用无定形多西他赛 显著提高多西他赛的溶解度。另外，无定形多西他赛显示较高的溶解速率，在约5-7. 5分钟 达到峰值。该实验说明，溶液中的多西他赛的量通过将无水多西他赛与PVP-K30和SDS的物 理混合而显著提高，且通过将无定形多西他赛与PVP-K30和SDS物理混合而提高更多。但 是，通过将多西他赛掺入PVP-K30和SDS的固体分散体中，实现溶解度的最大提高。4. 2 载体类型在第二个实验中，测验载体类型对多西他赛溶解度的影响。将对制剂E和F进行 的溶解试验的数据相比较。结果示于图12。制剂E—式四份进行测试，制剂F—式两份测
试o结果制剂E (无定形多西他赛、PVP-K30和SDS的固体分散体)，在5分钟后，最高最大 浓度达到213 y g/mL(存在90%的总多西他赛)。在10-25分钟之间，溶液中的多西他赛的 量快速下降，在45分钟后，平衡浓度达到20 y g/mL (8% )。制剂F (无定形多西他赛、HP 0-CD和SDS的固体分散体)，在约2分钟后，最大多西 他赛浓度达到约200 u g/mL (81%)。在5_10分钟之间，溶液中的多西他赛的量降至16 u g/ mL(6% ),45分钟后，平衡浓度达到11 U g/mL(4% )。结论该实验说明，PVP-K30和HP ^ -⑶均能提高多西他赛的溶解度。与HP 0 -⑶相比， 当使用PVP-K30作为载体时，多西他的最大浓度稍高，且过饱和状态保持较长时间，因此， 多西他赛的溶解度不随时间快速降低。另外，与HP 0 -CD相比，用PVP-K30沉淀多西他赛后 达到的平衡浓度较高。4. 3 链长在第三个实验中，测验PVP链长对多西他赛溶解度的影响。将对制剂E和G-J进 行的溶解试验的数据相比较。结果示于图13。制剂E—式四份进行测试，制剂G-J—式两 份进行测试。
结果制剂G (PVP-K12)，在5分钟后，多西他赛的最大浓度达到206 u g/mL (存在77 %的 总多西他赛)。在5-30分钟之间，溶液中的多西他赛的量降至20 u g/mL (7% )，在45分钟 时，多西他赛浓度为17ug/mL(6% ) 制剂H(PVP_K17)，在5分钟后，多西他赛的最大浓度达到200 u g/mL (83% )，并在 该该浓度下保持至多10分钟搅拌，随后溶液中的多西他赛的量快速下降，在15分钟时，多 西他赛的量为44 ii g/mL(18% )，在30分钟时，多西他赛的量为22 ii g/mL(9% )。在45-60 分钟之间的平衡浓度为约21 u g/mL(8% )。制剂I(PVP_K25)，在搅拌5分钟后，最大多西他赛浓度达到214iig/mL(88%)。在 10-30分钟之间，溶液中的多西他赛的量降至22 ii g/mL (9% )，在60分钟时，多西他赛的浓 度为 19ug/mL(8% )0制剂E(PVP_K30)，在5分钟后，多西他赛的最大浓度达到213iig/mL(90% )。在 10-25分钟之间，溶液中的多西他赛的量快速下降，在45分钟后，平衡浓度达到20 yg/ mL (8% )。制剂J(PVP-K90)，在搅拌10分钟后，多西他赛的最大浓度达到214 u g/mL(88% )0 在15分钟时，溶液中的多西他赛的量仍为151 y g/mL(61%)。在60分钟后，多西他赛浓度 降至 19 ii g/mL (7% )。结论该实验说明，PVP的链长影响过饱和程度以及过饱和保持的时间二者。使用较高的 PVP链长导致较高的多西他赛的最大浓度和较长时间的过饱和，因此，较长时间内保持较高 的溶解度。4. 4 药物负载在第四个实验中，测验药物负载对多西他赛溶解度的影响。将对制剂E和K-N进 行的溶解试验的数据相比较。结果示于图14。制剂E—式四份进行测试，制剂K-N—式两 份进行测试。制剂N(组合物总重量的1/21的多西他赛；多西他赛PVP的重量比为5 95)，在 10分钟后，最大多西他赛浓度达到197 u g/mL (存在79%的总多西他赛)。在15分钟后，溶 液中的多西他赛的量仍为120 y g/mL (48% )，在15-30分钟之间，多西他赛浓度降至24 y g/ mL(12% 在60分钟时，多西他赛浓度为20 ii g/mL(8% )。制剂E (组合物总重量的1/11的多西他赛；多西他赛PVP的重量比为10 90)， 在5分钟后，最大浓度达到213 u g/mL(90% )。在10-30分钟之间，溶液中的多西他赛的量 快速下降，在45分钟后，平衡浓度达到20 y g/mL (8% )。制剂M(组合物总重量的1/6的多西他赛；多西他赛PVP的重量比为20 80)，在 搅拌10分钟后，多西他赛浓度为196ii g/mL(80% )。在10-30分钟之间，溶液中的多西他 赛的量降至25 ii g/mL(10% )，在60分钟时，多西他赛的浓度为18 y g/mL(7% )。制剂L (组合物总重量的1/3的多西他赛；多西他赛PVP的重量比为40 60)，多 西他赛浓度达到176 y g/mL(71% )。在10-15分钟之间，溶液中的多西他赛的量快速降至 46iig/mL(18% )，在60分钟后，溶液中的多西他赛的量为18 y g/mL(7% )。制剂K(组合物总重量的5/7的多西他赛；多西他赛PVP的重量比为75 25)，在搅拌5分钟后，最大多西他赛值达到172i!g/mL(71% )。在5_10分钟之间，多西他赛浓度 急剧下降至42 u g/mL(17% )，在60分钟后，多西他赛浓度达到18 u g/mL(7% )。结论该实验说明，PVP-K30的量相对于用于固体分散体的多西他赛的量影响过饱和程 度以及过饱和保持的时间二者。使用较高药物负载导致多西他赛的最大浓度较低和过饱和 时间较短，因此，随时间的变化溶解度降低。4. 5 与现有技术组合物的溶解度比较在该实验中，将含有15mg多西他赛、135mg PVP-K30和15mg SDS的固体分散体的 组合物与Chen等人[95]公开的包括5mg多西他赛和PVP-K30的固体分散体的组合物的文 献数据相比较。使用Chen等人[95]所述的溶解试验得到溶解度结果，且示于图15和16。 还在模拟肠流体中进行溶解试验，并与Chen的文献数据相比较。结果示于图17。结果由图15可见，Chen等人的组合物在900ml水中可溶解组合物中的最大约80%的 5mg多西他赛。超过5小时达到该最大值。多西他赛、PVP-K30和SDS组合物在约60分钟 内溶解100%的15mg多西他赛。在图16中，给出多西他赛的绝对浓度。Chen的组合物在约5小时后最大多西他赛 浓度为约4. 2 u g/ml。多西他赛、PVP-K30和SDS组合物在约60分钟后最大多西他赛浓度 为约 16. 7 u g/ml 0在图17中，多西他赛胶囊剂的溶解度达到28 ii g/ml (>90%溶解度)。描述于 Chen等人的固体分散体(多西他赛+PVP K30)的溶解度达到4. 2 u g/ml (在溶解测试中， 在900ml水中，溶解低于80%的5mg多西他赛固体分散体)。因此，胶囊剂制剂的溶解度高 6. 6倍，具有较高的溶解速率(在30分钟后达到最大溶解度，而Chen等人的固体分散体在 90-120分钟后达到最大溶解度)。结论由这些结果可见，与Chen的组合物相比，多西他赛、PVP-K30和SDS组合物的溶解 速率更快且溶解度更高。对于生物利用度，重要的是看药物如何快速溶解以及在0. 5-1. 5 小时内达到怎样的溶解度。由Chen的结果，技术人员不能认为提高组合物中多西他赛的量会提高多西他赛 的绝对溶解度。由于Chen的组合物在900ml水中仅溶解80%的5mg多西他赛(即4mg)， 人们不可能预期将多西他赛的量提高至15mg会引起任何大于4mg的多西他赛溶解。因此， 人们预期Chen的15mg多西他赛组合物溶解最多约27%的多西他赛，与之相比，多西他赛、 PVP-K30和SDS组合物溶解最多100%的多西他赛。因此，与Chen相比，多西他赛、PVP-K30 和SDS组合物提供了意外好的结果。4. 6 在无胰酶模拟肠流体(SIFsp)中的溶解试验在该实验中，在无胰酶模拟肠流体(SIFsp)中测试含有多西他赛、PVP-K30和SDS的 固体分散体的胶囊剂的溶解。胶囊剂含有制剂E的15mg多西他赛(参见表15)。根据USP 28制备SIFsp。在37°C下，在75rpm搅拌下，将含有15mg多西他赛的胶囊剂溶解于500mL USP SIFsp中。结果示于图18和19。图18和19表明，几乎100%的多西他赛溶解。这等同于多西他赛绝对浓度为约29i!g/ml，且在约30分钟内达到该浓度。因此，该组合物在较短的时间内提供了较高的溶解度。4. 7:稳定性也已发现，根据制剂E(参见表15)且用于临床试验用胶囊剂(参见以下实施例) 的多西他赛、PVP-K30和SDS的固体分散体当在4-8°C之间储存时，在化学上(无降解)和 在物理上(溶解度特性无变化)稳定，历时至少80天。实施例5 各种制剂的临床试验数据材料和方法10名患者参与进行的临床I期试验。将这些患者给予以下编号301、302、303、304、305、306、307、308、309 和 310。将这些患者给药，包括多西他赛的液体制剂或包括多西他赛、PVP-K30和SDS的固 体分散体的固体组合物(下文中称为M0DRA)。液体制剂多西他赛剂量对于所有患者给药30mg(306号患者例外，其接受20mg多西他 赛)。30mg剂量如下制备将用于静脉内给药的3. OmLTaxotere 预混物(每ml含有10mg 多西他赛，在聚山梨酸酯80(25%体积/体积)、乙醇(10%重量/重量，和水中)与水混合， 至最终体积为25mL。该溶液与100mL自来水一起被患者口服摄入。M0DRA多西他赛剂量30mg ；摄入每个胶囊剂含有15mg多西他赛的2个胶囊剂。选择来 自先前实施例的制剂E(l/ll多西他赛、9/11PVP-K30和1/11SDS)用于在临床试验中的进 一步测试。通过将1200mg无水多西他赛溶解于120mL叔丁醇中，将10800mg PVP-K30和 1200mg SDS (参见表15)溶解于80mL注射水中，生产新一批次制剂E。在连续搅拌下，将多 西他赛/叔丁醇溶液加入到PVP-K30/SDS/Wf I溶液中。将最终的混合物转移至不锈钢冻干 箱(Gastronorm大小1/3)，随后通过冻干除去叔丁醇和水(参见表16)。用相当于15mg多西他赛的一定量的固体分散体填充0号大小的共60个明胶胶 囊剂，HPLC测定用于确定每mg固体分散体中多西他赛的精确量。该测定证实，胶囊剂含有 15mg多西他赛。患者在清晨与100mL自来水一起空腹口服服药。患者治疗301、302、303、304和305号患者仅接受液体制剂。306号患者，在第一周期中，接受20mg液体制剂形式的多西他赛+利托那韦，在第 二周期中，进行相同的服药，只是在摄入多西他赛之后4小时服用额外的利托那韦。307,308,309和310号患者接受液体制剂和/或M0DRA。以隔周周期给药。根据机构指导，对于口服和静脉内多西他赛二者，所有患者用口服地塞米松进行 治疗。在研究药物之前1小时给药4mg剂量的地塞米松，接着每12小时给药4mg地塞米松 (2次)。在用多西他赛治疗之前1小时，患者还接受lmg格拉司琼(Kytril )以防止恶心 和呕吐。给药药物后，收集血液样品用于药效学分析。在服药前，取空白样品。将血液样品离心分离，将血浆分离，并立即储存于-20°C，直至分析。在GLP(Good Laboratory Practice)许可的实验室中，使用批准的HPLC方法进行分析[101]。结果表18给出个体药效学结果的概述。 docLF 多西他赛液体制剂M0DRA:多西他赛胶囊剂制剂Tlast 取用于测量多西他赛浓度的最后的样品的时间(单位小时)Cone last 在Tlast时的多西他赛浓度(单位ng/mL)AUC last 直至 Cone last 时计算的 AUC(ng. h/mL)AUC inf :AUC last+ 外推至无穷大(ng. h/mL)在所有情况下，利托那韦剂量为100mg (胶囊剂，Norvir )301、302、303、304、305、307、309和310号患者接受液体制剂。平均值以及AUC平 均值的95%置信区间(外推到无穷大)为1156(士348)ng*h/mL。个体间可变性为85%。306号患者，在第一周期中，接受20mg多西他赛(液体制剂形式)，伴随给药100mg 利托那韦，一周后，在第二周期，相同的联用，但是在摄入多西他赛之后4小时服用100mg额 外的利托那韦，即服用2剂量的利托那韦，一次在t = 0时，第二次在t = 4小时时。药效 学曲线描述于图20。307、308、309和310号患者接受液体制剂和/或M0DRA。药效学曲线描述于图21。图22描述接受液体制剂的患者(307、309和310号)和接受M0DRA的4名患者(307,308,309和310号)的所有过程(n = 6)的药效学曲线。以下概述液体制剂与M0DRA (均与lOOmg利托那韦联用)的药效学结果比较液体制剂(30mg多西他赛)AUCinf (平均值的95%置信区间)个体间可变性85% (n = 8)MODRA (30mg 多西他赛)AUCinf (平均值的95%置信区间)个体间可变性29% (n = 4)个体内可变性33% (n = 2)使用来自4名患者的6条曲线计算M0DRA的平均AUC。将给药每名患者的第一剂 量的M0DRA用于计算个体间可变性。个体内可变性基于来自接受2剂量的M0DRA的307和 308号患者的数据。结论测试的多西他赛液体制剂产生的AUC值比在新型胶囊剂制剂(M0DRA)中给药相同 剂量(30mg)高约1. 5倍。液体制剂的个体间可变性高(85% )，而胶囊剂制剂的个体间可变性明显较低 (29%)。这点是新型胶囊剂制剂的重要的特性，且提供了好得多的可预见的多西他赛暴露。 同样从安全性的角度，在口服化疗方案中非常需个体间较低的可变性。个体内可变性(有限的数据)与个体间可变性的数量级相同。在给药多西他赛之后4小时，摄入第二增强剂量的lOOmg利托那韦，将多西他赛 AUC提高1.5倍。口服胶囊剂制剂与静脉内给药的比较图23说明静脉内(20mg静脉内多西他赛，1小时灌注，Taxotere ) (n = 5名患 者)和口服给药多西他赛(30mg多西他赛；M0DRA胶囊剂，见上述)(n = 4名患者；6个过程) 后的药效学曲线。静脉内和口服多西他赛给药均与给药lOOmg利托那韦(胶囊剂，Norvir )联用。根据机构指导，对于口服和静脉内多西他赛二者，所有患者用口服地塞米松进行治 疗。在研究药物之前1小时给药4mg剂量的地塞米松，接着每12小时给药4mg地塞米松(2 次)。在用多西他赛治疗之前1小时，患者还接受lmg格拉司琼(Kytril )以防止恶心和呕 吐。如下计算M0DRA胶囊剂的生物利用度(AUC 30mg 口服 /AUC 20mg 静脉内)X (20/30) X100%= 73% (SD 18% ) 这说明，胶囊剂的生物利用度较高，个体间可变性低。前述实施例意欲说明本发明的具体实施方式
，而不是要限制本发明的范围，本发 明的范围由所附权利要求限定。本文引用的所有文献通过全文引用并入作为参考。参考文献1. Demario MD, Ratain MJ. Oral chemotherapy -rationale and future directions. J Clin 0ncoll998 ；16 2557-2567.2. Liu G, Franssen E, Fitch MI et al. Patient preferences for oral versus intravenous palliativetherapy. J Clin Oncol 1997 ；15 110-115.1156(808-1504)ng*h/ml
:768(568-968)ng*h/ml
3. Meerum Terwogt JM, Beijnen JH, ten Bokkel Huinink WW et al. Co-administration ofcyclosporin A enables oral therapy with paclitaxel. Lancet 1998 ；352 :285.4. Sparreboom,A,van Asperen J. Mayer U et al. Limited oral bioavailability and active epithelialexcretion of paclitaxel caused by P-glycoprotein in the intestine. Proc Natl Acad Sci USA1997 ；94 2031-2035.5. Kuhn J,Rizzo J. Eckhardt J et al. Phase I bioavailability study of oral topotecan. Proc Am SocClin Oncol 1995 ；14 474.6. Schellcns JHM，Creemcrs GJ，Beijnen JH et al. Bioavailability and pharmacokonetcs of oraltopotecan :a new topoisomerase inhibitor Br J Cancer 1996 ；73 :1268-1271.7. Hellriegel ET, Bjomnson TD，Hauck WW. Interpatient variability in bioavailability is relatedto the ecxtent of absorption implications for bioavailability and bioequivalence studies.Clin PharmacolTher 1996 ；60 601-607.8. Huiizng MT，Giaccone G，van Warmerdam LJC et al. Pharmaokinetics of paclitaxel andcarboplatin in a dose-escalating and sequencing study in patients with non-small cell lung cancer. J ClinOncol 1997;15:317-329.9.Van Asperen J，van Tellingen 0，Beijnen JH et al. The pharmacological role of P-glycoproteinin the intestinal epithelium. Pharmacol Res 1998 ；37 429-435.10.Thiebaut F，Tsuruo T，Hamada H et al. Celluler localization of the multidrug-resistance geneproduct P-glycoprotein in normal human tissues.Proc Natl Acad Sci USA 1987 ；84 :7735_7738.11.Fojo AT，Ueda K，Slamon DJ et al.Exprssion of a multidrug resistance gene in humantumours and tissues. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:265-269.12. Van Asperen J,Mayer U,van Tellingen 0 et al. The pharmacological role of P-glycoprote in inthe blood-brain barrier，J Pharm Sci 1997 ；86 :881_884.13. Tsuruo T，lida H，Tsukcagoshi S et al, Overcoming of vincristine resistance in P388 leukemiain vivo and in vitro through enhanoed cytotoxicity of vincristi and vinblastine by verapamil. CancerRes 1981 ；41 :1967_1972.14. Ford JM，Hait WN. Pharmacology of drugs that alter multidrug resistaance in cancer. Pharmacol Rev 1990;42:155-199.15. Slater LM，Sweet P，Stupecky M et al. Cyclosporin A reverses vincristine and daunorubicinresistance in acute lymphatic lculcemia in vitro. J Clin Invest 1986;77:1405-1408.16. Hyafil F,Vergely C，Du Vignaud P et al. In vitro and in vivo reversal of multidrug resistanceby GF 120918，an acridonccarboxamide derivative. Cancer Res 1993 ；53 :4595_4602.
17.Van Zuylen L， Sparreboom A， Van der Gaast A et al.The orally administered P-glycoproteininhibitor RIO 1933 does not alter the plasma pharmacokinetics of docetaxel. Clin Cancer Res2000 ;6 :1365_137L18. Dantzig AH, Shepard RL，Cao J et al. Reversal of P-glycoprotein-mediated multidrugresistatance by a potent cyclopropyldibenzosuberane modulator，LY335979. Cancer Res 1996 ；56 :4171_4179.19. Relling MV. Are the major effects of P-glycoprotein modulators due to alteredpharmacokinetics of anticancer drugs ？ Ther Drug Monit 1996 ；18 350-356.20. Lum BL，Fisher GA，Brophy NA et al. Clinical trials of modulation of multidrug resistance -pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations. Cancer 1993 ；72(suppl 11) :3502-3514.21. Dalton WS,Crowley JJ，Salmon SS et al. A phase III randomized sudy of oral verapamil as achemosensitizer to reverse drug resistance in patients with refractory myeloma :a Southwest OncologyGroup Study. Cancer 1995 ；75 :815_820.22. Milroy R. A randomised clinical study of verapamil in addition to combination chemotherapyin small cell lung cancer. West of Scotland Lung Cancer research Group and the Aberdeen OncologyGroup. Br J Canoer 1993 ；68 ；813-818.23. Wishart GC，Bissett D，Paul J et al. Quinidine as a resistance modulator of epirubicin inadvanced breast cancer :mature results of a placebo controlled randomized trial. J Clin 0ncoll994 ；12 1771-1777.24. Wacher VJ，Wu CY，Benet LZ.Overlapping substrate specificities and tissue distribution ofcytochrome P450 3A and P-glycoprotein amplications for drug delivery and activity in cancerchemotherapy. Mol Carcinog 1995;13:129-134.25. Watkins PB. The barrier function of CYP3A4 and P-glycoprotein in the small bowel. AdvDrug Deliv Rev 1997;27:161-170.26. Wacher VJ, Silverman JA，Zhang Y et al. Role of P-glycoprotein and cytochrome P450 3A inlimiting oral absorption of peptides and peptidomimetics. J Pharm Sci 1998 ；87 :1322—1330.27. Cummins CL，Jacobsen W, Benet LZ. Unmasking the dynamic interplay between intestinal P-glycoprotein and CYP3 A4.J Pharmacol Exp Ther 2002 ；300 1036-1045.28.De Bruin M，Miyake K，Litman K et al. Reversal of resistance by GF120918 in cell linesexpressing the half transporter,MXR. Cancer Lett 1999 ；46 117-126.29. Maliepaard M，van Gastelen MA, Tohgo A et al. Circumvention of BCRP-mediated resistanceto camptothecins in vitro using non-substrate drugs or the BCRP inhibitor GF120918. Clin Cancer Res2001 ；7 :935_941.30.Guengerich FP. In vitro techniques for studying drug metabolism. J Phatmacokinet Biopharml998 ；24 :521_533.
31. Lin JH，Lu AY. Inhibition and induction of cytochrome P450 and the clinieal implications. Clin Pharmacokinet 1998 ；35 :361_390.32. Watkins PB,Wrighton SA,Schuetz EG et al.Identification of glucocort icoid-induciblecytochromes P450 in the intestinal mucosa of rats and man. J Clin Invest 1987 ；80 1029-1036.33. Lown KS，Kolars JC，Thummel KE. Interpatient heterogeneity in expression of CYP3A4 andCYP3A5 in small bowel. Lack of prediction by the erythromycin breath test. Drug Metab Disposl994 ；22 947~955.34. Huizing MT，Misser VH，Pieters RC et al. Taxanes ；a new class of antitumor agents. Cancerlnvest 1995;13:381-404.35. Fujita H，Okamoto M，Takao A et al. Pharmacokinetics of paclitaxel in experimental animals. Part 1. Blood levels. Gan To Kagaku Ryoho 1994;21:653-658.36.Eiseman JL，Eddington ND，Leslie J et al. Plasma pharmacokinetics and tissue distribution ofpaclitaxel in CD2F1 mice. Cancer Chemother Phamacol 1994 ； 34 :465-471.37. Rowinsky EK, Wright M，Monsarrat B et al. Clinical pharmacokogy and metabolism of taxol (paclitaxel) :update 1993. Ann Oncol 1994 ；5 (suppl 6) :S7_S16.38.Sonnichsen DS,Liu Q,Schuetz EG et al.Variability in human cytochrome P450 paclitaxelmetabolism. J Pharmacol Exp Ther 1995;275:566-575.39. Walle T, Walle K，Kumar GN et al. Taxol metabolism and disposition in cancer patients. DrugMetabol Dispos 1995;23:506-512.40. Sparreboom A，van Tel1ingen 0，Nooijen WJ et al. Preclinical pharmacokinetics of paclitaxeland docetaxel. Anticancer Drugs 1998 ； 1 :1_17.41. Van Asperen J，van Tellingen 0，Sparreboom A et al. Enhanced oral bioavailability ofpaclitaxel in mice treted with the P—gylycoprotein blocker SDZ PSC 833. Br J Cancer 1997 ；76 :1181_1183.42. Van Asperen J，van Tellingen 0，van der Valk MA et al. Enhanced oral absorption anddecreased elimination of paclitaxel in mice with cyclosporin A. Clin Cancer Res 1998;4:2293-2297.43. Harris JW, Rahman A，Kim BR et al. Metabolism of taxol by human hepatioc microsomes andliver slices :partcipation of cytochrome P450 3A4 and an unknown P450 enxyme. Cancer Resl994 ；54 4026-4035.44.Cresteil T，Monsarrat B，Alvinerie P et al. Taxol metabolism by human liver microsomes identification of cytochrome P450 isozymes involved in its biotransformation. Cancer Resl994 ；54 :386_392.45.Webber IR， Peters WH, Back DJ.Cyclosporin metabolism by human gastrointestinal mucosalmicrosomes. Br J Clin Pharmacol 1992;33:661-664.46. Bardelmei jer HA, Bei jnen JH, Brouwer KR et al. Increased oral bioavailability of paelitaxelby GF120918 in mice through selecctive modulation
46of P-glycoprotein. Clin Cancer Res 2000;6:4416-4421.47. Wils P，Phung-Ba V，Wamery A et al. Polarized transport of docetaxel and vinblastinemediated by P-glycoprotein in human intestinal epithelial cell monolayers. Biochem Parmacoll994；48 :1528_1530.48. Shirakawa K，Takar K，Tanigawara Y et al. Interaction of docetaxel (Taxotera)with human P. glycoprotein.Jpn J Cancer Res 1999 ；90 1380-1386.49.Bardelmeijer HA, Ouwehand M，Buckle T et al. Low aystemic exposure of oral docetaxel inmice resulting from extensive first-pass metabolism is boosted by ritonavir. Proc Am Assoc Cancer Res2002 ；43 :262 and Cancer Ressarch 2002 ；62 6158-6164.50. Marre F，Sanderink GJ，Desousa G et al. Hepatic biotransformation of docetaxel(taxotere) invitro :involvement of the CYP3A subfamily in humans. Cancer Res 1996 ；56 :1296_1302.51. Meerum Terwogt JM，Malingre MM, Beijnen JH et al. Coadministration of cyclosporinenables oral therapy with paclitaxel. Clin Cancer Res 1999 ；5 3379-3384.52. Malingre MM,Terwogt JM，Beijnen JH et al. Apase I and pharmacokinetic study of oralpaclitaxel. J Clin Oncol 2000 ；18 :2468_2475.53. Malingre MM, Schellens JHM，van Tellingen 0 et al.Metabolism and exeretion of paclitaxelafter oral administration in combination with cyclosporin A and after intravenous adminisration. Anticancer Drugs 2000 ；11 813-820.54. Gianni L，Kearns CM，Giani A et al. Nonlinear pharmacokinetics and metabolism of paclitaxeland its phamacokinetic/pharmacodynamic relationship in humans. J Clin Oncol 1995;13:180-190.55. Sparreboom A, van Tellingen 0，Nooijen WJ et al. Tissue distribution， metabolism andexcretion of paclitaxel in mice. Anticancer Drugs 1996 ；7 :78_86.56. van Tellingen 0，Huizing MT，Panday VR et al. Cremophor EL causes (pseudo)nonlinearpharmacokinetics of paclitaxel in patients. Br J Cancer 1999 ；81 330-335.57. MalingreMM, Beijnen JH，Rosing H et al. A phase I and pharmacokinetic study of bidailydosing of oral paclitaxel in combination with cyclosporin A.Cancer Chemother Pharmacol2001；47 :347_354.58. Malingre MM,Beijnen JH,Rosing H et al. The effect of different doses of cycksporin A onthe systemic exposure of orally administered paclitaxel. Anticancer Drugs 2001 ；12 :351_358.59. MalingreMM,Beijnen JH，Rosing H et al.Co-administration of GF120918 significantlyinereases the systemic exposure to oral paclitaxel in cancerpatients. Br J Cancer 2001 ；84 :42_47.60. Krui jtzer CMF，Schellens JHM，Mezger J et al. Aphae II and pharmacological study ofweekly oral paclitaxel ('Pas^Mf ! ；)plus cyclosporin A(CsA) in patients with advanced non-small celllung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2002 ； 20 4508-4516.61.Wozniak AJ. Single agent vinorelbine in the treatment of non-small cell lung cancer. SeminOncol 1999 ；26 (suppl 16) :62_66.62.Ten Bokkel Huinink WW, Bergman B，Chemaissaini A et al. Single-agent gemcitabine :anactive and better tolerated alternative to standard cisplatin-based therapy in locally advanced ormetastatic non-small cell ling cancer. Lung Cancer 1999 ；26 85~94.63.Socinski MA. Single-agent paclitaxel in the treatment of advanced non-small cell lung cancer. The Oncologist 1999;4:408-416.64.Miller V，Kris M，Docetaxel (Taxotere)as a single agent and in combination chemotherapy forthe treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer. Semin Oncol 2000 ；27 (suppl 3) :3_10.65. Ranson M,Davidson N，Nicolson M et al. Randomized trial of paclitaxel plus supportive careversus supportive care for patients with advanced non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst2000 ；92 1074-1080.66. Gatzemeier U，Heckmayr M，Neuhauss R et al. Phase II study with paclitaxol for the treatmentof advanced inoperable non-small cell lung cancer. Lung Cancer 1995 ； 12 (suppl 2) :S101_S106.67. Cullinan SA，Moertel CG，Wicand HS et al. Controlled evaluation of three drug combinationregimens versus fluorouracil alone for the therapy of advanced gastric cancer. J Clin 0ncoll994 ；12 412-416.68. Wils JA,Klein HO,Wagener DJ et al. Sequantial high-dose methotrexate and fluorouracilcombined with doxorubicin. A step ahead in the treatment of advanced gastric cancer ；a trial of theEuropean Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract CooperativeGroup. J Clin Oncol 1991 ； 9 :827-831.69. Webb A，Cunningham D，Scarffe H et al. Randomized trial comparing epirubicin, cisolatin, and fluorouracil versus fluorourcall, doxorubicin and methotrexate in advanced esophagogastric cancer. J Clin Oncol 1997;15:261-267.70. Boot H，Cats A，Tonino S et al.Epirubicin, cisplatin and continuoes 5-FU chemotherapy(ECF-regimen)in patients with cancer of the gastroesophageal junction and stomach. Gastroenterology2002 ； 122 (suppl) :A60L71.Ohtsu A，Boku N，Tamura F et al. An early phase II study of a 3-hour infusion of paclitaxel foradvanced gastric cancer. Am J Clin Oncol 1998 ；21 416-419.
48
72. Cascinu S,Graziano F,Cardarclli N et al. Phase II study of paclitaxel in pretreated advancedgastric cancer. Anticancer Drugs 1998;9:307-310.73. Einzig AL, Lipsitz S, Wiernik PH et al. Phase II trial of Taxol in patients with adenocarcinomaof upper gastrointestinal tract(UGIT)， The Eastern Cooperative Oncology Group (EC0G)results. Invest New Drugs 1995 ；3 :223_227.74. Huizing MT，Keung AC，Rosing H et al. Pharmacokinetics of paclitaxel and metabolites in arandomized comparative study in platinum pretreated ovarian cancer patients. J Clin 0ncoll993 ；11 :2127_2135.75.MalingreMM, Richel DJ, Beijnen JH et al.Coadministration of cyclosporin A stronglyenhances the oral bioavailability of docetaxel. J Clin Oncol 2001；19 :1160_1166.76.Burstein HJ，Manola J，Younger J et al. Docetaxel administered on a weekly basis formetastatic breast cabcer. J Clin Oncol 2000;18:1212-1219.77. Kruijtzer CMF， MalingreMM, Schomagel JH et al. A phase II study with weekly oraldocetaxel and cyclosporin A in patients with metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin 0ncol2001 ；20 :1941.78. Liick HJ, DonneS, Glaubitz M et al. Phase I study of weekly docetaxel () in heavilypretreated breast cancer patients. Eur J Cancer 1997 ；33(suppl) :158.79. Hainsworth JD,Burris 3rd HA,Yardley DA et al. Weekly docetaxel in the treatment of elderlypatients with advanced breast cancer :a Minnie Pearl Cancer Research Network Phase II trial. J ClinOncol 2001;19:3500-3505.80. Bruno R，Hille D，Riva A et al. Population pharmacokinetics/ pharmacodynamics of docetaxelin phase II studies in patients with cancer. J Clin Oncol 1998;16:187-196.81. Rosing H，Lustig V，van Warmerdam LJ et al. Pharmacokinetics and metabolism of docetaxeladministered as a l_h intravenous infusion. Cancer Chemother Pharmacol 2000 ；45 213-218.82. Myers BD，Ross J，Newton L et al. Cyclosporine-associated chronic nephropathy. N Engl JMed 1984 ；311 :699_705.83. Mastaler H， Cook D， Fairchild CR， Hansel S， Johnson W， Kadow JF, Long BH，Rose WC，Tarrant J，Wu MJ，Xue MQ，Zhang G，Zoeckler M,Vyas DM. The discovery of BMS-275183 :anorally efficacious novel taxane. Bioorg Med Chem. 2003 ;11 :4315_23.84.J.Collett，C. Moreton. Modified-release peroral dosage forms. In M. E. Aulton,editor. Pharmaceutics :the science of dosage form design，2nd edition. London Churchill Livingstone, 2002 :289_305.85.R. Bruno and G.J. Sanderink，Pharmacokinetics and metabolism of Taxotere (docetaxel). Cancer Surv 17，305-313 (1993) 86. W. J. Loos, S. D. Baker，J. Verwei j, J. G. Boonstra and A. Sparreboom，Clinicalpharmacokinetics of unbomd docetaxel :role of polysor bate 80 and serum proteins. Clin PharmacolTher 74，364-371 (2003).87. B. S. Kappelhoff，A. D. R. Huitema，K. M. L. Crommentuyn，J. W. Mulder， P.L. Meenhorst，E.C.van Gorp，A. T.Mairuhu and J.H.Beijnen，Development and validation of a populationpharmacokinetic model for ritonavir used as a booster or as an antiviral agent in HIV-I-infectedpatients. Br J Clin Pharmacol 59， 174-182(2005).88. Martignonl M，Groothuis GM，de Kanter R. Species differences between mouse，rat，dog. monkey and human CYP—mediated drug metabolism, inhibition and induction.Expert Opin DrugMetab Toxicol.2006 Dec ；2 (6) :875_9489. Xie W,Evans RM. Pharmaceutical use of mouse models humanized for the xenobioticreceptor. Drug Discov Today. 2002 May 1 ；7(9) 509-15.90. Iyer M,Reschly EJ，Krasowski MD. Functional evolution of the pregnane X receptor. ExpertOpin Drug Metab Toxicol.2006 Jun ；2 (3) :381_97.91. Wang H，LeCluyse EL. Role of orphan nuclear receptors in the regulation of drug-metabolising enzymnes.Clin Pharmacokinet. 2003 ；42 (15) 1331-57.92. Nelson DR, Zeldin DC, Hoffman SM, Maltals LJ, Wain HM, Nebert DW.Comparison ofcytochrome P450 (CYP)genes from the mouse and human genomes， including nomenclaturerecommendations for genes， pseudogenes and altemative-splice varints. Pharmacogenetics. 2004Jan ； 14(1) 1-18.93.Serajuddin AT，Solid dispersion of poorly water-soluble drugs :early promises,subsequentproblems,and recent breakthroughs. J Pharm Sci 1999 ；88 (10) 1058 1066.94. Karanth H，Shenoy VS，Murthy RR. Industrially feasible alternaive approaches in themanufacture of solid dispersions :a technical report. AAPS PharmSciTech 2006 ；7 (4) 87.95.Chen J，Qiu L，Hu M，Jin Y，Han J，Preparation，characterization and in vitro evaluation ofsolid dispersions containing docetaxel. Drug Development and Industrial Pharmacy 2008 ；34 :588_594.96. Schellekens RC，Stuurman FE，van der Weert FH，Kosterink JG，Frijlink HW. A noveldissolution method relevant to intestinal release behaviour and its application in the evaluation ofmodified relesse mesalazine products. Eur. J. Pharm. Sci. 2007 Jan ；30(1) :15_20.97.Dressman JB，Reppas C. In vitro-in vivo correlations for lipophilic， poorly water-solubledrugs. Eur. J. Pharn. Sci. 2000 Oct ；11 :S73_S80.98.The Handbook of Pharmaceutical Excipients. Fifth Edition. Edited by Raymond Rowe，PaulSheskey and Sian Owen. See section on Povidone.99. Krui jtzer CM，Boot H，Bei jnen JH et al. Weekly oral paclitaxel asfirst line treatment inpatients with advanced gastric cancer. Ann Oncol 2003 ； 14 197-204.100. Helgason H, Kruijtzer CM, Huitema ADR et al. Phse II and pharmacological study of oralpaclitaxel(Paxoral)plus ciclosporin inanthracycline-pretreated metastatic breast cances. Brit J Cancer2006 ；95 794-800.101. Kuppens IE, Van Maanen MJ, Rosing H, Schellens JHM, Beijnen JH. Quantitative analysis ofdocetaxel in human plasma using liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry. Biomed Chromatogr 2005 ； 19 :355-361.
5权利要求
一种用于口服给药的固体药物组合物，其中，该组合物含有基本上无定形的紫杉烷、亲水性载体优选亲水性聚合物载体、以及表面活性剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述紫杉烷和所述载体为固体分散体形式。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述紫杉烷、所述载体和所述表面活性剂为固 体分散体形式。
4.根据前述权利要求中的任意一项所述的组合物，其中，所述紫杉烷选自多西他赛、紫 杉醇、BMS-275183、它们的功能衍生物、以及它们的药学上可接受的盐或酯。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述紫杉烷选自多西他赛、紫杉醇、它们的功 能衍生物、以及它们的药学上可接受的盐或酯。
6.根据前述权利要求中的任意一项所述的组合物，其中，所述载体为聚乙烯吡咯烷酮。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中，所述聚乙烯吡咯烷酮选自PVP-K12、PVP-K15、 PVP-K17、PVP-K25、PVP-K30、PVP-K60 和 PVP-K90。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述聚乙烯吡咯烷酮选自PVP-K30、PVP-K60和 PVP-K90。
9.根据前述权利要求中的任意一项所述的组合物，其中，所述表面活性剂选自十二烷 基硫酸钠、脱水山梨糖醇酯(脱水山梨糖醇脂肪酸酯)、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水 山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯烷基醚、泊洛沙姆、单油酸甘油酯、多 库酯钠、溴化十六烷基三甲铵、苯甲酸苄基酯、苯扎氯铵、苄索氯铵、羟丙甲纤维素、非离子 乳化蜡、阴离子乳化蜡和柠檬酸三乙酯。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
11.根据前述权利要求中的任意一项所述的组合物，其中，所述紫杉烷与载体的重量比 为约 0. 01 99. 99 至约 75 25。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述紫杉烷与载体的重量比为约 0. 01 99. 99 至约 30 70。
13.根据前述权利要求中的任意一项所述的组合物，其中，所述表面活性剂与紫杉烷和 载体二者总重量的重量比为约1 99至约50 50。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中，所述表面活性剂与紫杉烷和载体二者总重 量的重量比为约2 98至约17 83。
15.根据前述权利要求中的任意一项所述的组合物，其中，所述基本上无定形的紫杉烷 是通过冻干制备的。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述基本上无定形的紫杉烷是通过将用于 口服给药的胶囊剂中的紫杉烷溶液冻干而制备的。
17.根据前述权利要求中的任意一项所述的组合物，其中，该组合物还含有一种或多种 另外的药学上的活性成分。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中，所述一种或多种另外的药学上的活性成分 为CYP3A4抑制剂。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中，所述CYP3A4抑制剂为利托那韦。
20.根据前述权利要求中的任意一项所述的组合物，其中，该组合物用于治疗的用途。
21.根据权利要求1-18中的任意一项所述的组合物，其中，该组合物用于治疗肿瘤疾病的用途。
22.—种治疗肿瘤疾病的方法，其中，该方法包括对有此治疗需要的对象给药有效量 的权利要求1-18中的任意一项所述的组合物。
23.一种制备权利要求2-17中的任意一项所述的组合物的方法，其中，该方法包括以 下步骤将紫杉烷、亲水性聚合物载体和表面活性剂溶解在溶剂中；和将得到的溶液冻干，以形成所述组合物。
24.一种用于口服给药的药物组合物，该组合物含有基本上无定形的紫杉烷和载体，其 中，所述基本上无定形的紫杉烷是通过冻干制备的。
25.一种用于口服给药的药物组合物，其中，该组合物含有紫杉烷和CYP3A4抑制剂以 及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中，所述CYP3A4抑制剂为利托那韦。
27.根据权利要求25或26所述的组合物，其中，所述紫杉烷选自多西他赛、紫杉醇、 BMS-275183、它们的功能衍生物、以及它们的药学上可接受的盐或酯。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中，所述紫杉烷为多西他赛、其功能衍生物或其 药学上可接受的盐或酯。
29.根据权利要求25-28中的任意一项所述的组合物，其中，该组合物含有约0.lmg至 约lOOOmg的紫杉烷。
30.根据权利要求25-29中的任意一项所述的组合物，其中，该组合物预期为每周给 药，并且所述组合物含有约30mg至约500mg的紫杉烷。
31.根据权利要求25-29中的任意一项所述的组合物，其中，该组合物预期为每天给 药，并且所述组合物含有约0. lmg至约lOOmg的紫杉烷。
32.根据权利要求26-31中的任意一项所述的组合物，其中，该组合物含有约0.lmg至 约1200mg的利托那韦。
33.根据权利要求26-30中的任意一项所述的组合物，其中，该组合物预期为每周给 药，并且所述组合物含有约50mg至约1200mg的利托那韦。
34.根据权利要求26-29和31中的任意一项所述的组合物，其中，该组合物预期为每天 给药，并且所述组合物含有约50mg至约1200mg的利托那韦。
35.根据权利要求26-28中的任意一项所述的组合物，其中，该组合物预期为每周给 药，并且所述组合物含有约100mg的紫杉烷和约100mg的利托那韦。
36.根据权利要求25-35中的任意一项所述的组合物，其中，该组合物用于治疗的用途。
37.根据权利要求25-35中的任意一项所述的组合物，其中，该组合物用于治疗肿瘤疾 病的用途。
38.根据权利要求37所述的组合物，其中，所述肿瘤疾病为实体瘤。
39.根据权利要求38所述的组合物，其中，所述实体瘤选自乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直 肠癌、头颈癌、食管癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、宫颈癌、子宫内膜癌、 卵巢癌和非霍奇金淋巴瘤。
40.根据权利要求39所述的组合物，其中，所述实体瘤选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌和非小细胞肺癌。
41.根据权利要求37-40中的任意一项所述的组合物，其中，所述治疗包括给药所述组 合物，随后，在预定的时间段后，给药加强剂量的CYP3A4抑制剂。
42.根据权利要求41所述的组合物，其中，所述加强剂量的CYP3A4抑制剂为利托那韦。
43.根据权利要求42所述的组合物，其中，所述利托那韦的加强剂量为约lOOmg。
44.一种治疗肿瘤疾病的方法，其中，该方法包括对有此治疗需要的对象给药有效量 的紫杉烷和CYP3A4抑制剂。
45.根据权利要求44所述的方法，其中，所述CYP3A4抑制剂为利托那韦。
46.根据权利要求44或45所述的方法，其中，所述紫杉烷选自多西他赛、紫杉醇、 BMS-275183、它们的功能衍生物、以及它们的药学上可接受的盐或酯。
47.根据权利要求46所述的方法，其中，所述紫杉烷为多西他赛、其功能衍生物或其药 学上可接受的盐或酯。
48.根据权利要求44-47中的任意一项所述的方法，其中，所述紫杉烷与CYP3A4抑制剂 基本上同时给药。
49.根据权利要求44-47中的任意一项所述的方法，其中，所述CYP3A4抑制剂在给药紫 杉烷之前约60分钟时给药。
50.根据权利要求44-49中的任意一项所述的方法，其中，所述紫杉烷以约30mg-500mg 的剂量隔周给药。
51.根据权利要求44-49中的任意一项所述的方法，其中，所述紫杉烷以约 0. lmg-100mg的剂量隔日给药。
52.根据权利要求45-51中的任意一项所述的方法，其中，所述利托那韦以约 50mg-1200mg的剂量隔周给药。
53.根据权利要求45-51中的任意一项所述的方法，其中，所述利托那韦以约 50mg-1200mg之间的剂量隔日给药。
54.根据权利要求45-49中的任意一项所述的方法，其中，所述紫杉烷和利托那韦以约 lOOmg的紫杉烷和约100mg的利托那韦的剂量隔周给药。
55.根据权利要求44-54中的任意一项所述的方法，其中，所述肿瘤疾病为实体瘤。
56.根据权利要求55所述的方法，其中，所述实体瘤选自乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠 癌、头颈癌、食管癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵 巢癌和非霍奇金淋巴瘤。
57.根据权利要求56所述的方法，其中，所述实体瘤选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃 癌、头颈癌和非小细胞肺癌。
58.根据权利要求44-57中的任意一项所述的方法，其中，所述对象为人。
59.根据权利要求44-58中的任意一项所述的方法，其中，该方法还包括在给药第一 剂量的CYP3A4抑制剂后的预定的时间段后，给药增强剂量的CYP3A4抑制剂。
60.根据权利要求59所述的方法，其中，所述增强剂量的CYP3A4抑制剂为利托那韦。
61.根据权利要求60所述的方法，其中，所述利托那韦的增强剂量为约lOOmg。
62.一种治疗肿瘤疾病的方法，其中，该方法包括对接受CYP3A4抑制剂的对象给药含 有紫杉烷以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物，所述对象同时、分别或依次接受所述CYP3A4抑制剂和所述紫杉烷。
63.根据权利要求62所述的方法，其中，所述CYP3A4抑制剂为利托那韦。
64.根据权利要求62或63所述的方法，其中，含有紫杉烷的所述组合物为权利要求 1-16和24中的任意一项所述的组合物。
65.一种治疗肿瘤疾病的方法，其中，该方法包括对接受紫杉烷的对象给药含有 CYP3A4抑制剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，所述对象同时、分别 或依次接受所述紫杉烷和所述CYP3A4抑制剂。
66.根据权利要求65所述的方法，其中，所述CYP3A4抑制剂为利托那韦。
67.根据权利要求65或66所述的方法，其中，所述紫杉烷以权利要求1-16和24中的 任意一项所述的组合物的形式被所述对象接受。
68.一种用于治疗肿瘤疾病的试剂盒，其中，该试剂盒包括含有紫杉烷的第一药物组合 物和含有CYP3A4抑制剂的第二药物组合物，所述第一药物组合物和第二药物组合物适用 于同时、分别或依次给药。
69.根据权利要求68所述的试剂盒，其中，该试剂盒还包括含有CYP3A4抑制剂的第三 药物组合物，该第三药物组合物适用于在所述含有CYP3A4抑制剂的第二药物组合物之后 给药。
70.根据权利要求68或69所述的试剂盒，其中，所述第一药物组合物为权利要求1-16 和24中的任意一项所述的组合物。
71.一种用于治疗肿瘤疾病的试剂盒，其中，该试剂盒包括含有紫杉烷和CYP3A4抑制 剂的第一药物组合物以及含有CYP3A4抑制剂的第二药物组合物，所述第二药物组合物适 用于在所述第一药物组合物之后给药。
72.根据权利要求71所述的试剂盒，其中，所述第一药物组合物为权利要求18或19所 述的组合物。
73.根据权利要求68-72中的任意一项所述的试剂盒，其中，所述CYP3A4抑制剂为利托那韦。
74.—种组合物，其中，该组合物含有紫杉烷以及一种或多种药学上可接受的赋形剂， 并且该组合物用于对接受CYP3A4抑制剂的对象进行给药以治疗肿瘤疾病，所述CYP3A4抑 制剂和所述紫杉烷同时、分别或依次被所述对象接受。
75.根据权利要求74所述的组合物，其中，含有紫杉烷的所述组合物为权利要求1-16 和24中的任意一项所述的组合物。
76.一种组合物，其中，该组合物含有CYP3A4抑制剂以及一种或多种药学上可接受的 赋形剂，并且该组合物用于对接受紫杉烷的对象进行给药以治疗肿瘤疾病，所述紫杉烷和 所述CYP3A4抑制剂同时、分别或依次被所述对象接受。
77.根据权利要求76所述的组合物，其中，所述紫杉烷以权利要求1-16和24中的任意 一项所述的组合物的形式被所述对象接受。
78.根据权利要求74-77中的任意一项所述的组合物，其中，所述CYP3A4抑制剂为利托 那韦。
全文摘要
本发明包括治疗肿瘤疾病的药物组合物和方法，该方法包括将紫杉烷(例如多西他赛)与CYP3A4抑制剂(例如利托那韦)联合给药。本发明还包括治疗肿瘤疾病的方法，该方法包括同时或分别地给药紫杉烷和CYP3A4抑制剂。另外，本发明包括实施所述方法的试剂盒。本发明还包括用于口服给药的固体药物紫杉烷组合物，该组合物含有基本上无定形的紫杉烷、载体和表面活性剂。
文档编号A61K31/426GK101854919SQ200880104275
公开日2010年10月6日 申请日期2008年8月22日 优先权日2007年8月24日
发明者B·努伊耶恩, J·H·M·舍伦斯, J·H·贝内恩, J·默斯 申请人:斯蒂廷海特盖格荷兰协会;斯洛特瓦特参与公司