用于预防或治疗用已知抗癌疗法无法治疗的癌症的吡咯并[1,2-c]咪唑衍生物的制作方法

专利名称：用于预防或治疗用已知抗癌疗法无法治疗的癌症的吡咯并[1,2-c]咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物。
背景技术：
前列腺癌为主要在大龄男性中发生的癌症，其中雄激素在其进展中关系很大。因 此，抑制雄激素的产生或作用能抑制该肿瘤生长。对于通过抑制雄激素的产生或作用而治 疗前列腺癌，使用如睾丸切除术等外科阉割、用促性腺素释放激素(GnRH)激动剂去势、用 抗雄激素药物进行雄激素信号阻滞，和用雌激素药物抑制雄激素产生。作为前列腺癌的治疗药物，已知己烯雌酚，乙酸氯地孕酮，乙酸环丙孕酮，乙酸戈 舍瑞林，乙酸布舍瑞林，乙酸亮丙瑞林，加尼瑞克，氟他胺，比卡鲁胺，尼鲁米特，度他雄胺， 非那雄胺，地塞米松，泼尼松龙，酮康唑，裂合酶抑制剂等(例如，参见专利文献1)。具体地， 外科去势如睾丸切除术等，用GnRH激动剂进行去势和用抗雄激素药物进行雄激素信号阻 滞为高度可用的治疗方法，因为它们可引起较少的副作用且显示高比率的效果。当LHRH(促黄体激素释放激素；与GnRH相同)激动剂给药于前列腺癌患者时，血 清睾酮暂时增加，且肿瘤复发和恶化的风险增加。另一方面，已知血清睾酮的增加可通过组 合使用LHRH激动剂和类固醇生物合成抑制剂(氨鲁米特，酮康唑)而得到抑制(例如，参 见非专利文献1)。在癌症治疗的实际位点，问题是当患者对治疗药物产生耐药性时，治疗药物的效 果减弱，且癌症复发，转移等发生。因此，需要开发给药于对治疗药物产生耐药性的癌症患 者的药物。即使在经历了抑制雄激素产生或作用的治疗的前列腺癌患者中，肿瘤可再次获 得生长能力。通过一些治疗如睾丸切除术、激素治疗等抑制雄激素产生或起作用而抑制生 长能力后而再次获得生长能力的前列腺癌，称为雄激素非依赖性前列腺癌。作为再次获得生长能力的前列腺癌的机理，可考虑(1)低浓度的雄激素刺激肿瘤 生长，(2)由于雄激素受体突变引起的降低的配体的选择性(例如，参见非专利文献2)，(3) 酶的增加的表达，该酶将肾上腺生成的低活性雄激素(例如，脱氢表雄酮；DHEA ；硫酸脱氢 表雄酮，DHEA-S)转化为高活性雄激素(例如，睾酮，二氢睾酮)，而所述低活性雄激素是不 能通过外科去势如睾丸切除术等、用GnRH激动剂去势或用雌激素药物抑制雄激素产生而 抑制的(例如，参见非专利文献3)等。此外，化合物CB7630 (乙酸阿比特龙)，其为17 α -羟化酶和类固醇C17，20裂合酶 抑制剂，用于对抗癌药物多西紫杉醇具有耐药性的前列腺癌的效果正在临床试验研究(例 如，参见非专利文献4)。然而，还未发现用于雄激素非依赖性前列腺癌的药物。由于上述情形，在实际临床上需要克服雄激素非依赖性前列腺癌的药物。专利文献1 :W02002/40484__专禾1J文献 1 :The rise in testicular androgens during the first days oftreatment with an LHRH agonist in the dog can be blocked by aminoglutethimide or ketoconazole ；J. Steroid Biochem. vol. 31, No. 6,第 963-970 页(1988)非专利文献2 :Novel mutations of androgen receptor :a possible mechanism of bicalutamide withdrawal syndrome ；T Hara 等人 Cancer Research vol.63,第 149-153 页(2003)__专禾Il文献3 Increased expression of genes converting adrenal androgens to testosterone in androgen-independent prostate cancer ；M Stanbrough ^ACancer Research vol. 66，第 2815-2825 页(2006)非 专禾丨J 文献 4 :Cougar Biotechnology news release “Cougar Biotechnology Announces Initiation of Phase III Trial of CB7630 (Abiraterone Acetate) ” (April29, 2008)

发明内容
本发明要解决的问题本发明目的是提供预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物，其作为药物非常 有用。解决问题的手段本发明者进行了深入的研究以尝试寻找预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的 优异的药物，发现类固醇C17,2(|裂合酶抑制剂(具体地，式(I)表示的化合物 其中η为1至3的整数且Ar为任选具有取代基的芳环)(下文称为“化合物(I)”)) 可用于预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌。此外，本发明人发现组合地包含类固醇C17,2Q 裂合酶抑制剂(具体地，化合物(I))和并用药物的药物可用于预防或治疗雄激素非依赖性 前列腺癌。而且，本发明人发现组合地包含化合物(I)和并用药物的药物可用于给药于发 展为对治疗药物(抗癌药物)具有耐药性的癌症患者。而且，本发明者发现组合地包含化 合物(I)和并用药物的药物可用于预防产生癌症耐药性。
本发明基于这些发现完成。因此，本发明涉及以下[1]_[36]。[1]用于预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物，其包含类固醇C17,2(|裂合酶 抑制剂(下文也称为“本发明的预防或治疗AIPC的药物”)。[2]上述[1]的药物，其中所述类固醇C17,2Q裂合酶抑制剂为化合物(I)或其盐或 其前药。[3]上述[2]的药物，其中所述Ar为任选具有取代基的单环或双环芳族稠合的环。[4]上述[2]的药物，其中所述Ar为具有5至10个原子作为成环原子的芳环，所 述原子中包含0至4个杂原子，该芳环任选被取代且在碳原子上键合。
[5]上述[2]的药物，其中所述Ar为下式表示的基团 其中ml为1至4的整数，m2为0至3的整数，且R1和R2相同或不同，且各自独立 地为氢原子，任选具有取代基的羟基，任选具有取代基的巯基，任选具有取代基的氨基，酰 基，卤素原子或任选具有取代基的烃基，所述Ar为下式表示的基团 其中m3为1至5的整数，m4为0至4的整数，R3和R4相同或不同，且各自独立地 为氢原子，任选具有取代基的羟基，任选具有取代基的巯基，任选具有取代基的氨基，酰基， 卤素原子或任选具有取代基的烃基，或所述Ar为下式表示的基团 其中m5为1至4的整数，R5为氢原子，任选具有取代基的羟基，任选具有取代基的 巯基，任选具有取代基的氨基，酰基，卤素原子或任选具有取代基的烃基。[6]上述[2]的药物，其中所述Ar为下式表示的基团 其中R6和R7相同或不同，且各自独立地为氢原子或低级烷基，或所述Ar为下式表
示的基团 其中m4为0至4的整数，且R3和R4相同或不同，且各自独立地为氢原子，任选具有取代基的羟基，任选具有取代基的巯基，任选具有取代基的氨基，酰基，商素原子或任选 具有取代基的烃基。[7]上述[2]的药物，其中所述Ar为下式表示的基团
(1-1)其中R6和R7相同或不同，且各自独立地为氢原子或低级烷基。[8]上述[2]的药物，其中化合物(I)为对映异构体，该对映异构体中结合至羟基 的烃的空间构型为S构型。[9]上述[2]的药物，其中化合物(I)为对映异构体，该对映异构体中结合至羟基 的烃的空间构型为R构型。[10]上述[2]的药物，其中所述化合物⑴选自以下化合物(士 唑-7-醇，(士
(士(士(士 酰胺，(士
酰胺，(士
甲酰胺，和(士[11(士(士(士
酰胺，和(士[12 1’ _联苯]-3[13 1’ _联苯]-3[14 1’ _联苯]-4[15
-7-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪
-7-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[l，2_c]咪唑-7-醇， -7_(4’-氟[1，1’-联苯]-3-基)-6，7-二氢-5!1-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇， -7-(4’_氟[1，1，-联苯]_4-基)-6，7-二氢-5!1-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇， -6-(7-羟基-6，7-二氢-5!1-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基_2_萘甲
-N-乙基-6-(7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑_7_基)_2_萘甲
-6-(7-羟基-6，7-二氢-5!1-吡咯并[1,2-c]咪唑_7_基)-N-异丙基-2-萘
-6-(7-羟基-6，7-二氢-5!1-吡咯并[1,2-c]咪唑_7_基)-2-萘甲酰胺。 上述[2]的药物，其中所述化合物(I)选自以下化合物 -7_(4’-氟[1，1’-联苯]-3-基)-6，7-二氢-5!1-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇， -7-(4’_氟[1，1，-联苯]_4-基)-6，7-二氢-5!1-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇， -6-(7-羟基-6，7-二氢-5!1-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基_2_萘甲
-6-(7-羟基-6，7-二氢-5!1-吡咯并[1,2-c]咪唑_7_基)-2-萘甲酰胺。 用于预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物，其包含(+)-7_(4’-氟[1， -基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇或其盐。 用于预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物，其包含(_)-7-(4’-氟[1， -基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇或其盐。 用于预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物，其包含(+)-7_(4’-氟[1， -基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇或其盐。 用于预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物，其包含(_)-7-(4’-氟[1，1，-联苯]-4-基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑_7_醇或其盐。[16]用于预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物，其包含(+)-6-(7_羟 基-6，7-二氢-5H-吡咯并[l，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐。[17]用于预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物，其包含(-)-6-(7_羟 基-6，7-二氢-5H-吡咯并[l，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐。[18]用于预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物，其包含(+)-6-(7_羟 基-6，7-二氢-5H-吡咯并[l，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺或其盐。[19]用于预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物，其包含(-)-6-(7_羟 基-6，7-二氢-5H-吡咯并[l，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺或其盐。[20]上述[1]的药物，其是与并用药物组合使用的。[21]上述[20]的药物，其中所述并用药物为选自以下的一种或多种性激素药 物、烷基化药物、抗代谢药物、抗癌抗生素、植物生物碱、免疫治疗药物、分子靶向的药物、和 抑制细胞生长因子或其受体作用的药物。[22]上述[20]的药物，其中所述并用药物为GnRH受体激动剂或GnRH受体拮抗 剂。[23]用于对抗癌药物具有耐药性的癌症的治疗药物，其组合地包含化合物(I)或 其盐或其前药和并用药物(下文也称为“本发明的用于对抗癌药物具有耐药性的癌症的治 疗药物”)。[24]上述[23]的药物，其中所述抗癌药物为选自以下的一种或多种性激素药 物、烷基化药物、抗代谢药物、抗癌抗生素、植物生物碱、免疫治疗药物、分子靶向的药物、和 抑制细胞生长因子或其受体作用的药物。[25]上述[23]的药物，其中所述抗癌药物为GnRH受体激动剂或GnRH受体拮抗 剂。[26]上述[23]的药物，其中所述并用药物为选自以下的一种或多种性激素药 物、烷基化药物、抗代谢药物、抗癌抗生素、植物生物碱、免疫治疗药物、分子靶向的药物、和 抑制细胞生长因子或其受体作用的药物。[27]上述[23]的药物，其中所述并用药物为GnRH受体激动剂或GnRH受体拮抗 剂。[28]用于防止癌症对抗癌药物获得耐药性的药物，其组合地包含化合物(I)或其 盐或其前药和并用药物(下文也称为“本发明的用于防止癌症对抗癌药物获得耐药性的药 物，，)。[29]上述[28]的药物，其中所述抗癌药物为选自以下的一种或多种性激素药 物、烷基化药物、抗代谢药物、抗癌抗生素、植物生物碱、免疫治疗药物、分子靶向的药物、和 抑制细胞生长因子或其受体作用的药物。[30]上述[28]的药物，其中所述抗癌药物为GnRH受体激动剂或GnRH受体拮抗 剂。[31]上述[28]的药物，其中所述并用药物为选自以下的一种或多种性激素药 物、烷基化药物、抗代谢药物、抗癌抗生素、植物生物碱、免疫治疗药物、分子靶向的药物、和 抑制细胞生长因子或其受体作用的药物。
[32]上述[28]的药物，其中所述并用药物为GnRH受体激动剂或GnRH受体拮抗 剂。[33]预防或治疗哺乳动物中雄激素非依赖性前列腺癌的方法，其包括向哺乳动物 给药有效量的类固醇C17,2(|裂合酶抑制剂，或有效量的类固醇C17,2(|裂合酶抑制剂和并用药 物。[34]治疗对抗癌药物具有耐药性的癌症、或预防癌症对抗癌药物获得耐药性的方 法，其包括向哺乳动物给药有效量的化合物(I)或其盐或其前药和并用药物。[35]类固醇C17,2(|裂合酶抑制剂，或类固醇C17,2(|裂合酶抑制剂和并用药物在制备 用于预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物中的用途。[36]化合物(I)或其盐或其前药和并用药物在制备用于对抗癌药物具有耐药性 的癌症的治疗药物，或防止癌症对抗癌药物获得耐药性的药物中的用途。发明效果本发明的预防或治疗AIPC的药物是有效的，因为其可给药于在实际临床现场产 生问题的患有雄激素非依赖性前列腺癌的患者。此外，本发明的用于对抗癌药物具有耐药 性的癌症的治疗药物用于给药于对抗癌药物具有耐药性的癌症患者。而且，本发明的防止 癌症对抗癌药物获得耐药性的药物是有效的，因为其可给药于患者用于预防癌症复发。附图简述

图1显示去势(castrated)的雄性短尾猴用测试化合物给药后的血清DHEA浓度， 其中黑圈(-·_)表示测试化合物(7. 5mg/kg/剂量)给药组，且白圈(-〇_)表示测试化 合物(15mg/kg/剂量)给药组。图2显示给药测试化合物约1个月后用载体(0.5%甲基纤维素)给药的去势的雄 性短尾猴的血清DHEA浓度，其中黑圈(-·-)表示测试化合物(7. 5mg/kg/剂量)给药组， 且白圈(_〇“)表示测试化合物(15mg/kg/剂量)给药组。图3显示用测试化合物给药的去势的雄性短尾猴的血清睾酮浓度，其中黑圈 (-·-)表示测试化合物(7. 5mg/kg/剂量)给药组，且白圈(-〇_)表示测试化合物(15mg/ kg/剂量)给药组。图4显示给药测试化合物约1个月后用载体(0.5%甲基纤维素)给药的去势的雄 性短尾猴的血清睾酮浓度，其中黑圈(_ ·“)表示测试化合物(7. 5mg/kg/剂量)给药组， 且白圈(_〇“)表示测试化合物(15mg/kg/剂量)给药组。本发明涉及预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物，其包含类固醇C17,2(|裂合 酶抑制剂。在本发明中，“雄激素非依赖性前列腺癌”是指“通过一些治疗如睾丸切除术、激素 治疗等抑制雄激素的产生或起作用而曾抑制肿瘤的生长能力后，再次获得生长能力的前列 腺癌”。此外，“抑制生长能力”是指以下状态，其中在下述前列腺癌患者中观察到降低的血 液PSA (前列腺特异性抗原)浓度，通过CT (Computed Tomography)、MRI (磁共振成像)、超 声波处理等观察的肿瘤生长抑制，或骨痛缓解，该患者经历了通过一些治疗如睾丸切除术、 激素治疗等抑制雄激素的产生或起作用的治疗。降低的血液PSA水平是指，例如，血液PSA 水平变为治疗前的50%或更低。而且，“再次获得生长能力”是指以下状态，其中在通过抑制雄激素的产生或起作
11用的治疗而曾抑制肿瘤的生长能力的前列腺癌患者中，观察到血液PSA水平的连续增加， 通过如CT、MRI、超声波处理等方法观察的的肿瘤生长，或骨痛的表达或恶化，或新的转移病 灶。血液PSA水平的连续增加是指以下状态，其中，例如，定期检查连续观察到两次或更多 次血液PSA水平的增加。类固醇C17,2(|裂合酶抑制剂可为具有类固醇C17,2(|裂合酶抑制活性的化合物或组合 物，且例如，可具体提及化合物(I)或其盐或其前药。在本说明书中，涉及化合物(I)和优选化合物(I)的具体实例的式中各符号的定 义如下所示。η为1至3的整数，且优选1。ml为1至4的整数，优选1或2，且特别优选1。m2为0至3的整数，优选0或1，且特别优选0。m3为1至5的整数，优选1至3，且特别优选1。m4为0至4的整数，优选0或1，且特别优选0。m5为1至4的整数，优选1或2，且特别优选1。对于R1W, R4或R5表示的任选具有取代基的羟基，其实例包括未取代的羟基， 以及低级烷氧基(例如，Cy烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基等)，低级烷酰基氧基(例如， CV4烷酰基氧基，如乙酰基氧基，丙酰基氧基等)，任选具有取代基的氨基甲酰基氧基(例 如，未取代的氨基甲酰基氧基，以及被1或2个CV4烷基取代的氨基甲酰基氧基，如甲基氨 基甲酰基氧基，乙基氨基甲酰基氧基，二甲基氨基甲酰基氧基，二乙基氨基甲酰基氧基，乙 基甲基氨基甲酰基氧基等)等。对于R1，R2，R3, R4或R5表示的任选具有取代基的巯基，其实例包括未取代的巯基， 以及低级烷基硫基(thio)(例如，CV4烷基硫基，如甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基等)，低级 烷酰基硫基(例如，Cy烷酰基硫基，如乙酰基硫基，丙酰基硫基等)等。对于R1W, R4或R5表示的任选具有取代基的氨基，其实例包括未取代的氨基， 以及低级烷基氨基(例如，(V4烷基氨基，如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基等)，二-低级烷 基氨基(例如，二-(V4烷基氨基，如二甲基氨基，二乙基氨基等)，Cy烷酰基氨基(例如， 乙酰基氨基，丙酰基氨基等)等。R1，R2，R3，R4或R5表示的酰基的实例包括烷酰基(例如，C^6烷酰基，如甲酰基， 乙酰基，丙酰基等)，烷基磺酰基(例如，C1^4烷基磺酰基，如甲基磺酰基，乙基磺酰基等)， 芳酰基(例如，C6,芳酰基，如苯甲酰基，甲苯酰基，萘甲酰基等)，任选具有取代基的氨基 甲酰基(例如，单-或二 -C1,烷基-氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基， 异丙基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基等，单-或二 -C3_8环烷基-氨基 甲酰基，如环丙基氨基甲酰基，环丁基氨基甲酰基等，单-或二 -c6_14芳基-氨基甲酰基，如 苯基氨基甲酰基，二苯基氨基甲酰基等，单-或二 -C7_16芳烷基-氨基甲酰基，如苄基氨基 甲酰基，二 -苄基氨基甲酰基等等)，任选具有取代基的氨磺酰基(例如，单-或二 -C1,烷 基氨磺酰基，如甲基氨磺酰基，乙基氨磺酰基，二甲基氨磺酰基，二乙基氨磺酰基等，单-或 二 -C3_8环烷基氨磺酰基，如环丙基氨磺酰基，环丁基氨磺酰基等，单-或二 -c6_14芳基氨磺 酰基，如苯基氨磺酰基，二苯基氨磺酰基等，单-或二 -c7_16芳烷基氨磺酰基，如苄基氨磺酰 基，二-苄基氨磺酰基等等)，等。素的实例包括氟、氯、溴和碘。对于R1，R2, R3, R4或R5表示的“任选具有取代基的烃基”，其中的“烃基”的实例包 括链烃基，环状烃基等。链烃基的实例包括碳数为1至10的直链或支链的烃基，等，且其具体实例包括烷 基，烯基等。在这些之中，特别优选烷基。“烷基”的实例包括C1,烷基，如甲基，乙基，正丙 基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，异己基等，等， 优选(V6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等)。“烯基”的实 例包括c2_1(1烯基，如乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丁烯基，2- 丁烯基，3- 丁烯基， 异丁烯基，仲丁烯基等，等，优选C2_6烯基(例如，乙烯基，1-丙烯基，烯丙基等)。“炔基”的 实例包括C2,炔基，如乙炔基，1-丙炔基，炔丙基等，等，优选C2_6炔基(例如，乙炔基等)。环状烃基的实例包括碳数为3至18的环状烃基，具体地，例如，脂环族烃基，芳香 经基等ο“脂环族烃基”的实例包括具有3至10个碳原子的单环或稠合的多环基团，具体地 包括环烷基、环烯基、这些环和c6_14芳基(例如，苯等)等稠合的的二环-或三环，等。“环 烷基”的实例包括C3_6环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等，等，且“环烯基”的实例 包括c3_6环烯基，如环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基等，等。“芳香烃基”的实例包括具有6至18个碳原子的单环芳香烃基，具有6至18个碳 原子的稠合的多环芳香烃基等，且具体地，可提及c6_14芳基，如苯基，1-萘基，2-萘基，2-茚 基，2-蒽基等，优选C6,芳基(例如，苯基等)等。“任选具有取代基的烃基”中的“烃基”的取代基没有具体限制，例如，可提及卤 素原子，羟基，烷氧基，酰基氧基，烷基硫基，酰基氨基，羧基，烷氧基羰基，氧代基团，烷基羰 基，环烷基，芳基，芳族杂环基等。这些取代基在化学可接受的范围内在“烃基”上取代，其 中取代基的数目为1至5，优选1至3。当取代基的数目为2或更多时，它们可相同或不同。“任选具有取代基的烃基”中“环状烃基”的取代基没有具体限制，例如，可提及卤 素原子，羟基，烷氧基，酰基氧基，烷基硫基，烷基磺酰基，单-或二-烷基氨基，酰基氨基，羧 基，烷氧基羰基，炔基羰基，烷基，环烷基，芳基芳族杂环基等。这些取代基在化学可接受的 范围内在“环状烃基”上取代，其中取代基的数目为1至5，优选1至3。当取代基的数目为 2或更多时，它们可相同或不同。“卤素原子”的实例包括氟，氯，溴，碘等。“烷氧基”的实例包括C1,烷氧基，如甲氧 基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，戊基氧基，己基氧基等，等。“酰 基氧基”的实例包括甲酰基氧基，C1,烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基，丙酰基氧基等) 等。“烷基硫基”的实例包括C1,烷基硫基，如甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，异丙基硫基 等，等。“烷基磺酰基”的实例包括C1,烷基磺酰基，如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基 等，等。“酰基氨基”的实例包括甲酰基氨基，二-甲酰基氨基，单-或二-C1,烷基-羰基氨 基(例如，乙酰基氨基，丙酰基氨基，丁酰基氨基，二乙酰基氨基等)等。“单-或二-烷基 氨基”为类似于上述低级烷基氨基和二 -低级烷基氨基的那些。“烷氧基羰基”的实例包括 C1,烷氧基-羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基等， 等。“烷基羰基”的实例包括C1,烷基-羰基，如乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基等，等。“炔 基羰基”的实例包括c2_1(l炔基-羰基，如乙炔基羰基，I"丙炔基羰基，2-丙炔基羰基等，等。“环烷基”的实例包括C3_1(l环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等，等。“芳基”的实例 包括c6_14芳基，如苯基，1-萘基，2-萘基等，等。“芳族杂环基”的实例包括单-至三-环状 芳族杂环基，其除了碳原子外还包含优选1至4个一种或两种选自氮、氧和硫的杂原子，等。 具体地，可提及例如，噻吩基，吡啶基，呋喃基，吡嗪基，嘧啶基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异 噻唑基噁唑基，异噁唑基，哒嗪基，四唑基，喹啉基，吲哚基，异吲哚基等。“烷基”的实例包括 C1,烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基等，等。上述“烃基”任选具有的取代基在化学可接受的范围内可进一步具有1至5，优选 1至3个以下所示的取代基。该取代基的实例包括卤素原子(例如，氟，氯，溴等)，羟基和 CV6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基等)。R6或R7表示的低级烷基的实例包括碳数为1至4的直链、支链或环状烷基。具体 地，可提及例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，环丙基，环丁基等。对于Ar表示的任选具有取代基的芳环，其实例包括任选具有一个或更多个取代 基的单环或双环芳族稠合的环等。此外，优选用作Ar的也可以是具有包含0至4个杂原子 在内的5至10个原子作为成环原子的芳环，该芳环任选被取代且在碳原子上键合(此处芳 环在碳原子上而非杂原子上键合至式(I)中的稠合的咪唑环)。对于Ar表示的任选具有取代基的芳环，其中的取代基的实例包括任选具有取代 基的羟基，任选具有取代基的巯基，任选具有取代基的氨基，酰基，商素原子和任选具有取 代基的烃基。“任选具有取代基的羟基”，“任选具有取代基的氨基”，“酰基”，“卤素原子”和 “任选具有取代基的烃基”的实例包括对上述R1，R2，R3，R4和R5列举的那些。在式(I)中，Ar为上述式(1)、(2)或(3)表示的基团。具体地，在式(I)中，Ar优 选为式(1)或式(2)表示的基团，且特别优选式(1)表示的基团。在式(1)表示的基团中， 上述式(1-1)表示的基团更优选，且在式(1-1)表示的基团中，特别优选其中R6和R7都为 氢原子，或二者之一为氢原子而另一个为甲基或乙基的基团。在式(2)表示的基团中，更优选上述式(2-1)表示的基团，且在式(2-1)表示的基 团中，特别优选其中m4为0且R3为卤素原子的基团。化合物(I)在一个分子中具有一个或更多个不对称的碳。由这些不对称碳引起的 R构型和S构型都包括在化合物(I)中，且作为该化合物，优选以下化合物，其中连接至羟基 的碳原子的空间构型(绝对构型)(即，下式中*所示的碳原子为S构型 其中各符号如上定义)。化合物⑴的优选的具体实例包括以下化合物。(士)-7-(5_甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[l，2_c]咪 唑-7-醇，
(士)-7-(5_氟苯并[b]噻吩-2-基)-6，7_二氢-5H-吡咯并[l，2_c]咪唑_7_醇，(士)-7- (4，-氟[1，1，-联苯]-3-基)-6，7- 二氢 _5H_ 吡咯并[1，2_c]咪唑 _7_ 醇，(士)-7-(4，_氟[1，1，_联苯]-4-基)-6，7_二氢-5H-吡咯并[l，2_c]咪唑_7_醇，(士)-6-(7_羟基-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[l，2_c]咪唑 _7_基)-N-甲基 _2_ 萘甲 酰胺，(士)-N-环丙基-6-(7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[l，2_c]咪唑 _7_基)_2_ 萘 甲酰胺，(士)-N-乙基-6-(7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[l，2_c]咪唑 _7_基)_2_ 萘甲 酰胺，(士)-N-环丁基-6-(7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[l，2_c]咪唑 _7_基)_2_ 萘 甲酰胺，(士)-6-(7_ 羟基-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[l，2_c]咪唑 _7_ 基)-N-异丙基 _2_ 萘 甲酰胺，(士)-6-(7_ 羟基-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[l，2_c]咪唑 _7_ 基)_2_ 萘甲酰胺，(+)-7-(5_甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[l，2_c]咪 唑-7-醇，(+)-7-(5_ 氟苯并[b]噻吩-2-基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[l，2_c]咪唑-7-醇，(+)-7-(4，_氟[1，1，-联苯]_3-基)-6，7-二氢-5!1-吡咯并[l，2_c]咪唑_7_醇，(+)-7-(4，_氟[1，1，-联苯]_4-基)-6，7-二氢-5!1-吡咯并[l，2_c]咪唑_7_醇，(+)-6-(7-羟基-6，7-二氢_5!1-吡咯并[l，2_c]咪唑 _7_ 基)-N-甲基 _2_ 萘甲 酰胺，(+)-N_ 环丙基 _6-(7-羟基-6，7-二氢-5!1-吡咯并[l，2_c]咪唑 _7_ 基)_2_ 萘 甲酰胺，(+)-N_ 乙基 _6-(7-羟基-6，7-二氢-5!1-吡咯并[l，2_c]咪唑 _7_ 基)_2_ 萘甲 酰胺，(+)-N_ 环丁基 _6-(7-羟基-6，7-二氢-5!1-吡咯并[l，2_c]咪唑 _7_ 基)_2_ 萘 甲酰胺，(+)-6-(7-羟基-6，7-二氢_5!1-吡咯并[l，2_c]咪唑 _7_ 基)-N-异丙基 _2_ 萘 甲酰胺，(+)-6-(7-羟基-6，7-二氢_5!1-吡咯并[l，2_c]咪唑 _7_ 基)_2_ 萘甲酰胺，(-)-7-(5_甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[l，2_c]咪 唑-7-醇，(-)-7-(5_ 氟苯并[b]噻吩-2-基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[l，2_c]咪唑 _7_ 醇，(_)-7-(4，-氟[1，1，-联苯]_3-基)-6，7-二氢-5!1-吡咯并[l，2_c]咪唑_7_醇，(_)-7-(4，-氟[1，1，-联苯]_4-基)-6，7-二氢-5!1-吡咯并[l，2_c]咪唑_7_醇，(_)-6-(7-羟基-6，7-二氢-5!1-吡咯并[l，2_c]咪唑 _7_ 基)-N-甲基 _2_ 萘甲 酰胺，(-)-N-环丙基-6-(7-羟基-6，7-二氢-5!1-吡咯并[l，2_c]咪唑 _7_ 基)_2_ 萘 甲酰胺，
(-)-N-乙基 _6-(7-羟基-6，7-二氢-5!1-吡咯并[l，2_c]咪唑 _7_ 基)_2_ 萘甲 酰胺，(-)-N-环丁基 _6-(7-羟基-6，7-二氢-5!1-吡咯并[l，2_c]咪唑 _7_ 基)_2_ 萘 甲酰胺，(_)-6-(7-羟基-6，7-二氢-5!1-吡咯并[l，2_c]咪唑 _7_ 基)-N-异丙基 _2_ 萘 甲酰胺，和(_)-6-(7-羟基-6，7-二氢-5!1-吡咯并[l，2_c]咪唑 _7_ 基)_2_ 萘甲酰胺。化合物(I)可通过已知方法制备，例如，描述于WO 2002/40484, EP-A-1471056等 的方法，或衍生自它们的方法。当化合物(I)具有旋光异构体时，从外消旋化合物拆分的旋 光异构体也包括在本发明的化合物中。该旋光异构体可作为独立产物通过本身已知的合成 手段或分离手段(浓缩，溶剂萃取，柱色谱法，重结晶等)获得。化合物(I)的盐的实例包括酸加成盐，如无机酸盐(例如，盐酸盐，硫酸氢盐，氢溴 酸盐，磷酸盐等)，有机酸盐(例如，乙酸盐，三氟乙酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，丙 酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，乳酸盐，草酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐等)等。化合物(I)的 盐可为水合物。化合物(I)的前药是指在酶，胃酸等的作用下通过体内反应转化为化合物(I)的 化合物。化合物(I)的前药的实例包括由于化合物(I)的咪唑氮酰化或烷基化产生的化合 物(例如，进行二甲基氨基磺酰化，乙酰氧基甲基化，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊 烯-4-基)甲氧基羰基甲基化，新戊酰基氧基甲基化，苄基氧基甲基化，等的化合物)；由于 化合物(I)的羟基酰化，烷基化，磷酸化，硫酸化或硼酸化产生的化合物(例如，以下化合物 ⑴，其中羟基被乙酰化，棕榈酰化，丙酰化，新戊酰化，琥珀酰化，富马酰化，丙氨酰化，二甲 基氨基甲基羰基化等)；等。这些化合物可通过本领域本身已知的方法制备。化合物(I)的前药可原样存在或作为药物可接受的盐。当化合物(I)的前药具有 酸基，如羧基时，该盐的实例包括，与无机碱(例如，碱金属如钠和钾；碱土金属如钙和镁； 过渡金属如锌，铁和铜；等)，有机碱(例如，有机胺如三甲基胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙 醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，N，N’ - 二苄基乙二胺，等；碱性氨基酸如精氨酸，赖 氨酸或鸟氨酸；等)形成的盐，等。当化合物(I)的前药具有碱基，如氨基等时，可提及与无 机酸或有机酸(例如，盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，碳酸，重碳酸，甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，富 马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等)，酸性 氨基酸如天冬氨酸，谷氨酸等形成的盐，等。而且，化合物(I)的前药可为水合物或非水合物。化合物⑴的前药等可为在生理条件下转化为化合物⑴的化合物，如 Development of Pharmaceutical Products, vol. 7,Molecule Design, 163-198, Hirokawa Shoten(1990)中所述。类固醇C17,2(l裂合酶抑制剂(具体地，化合物(I)或其盐或其前药(下文这些统称 为“化合物(I’)”))在患有雄激素非依赖性前列腺癌的患者中提供抑制肿瘤生长的优异作 用，具有低毒性和较少的副作用。因此，本发明的用于预防或治疗AIPC的包含类固醇C17,2(| 裂合酶抑制剂(具体地，化合物(I’ ))的药物可用于哺乳动物(例如，人，猴，特别是人)。
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作为化合物(I’)，特别优选
⑴-7-4，_ 氟[1，1，_联苯]-3-基)-6，7_:二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇或其盐，
㈠-7-4，_ 氟[1，1，_联苯]-3-基)-6，7_:二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇或其盐，
⑴-7-4，_ 氟[1，1，_联苯]-4-基)-6，7_:二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇或其盐，
㈠-7-4，_ 氟[1，1，_联苯]-4-基)-6，7_:二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇或其盐，
(+)-6-7-羟基-6，'二氢--5H-_吡咯并[l，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐，
㈠-6-7-羟基-6，'二氢--5H-_吡咯并[l，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐，
±卜⑴-6-7-羟基-6，'二氢--5H-_吡咯并[l，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺或其rm，
㈠-6-7-羟基-6，'二氢_-5H-_吡咯并[l，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺或其
Τττ . ο本发明的用于预防或治疗AIPC的药物可为组合地包含并用药物的药物。通过将 本发明的用于预防或治疗AIPC的包含化合物(I’ )作为活性成分的药物与并用药物组合， 对于雄激素非依赖性前列腺癌的预防或治疗效果可进一步增强。在本发明中，并用药物为包括抗癌药物的概念。尽管并用药物没有具体限制，但可使用一种或多种选自以下的药物，例如，性激素 药物，烷基化药物，抗代谢药物，抗癌抗生素，植物生物碱，免疫治疗药物，分子靶向的药物， 和抑制细胞生长因子或其受体作用的药物。“性激素药物”的实例包括磷雌酚，己烯雌酚，氯烯雌醚，醋酸甲羟孕酮，乙酸甲地 孕酮，乙酸氯地孕酮，乙酸环丙孕酮，达那唑，烯丙雌醇，孕三烯酮，美帕曲星，雷洛昔芬，奥 美昔芬，左美洛昔芬，抗雌激素药物(例如，柠檬酸他莫昔芬，柠檬酸托瑞米芬等)，丸制剂 (pill Pr印aration)，美雄烷，睾内酯，氨鲁米特，GnRH受体调节剂[GnRH受体激动剂(例 如，乙酸戈舍瑞林，乙酸布舍瑞林，乙酸亮丙瑞林等)，GnRH受体拮抗剂(例如，加尼瑞克，西 曲瑞克，阿巴瑞克等)]，屈洛昔芬，环硫雄醇，炔雌醇磺酸酯，芳香酶抑制剂(例如，盐酸法 倔唑，阿那曲唑，来曲唑，依西美坦，伏氯唑，福美坦等)，抗雄激素药物s (例如，氟他胺，比 卡鲁胺，尼鲁米特等)，5 α -还原酶抑制剂(例如，非那雄胺，爱普列特，度他雄胺等)，皮质 类固醇药物(例如，氢化可的松，地塞米松，泼尼松龙，倍他米松，曲安西龙等)，雄激素合成 抑制剂(例如，阿比特龙等)，类维生素A和延缓类维生素A代谢的药物(例如，利阿唑等)， ER减量调节剂(例如，氟维司群(Faslodex (商标))等)等。“烷基化药物”的实例包括氮芥，氮芥-N-氧化物盐酸盐，chlorambutyl，环磷酰胺， 异环磷酰胺，塞替派，卡波醌，英丙舒凡甲苯磺酸盐，白消安，尼莫司汀盐酸盐，二溴甘露醇， 美法仑，达卡巴嗪，雷莫司汀，雌莫司汀磷酸酯钠，曲他胺，卡莫司汀，洛莫司汀，链佐星，哌 泊溴烷，依托格鲁，卡钼，顺钼，米钼，奈达钼，奥沙利钼，沙钼，六甲蜜胺，氨莫司汀，二溴螺铵盐酸盐(dibrospidium hydrochloride)，福莫司汀，泼尼莫司汀，嘌嘧替派，盐酸苯达莫 司汀，替莫唑胺，曲奥舒凡，氯乙环磷酰胺，净司他丁斯酯，阿多来新，半胱胺亚硝脲，比折来新等。“抗代谢药物”的实例包括疏基嘌呤，6-疏基嘌呤核苷，硫代肌苷，甲氨蝶呤，依诺 他滨，阿糖胞苷，阿糖胞苷烷磷酯(cytarabine ocfosfate)，安西他滨盐酸盐，5_FU药物 (例如，氟尿嘧啶，替加氟，UFT,去氧氟尿苷，卡莫氟，加洛他滨，乙嘧替氟等)，氨基蝶呤，亚 叶酸钙，tabloid,甘氨硫嘌呤，亚叶酸钙，左亚叶酸钙，克拉屈滨，氟达拉滨，吉西他滨，羟基 脲，喷司他丁，吡曲克辛，碘苷，米托胍腙，噻唑呋林(tiazofurine)，氨莫司汀等。“抗癌抗生素”的实例包括放线菌素-D，放线菌素-C，丝裂霉素C，色霉素A3，盐酸 博来霉素，硫酸博来霉素，硫酸培洛霉素，盐酸柔红霉素，盐酸多柔比星，盐酸阿柔比星，盐 酸吡柔比星，盐酸表柔比星，新制癌菌素，光神霉素，肉瘤霉素，嗜癌霉素，米托坦，盐酸佐柔 比星，盐酸米托蒽醌，盐酸伊达比星等。“植物生物碱”的实例包括依托泊苷，磷酸依托泊苷，硫酸长春碱，硫酸长春新碱， 硫酸长春地辛，替尼泊苷，紫杉醇，多西紫杉醇，长春瑞滨等。“免疫治疗药物(BRM) ”的实例包括溶链菌素(商标)，云星(商标)，西佐喃，蘑菇 多糖，乌苯美司，干扰素，白介素，巨噬细胞集落刺激因子，粒细胞集落刺激因子，红细胞生 成素，淋巴毒素，BCG疫苗，短小棒状杆菌，左旋咪唑，多糖K，丙考达唑，癌症疫苗(GVAX (商 标)，Sipuleucel-T (Provenge (商标))，Lapuleucel-T (Neuvenge (商标))，DCVax-前列腺 (商标)，0NC0VEX GM-CSF(商标)，PR0STVAC-VF(商标)，PR0MUNE (商标)等)等。作为“抑制细胞生长因子或细胞生长因子受体作用的药物”中的“细胞生长因子”， 可提及任何促进细胞增殖的物质，其通常为分子量不大于20，000的肽，且能够通过结合至 受体以低浓度显示其活性，包括(I)EGF(表皮生长因子)或与EGF具有基本相同活性的物 质[例如，EGF，heregUlin(HER2配体)等]，(2)胰岛素或与胰岛素具有基本相同活性的物 质[例如，胰岛素，IGF (胰岛素样生长因子)-1，IGF-2，等]，(3) FGF (成纤维细胞生长因子) 或与FGF具有基本相同活性的物质[例如，酸性FGF，碱性FGF，KGF (角质形成细胞生长因 子)，FGF-10，等]，(4)其它细胞生长因子[例如，CSF (集落刺激因子)，EPO (红细胞生成 素)，IL-2 (白介素-2)，NGF (神经生长因子)，PDGF (血小板-衍生的生长因子)，TGF β (转 化生长因子β )，HGF(肝细胞生长因子)，VEGF(血管内皮细胞生长因子)，等]，等。“细胞生长因子受体”的实例包括任何能结合至上述细胞生长因子的受体，包括 EGF受体，HER2 (heregulin受体)，胰岛素受体，IGF受体，FGF受体-1或FGF受体-2，HGF 受体(c-met)等。“抑制细胞生长因子的作用的药物”的实例包括HER2抗体(曲妥单抗 (Herceptin (商标))等)，EGFR抗体(西妥昔单抗(Erbitux)(商标))等)，抗VEGF 抗体(例如，贝伐单抗(Avastin (商标)))，抗RANKL抗体(denosumab)，抗CTLA-4抗 体(ipilimumab), VEGFR抗体，甲磺酸伊马替尼，VEGFR抑制剂，EGFR抑制剂(埃罗替 尼(Tarceva(商标))，酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼(Iressa(商标))等)，拉帕替尼 (Iapatinib) (EGF受体/HER2酪氨酸激酶抑制剂)，舒尼替尼(sunitinib) (VEGF受体-2/ PDGF受体/Kit的酪氨酸激酶抑制剂)，索拉非尼(sorafenib) (Raf激酶/任何VEGF受体 的激酶抑制剂)，阿西替尼(axitinib)(任何VEGF受体，PDGF受体β该c-Kit的酪氨酸激酶抑制剂)等，伊斯平斯(ispinesib)(驱动蛋白抑制剂)，洛那法尼(Ionafarnib)(法尼基 转移酶抑制剂)，deforolimus (mTOR抑制剂)和抑制细胞生长因子及其受体表达的核酶，反 义药物等可提及。除了上述，也可使用例如，L-门冬酰胺酶，醋葡醛内酯，盐酸丙卡巴胼，原卟啉-钴 络合物盐，汞血卟啉_钠，拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康，拓扑替康等)，拓扑异构 酶II抑制剂(例如，索布佐生等)，分化诱导药物(例如，类维生素A，维生素D等)，血管 发生抑制剂(例如，沙利度胺，SU11248等)，肿瘤血管靶向药物(考布他汀-A-4前药，5， 6-MeXAA)，α -阻滞剂(例如，盐酸坦洛新，萘哌地尔，乌拉地尔，阿夫唑嗪，特拉唑嗪，哌唑 嗪，西罗多辛等)，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，内皮缩血管肽受体拮抗剂(例如，阿曲生坦， zibotentan等)，蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米等)，Hsp90抑制剂(例如，坦螺旋霉素 (tanespimycin)等)，螺内酯，米诺地尔，11 α -羟孕酮，骨再吸收抑制/转移抑制剂(例如， 唑来膦酸，阿仑磷酸，帕米磷酸，依替膦酸，伊班膦酸，氯膦酸)等作为并用药物。作为本发明中的并用药物，优选GnRH受体调节剂[例如，GnRH受体激动剂(例如， 乙酸戈舍瑞林，乙酸布舍瑞林，乙酸亮丙瑞林等)或GnRH受体拮抗剂(例如，加尼瑞克，西 曲瑞克，阿巴瑞克等)]，且特别优选GnRH受体激动剂。当本发明的用于预防或治疗AIPC的药物与并用药物组合时，给药预防或治疗 AIPC的药物和并用药物的时间没有限制。可同时给药于给药对象，或它们可以交错方式给 药。用于预防或治疗AIPC的药物和并用药物可独立地制备为制剂，或以包含它们的组合药 物的形式。并用药物的剂量可根据临床使用的剂量，其可根据给药对象、给药途径、疾病、组 合等适当选择。并用药物的剂量为，例如，并用药物作为单一药物使用的剂量的三分之一至 3倍的量。本发明的用于预防或治疗AIPC的药物和并用药物的给药方式没有具体限制，且 仅需要组合地给药预防或治疗AIPC的药物和并用药物。该给药方式的实例包括以下(1)给药将用于预防或治疗AIPC的药物和并用药物进行同时加工而得的单一制 剂，(2)通过相同给药途径同时给药预防或治疗AIPC的药物和并用药物的两种制剂，它们 单独制备，(3)通过相同给药途径以交错方式给药用于预防或治疗AIPC的药物和并用药物 的两种制剂，它们单独制备，(4)通过不同给药途径同时给药用于预防或治疗AIPC的药物 和并用药物的两种制剂，它们单独制备，(5)通过不同给药途径以交错方式给药用于预防 或治疗AIPC的药物和并用药物的两种制剂，它们单独制备(例如，先给药用于预防或治疗 AIPC的药物再给药并用药物，或以相反顺序)等。通过组合本发明的用于预防或治疗AIPC的药物和并用药物，可得到以下优异效
(1)相比单独给药它们的每一种，可减少用于预防或治疗AIPC的药物和并用药物 的剂量，(2)并用药物的种类可根据患者的症状(轻的，重的等)而选择，(3)通过选择具有不同作用机理的预防或治疗AIPC的药物和并用药物，可设定较 长的治疗时间，(4)通过选择具有不同作用机理的预防或治疗AIPC的药物和并用药物，可延长治 疗效果，
(5)通过组合使用用于预防或治疗AIPC的药物和并用药物可获得协同治疗效果。当本发明的用于预防或治疗AIPC的药物作为药物制剂给药于患者时，类固醇C17, 2(1裂合酶抑制剂(例如，化合物(I’ ))可配制为单一制剂，或可与并用药物、药物可接受的 载体等混合以得到制剂。类固醇C17,2(|裂合酶抑制剂(例如，化合物(I’))在药物制剂中的 比例通常为0.1-100% (w/w) 0当并用药物包含在药物制剂中时，类固醇C17,2(|裂合酶抑制 剂(例如，化合物(I，))的比例通常为0. 1-99. 9% (w/w)。用于口服给药的本发明上述药物制剂的剂型为，例如，固体剂型如片剂、胶囊、颗 粒、粉末等。用于肠胃外给药如静脉内、皮下、肌内给药等的剂型为，例如，注射、栓剂、舌下 片剂等。用于舌下、皮下和肌内给药等的剂型为，例如，缓释制剂如舌下片剂、微胶囊等。作为药物可接受的载体，例如，使用通常用作制剂材料的各种有机或无机载体物 质，对于固体剂型，其以合适的量与赋形剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂和增稠剂混合；对于液 体制剂，其以合适的量与溶剂，分散剂，溶出助剂，悬浮剂，等渗剂，缓冲剂和安抚剂混合； 等。当需要时，也可根据常规方法使用添加剂如防腐剂，抗氧化剂，着色剂，甜味剂等。赋形剂的优选实例包括乳糖，蔗糖，D-甘露醇，淀粉，结晶纤维素，轻质无水硅酸 等。润滑剂的优选实例包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，胶体二氧化硅等。粘合剂的优选实 例包括结晶纤维素，蔗糖，D-甘露醇，糊精，羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，聚乙烯 吡咯烷酮等。崩解剂的优选实例包括淀粉，羧基甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基 纤维素钠，羧基甲基淀粉钠等。增稠剂的优选实例包括天然橡胶，纤维素衍生物，丙烯酸聚 合物等。溶剂的优选实例包括注射用水，醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油等。分散剂 的优选实例包括Tween 80，HCO 60，聚乙二醇，羧基甲基纤维素，藻酸钠等。溶出助剂的优 选实例包括聚乙二醇，丙二醇，D-甘露醇，苄基苯甲酸酯，乙醇，三氨基甲烷，胆固醇，三乙醇 胺，碳酸钠，柠檬酸钠等。悬浮剂的优选实例包括表面活性剂，如硬脂基三乙醇胺，月桂基硫 酸钠，月桂基氨基丙酸，卵磷脂，苯扎氯铵，苄索氯铵，甘油单硬脂酸酯等；亲水性聚合物如 聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧基甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基甲基纤维素，羟基乙基纤 维素，羟基丙基纤维素等；等。等渗剂的优选实例包括氯化钠，甘油，D-甘露醇等。缓冲剂 的优选实例包括缓冲剂如磷酸盐，乙酸盐，碳酸盐，柠檬酸盐等；等。安抚剂的优选实例包括 苄醇等。防腐剂的优选实例包括对羟基苯甲酸盐，氯丁醇，苄醇，苯乙醇，脱氢乙酸，山梨酸 等。抗氧化剂的优选实例包括亚硫酸盐，抗坏血酸等。药物制剂可根据常规方法制备。制备方法的实例示于以下。(1)片剂，散剂，颗粒其可通过将例如，赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等添加于类固醇C17,2(|裂合酶抑 制剂(例如，化合物(I’))，且压模该混合物而制备。为掩盖味觉或改善肠溶特性或持久性， 压模后可涂覆包衣。(2)胶囊其可通过将以粉末、颗粒或液体形式的类固醇C17,2(|裂合酶抑制剂(例如，化合物 (I’))填充进胶囊，或用胶囊基材包囊成形而制备。作为胶囊和胶囊基材的原料，可提及例 如，明胶，羟基丙基甲基纤维素等。(3)注射剂其可通过将类固醇C17,2(|裂合酶抑制剂(例如，化合物(I’))与例如，分散剂、防腐
20剂1等渗剂等在水性注射剂中-起处理而制备，或通过将类固醇C17’20裂合酶抑制剂溶解1悬浮或乳化于植物油如橄榄油1芝麻油1棉子油1玉米油等1丙二醇等以得到油性注射剂。
(4)栓剂
其可通过将类固醇C17’20裂合酶抑制剂(例如，化合物(工’))在油性或水性固体1半固体或液体组合物中处理而制备。作为用于该组合物的油性基材，可提及例如，高级脂肪酸甘油酯(例如，可可脂，witepS。lS等)，中级脂肪酸(例如，migly。lS等)，植物油(例如，芝麻油，大豆油，棉子油等)等。作为水性凝胶基材，可提及例如，天然橡胶，纤维素衍生物，乙烯基聚合物，丙烯酸聚合物等。
药物制剂的给药方法可根据类固醇C17’20裂合酶抑制剂(例如，化合物(工’))的种类，并用药物的种类，选作给药对象的动物种类和其症状，剂型，剂量数等而适当选择。例如，上述药物制剂口服给药于患有雄激素非依赖性前列腺癌的成人患者的曰剂量通常为，约o．OOl至约500mg／kg体重，优选约o．1至约40mg／kg体重，更优选约o．5至约20mg／kg体重，以有效量的类固醇C17’20裂合酶抑制剂(例如，化合物(工’))计。对于肠胃外给药以及对于类固醇C17’20裂合酶抑制剂(例如，化合物(工’))和并用药物的组合使用，剂量通常小于上述剂量。然而，实际给予的类固醇C17’20裂合酶抑制剂(例如，化合物(工’))的量根据以下因素确定，如所选的化合物，制剂的不同形式，年龄，体重，患者性别，疾病严重度，给药途径，给药持续时间和间隔等，且可根据医生的判断而改变。
尽管上述药物制剂给药途径的没有具体限制，但可使用例如，口服或肠胃外途径。本文中“肠胃外”包括静脉内，肌内，皮下，鼻内，皮内，滴注，大脑内，直肠内，阴道内和腹腔内给药等。
上述药物制剂的给药持续时间和间隔根据不同情形而改变，且基于医生的判断按需要确定。给药方法包括分开给药，每曰给药，间歇给药，短期给药大剂量，多次给药等。例如，对于口服给药，期望该剂量-天给药-次或分几部分给药(特别是-天2或3份)。此外，可给药缓释制剂且可以长时间滴注。
为预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌，例如，除了化学治疗外的治疗如手术治疗(包括睾丸切除术，热疗，放射疗法等)也可与化学治疗(包括给药本发明的预防或治疗A工PC的药物)-起使用。
而且，本发明涉及用于对抗癌药物具有耐药性的癌症的治疗药物，其组合地包含化合物(工’)和并用药物。
作为化合物(工’)，特别优选
(+)-7-(4’-氟[1，l’-联苯党3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-C]咪唑-7-醇或其盐，
(-)-7-(4’-氟[1，l’-联苯党3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-C]咪唑-7-醇或其盐，
(+)-7-(4’-氟[1，l’-联苯党4-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-C]咪唑-7-醇或其盐，
(-)-7-(4’-氟[1，l’-联苯党4-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-C]咪唑-7-醇或其盐，
(+)-6-(7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-C]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐，(_)-6-(7-羟基-6，7-二氢-5!1-吡咯并[l，2_c]咪唑 _7_ 基)-N-甲基 _2_ 萘甲 酰胺或其盐，(+)-6-(7-羟基-6，7-二氢_5!1-吡咯并[l，2_c]咪唑_7_基)_2_萘甲酰胺或其 盐，和(_)-6-(7-羟基-6，7-二氢-5!1-吡咯并[l，2_c]咪唑_7_基)_2_萘甲酰胺或其
盐 ο尽管抗癌药物没有具体限制，但例如可提及，选自以下的一种或多种性激素药 物、烷基化药物、抗代谢药物、抗癌抗生素、植物生物碱、免疫治疗药物、分子靶向的药物、和 抑制细胞生长因子及其受体作用的药物。作为并用药物，可具体提及类似于可与上述用于 预防或治疗AIPC的药物同时使用的并用药物的那些。具体地，作为抗癌药物，可提及GnRH 受体调节剂[例如，GnRH受体激动剂(例如，乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)，乙酸布 舍瑞林(buserelin acetate)，乙酸亮丙瑞林(leuprorelin acetate)等)，GnRH 受体拮抗 剂(例如，加尼瑞克(ganirelix)，西曲瑞克(cetrorelix)，阿巴瑞克(abarelix)等)]。尽管癌症没有具体限制，但可提及例如，前列腺癌，雄激素非依赖性前列腺癌，乳 腺癌，子宫体癌，卵巢癌，非小细胞肺癌，膀胱癌，结肠直肠癌和食道癌，且可具体提及前列 腺癌和雄激素非依赖性前列腺癌。“对抗癌药物的耐药性”是指由于重复使用抗癌药物而功效降低，且需要增加剂量 以得到开始使用该治疗药物时所得的效果。对抗癌药物具有耐药性的癌症包括，例如，其中由于肿瘤对治疗药物产生耐药性 而观察到肿瘤复发或转移的癌症，仅给抗癌药物作为治疗的癌症，和施加给药抗癌药物和 其它治疗(外科手术治疗，放射治疗，冷冻疗法等)的癌症。当癌症为前列腺癌或雄激素 非依赖性前列腺癌时，“对抗癌药物具有耐药性的癌症”是指以下癌症，其中在通过抑制雄 激素的产生或起作用的治疗曾经抑制了肿瘤的生长能力后，观察到血液PSA水平的连续增 加，通过如CT、MRI、超声波处理等的方法观察到肿瘤生长，骨痛的表达或恶化，或新的转移 病灶。血液PSA水平的连续增加是指以下状态，例如，其中通过定期检查连续两次或更多次 观察到血液PSA水平的增加。与所述治疗药物相组合的并用药物的实例包括选自以下的一种或多种性激素药 物、烷基化药物、抗代谢药物、抗癌抗生素、植物生物碱、免疫治疗药物、分子靶向的药物、和 抑制细胞生长因子或其受体作用的药物。作为该并用药物，可具体提及类似于可与上述用 于预防或治疗AIPC的药物同时使用的那些并用药物。作为并用药物，优选GnRH受体调节剂 [例如，GnRH受体激动剂(例如，乙酸戈舍瑞林，乙酸布舍瑞林，乙酸亮丙瑞林等)和GnRH 受体拮抗剂(例如，加尼瑞克，西曲瑞克，阿巴瑞克等)]，且特别优选GnRH受体激动剂。该治疗药物可通过常规方法将化合物(I’ )和并用药物组合而配制为制剂。化合 物(I’)和并用药物为活性成分，可分别独立地制备为制剂或可混合以得到制剂。口服给药 的药物剂型为，例如，固体剂型如片剂、胶囊、颗粒、粉末等。肠胃外给药如静脉内、皮下、肌 内给药等，其剂型为，例如，注射剂、栓剂、舌下片剂等。舌下、皮下和肌内给药等的剂型为， 例如，缓释制剂如舌下片剂、微胶囊等。作为具体制备方法，可使用与对上述本发明的用于 预防或治疗AIPC的药物示例的方法或其相关的方法类似的那些。
将治疗药物向患者的给药方法可根据选择的化合物(I’ )的种类、并用药物的种 类、选作给药对象的动物的种类及其症状、剂型、剂量数等适当选择。作为具体给药方法，可 使用与上述用于将本发明的预防或治疗AIPC的药物和并用药物组合所示例的方法或其相 关的方法类似的那些。该治疗药物用于给药于对抗癌药物具有耐药性的癌症患者，具体地，患有雄激素 非依赖性前列腺癌的患者。此外，本发明涉及防止癌症对抗癌药物产生耐药性的药物，其为组合地包含化合 物(I’ )和并用药物的预防药物。作为化合物(I ’)，特别优选(+
或其盐，(-
或其盐，(+
或其盐，(-
或其盐，(+
酰胺或其盐(-
酰胺或其盐(+
盐，和(-
-7-
-7-
-7-
-7-
-6-
-6-
-6-
-6-
4，_ 氟[1，1’-联苯]_3-基)-6，7-二氢-5!1-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇 4，_ 氟[1，1’-联苯]_3-基)-6，7-二氢-5!1-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇 4，_ 氟[1，1，-联苯]_4-基)-6，7-二氢-5!1-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇 4，_ 氟[1，1，-联苯]_4-基)-6，7-二氢-5!1-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇 7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲 7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲 7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[l，2-c]咪唑_7_基)-2-萘甲酰胺或其 7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[l，2-c]咪唑_7_基)-2-萘甲酰胺或其
Τττ . ο作为并用药物、抗癌药物和癌症，可提及对上述“用于对抗癌药物具有耐药性的癌 症的治疗药物”描述的那些。该预防药物可通过常规方法将化合物(I’ )和并用药物组合而配制为制剂。化合 物(I’)和并用药物为活性成分，可独立地制备为制剂或可混合以得到制剂。口服给药的预 防药物的剂型为，例如，固体剂型如片剂、胶囊、颗粒、粉末等。肠胃外给药如静脉内、皮下、 肌内给药等，其剂型为，例如，注射剂、栓剂、舌下片剂等。舌下、皮下和肌内给药等的剂型 为，例如，缓释制剂如舌下片剂、微胶囊等。作为具体制备方法，可使用与对上述本发明的用 于预防或治疗AIPC的药物示例的方法或其相关的方法类似的那些。预防药物向患者的给药方法可根据选择的化合物(I’ )的种类、并用药物的种类、 选作给药对象的动物的种类及其症状、剂型、剂量数等适当选择。作为具体给药方法，可使 用与上述用于将本发明的用于预防或治疗AIPC的药物和并用药物组合的方法或其相关的 方法类似的那些。药物化合物(I’ )提供低毒性和较少的副作用的优异效果，如上所述，所述用于对 抗癌药物具有耐药性的癌症的治疗药物和本发明的防止癌症对抗癌药物产生耐药性的药物可用于哺乳动物(例如，人，猴，特别是人)。本发明在以下实验实施例和制剂实施例中详细解释。它们仅为实施方案，并不限 制本发明，且可进行修改而不偏离本发明的范围。
实施例[实验实施例]将(+)-6-(7-羟基-6，7-二氢_5!1-吡咯并[l，2_c]咪唑_7_ 基)_N_ 甲基 _2_ 萘 甲酰胺用作属于化合物(I’ )的测试化合物。对于口服给药，将测试化合物称重并置于研 钵，向其中添加0. 5%甲基纤维素溶液，且将混合物用研棒充分混合以得到悬浮液。将6至12岁龄大的去势(castrated)雄性短尾猴分为两组(7. 5mg/kg/次测试化 合物给药组和15mg/kg/次测试化合物给药组)，每组包含3只短尾猴，使得血液DHEA浓度 不会偏颇。该测试化合物一天重复口服给药两次(每日两次)，保持给药一周。从给药前第 3天起到给药最后一天，每天收集两次血液样品。完成给药约1个月后给予载体(0.5%甲 基纤维素)，且根据相同方案收集血液样品。血清DHEA和血清睾酮浓度通过RIA (放射免疫 测定法)测量。测试化合物给药组的血清DHEA浓度示于图1，且给药测试化合物完成约1个月后 给予载体的载体给药组的血清DHEA浓度示于图2。此外，测试化合物给药组的血清睾酮浓 度示于图3，且给药测试化合物完成约1个月后给予载体的载体给药组的血清睾酮浓度示 于图4。在雄激素非依赖性前列腺癌患者中，下述酶的表达增加了，所述酶是将肾上腺产 生的活性较低的雄激素(例如，DHEA和DHEA-S)转化为高活性雄激素(例如，睾酮和二氢 睾酮)。血清DHEA浓度和血清睾酮浓度在开始给药测试化合物后下降，且该浓度即使在给 药期间也保持在低水平。已显示化合物(I’ )可用作本发明的用于预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的 药物。此外，已显示化合物(I’)，当与并用药物组合时，可作为用于对抗癌药物具有耐药性 的癌症的治疗药物或防止癌症对抗癌药物产生耐药性的药物。[制剂实施例]本发明的制剂实施例描述于以下。在制剂实施例中，例如，选自以下的一种或 多种可用作化合物⑴(+)-7_(4’ -氟[1，1’ _联苯]-3-基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并 [1,2-c]咪唑-7-醇，(_)-7-(4，-氟[1，1，_ 联苯]-3-基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[1， 2-c]咪唑-7-醇，(+)-7-(4，-氟[1，1，_ 联苯]-4-基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[1,2-c] 咪唑-7-醇，(-)-7-(4，-氟[1，1，-联苯]-4_ 基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪 唑-7-醇，(+)-6-(7_羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[l，2_c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘 甲酰胺，(_)-6-(7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[l，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘 甲酰胺，(+)-6-(7_羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[l，2-c]咪唑_7_基)-2-萘甲酰胺，和 (-)-6-(7-羟基-6，7-二氢-5!1-吡咯并[1,2-c]咪唑_7_基)-2-萘甲酰胺。制剂实施例1 (1)化合物(I)Ig(2)乳糖197g
24
(3)玉米淀粉50g(4)硬脂酸镁2g将上述(1)、(2)和玉米淀粉(20g)混合且与由玉米淀粉(15g)和水(25mL)制备 的糊一起造粒。添加玉米淀粉(15g)和上述(4)，且将混合物通过压片机压制以得到2000 片直径为3mm且每片包含化合物⑴(0. 5mg)的片剂。制剂实施例2 (1)化合物(I) 2g(2)乳糖I97g(3)玉米淀粉 50g(4)硬脂酸镁 2g以与制剂实施例1相同的方式，制备2000片直径为3mm且每片包含化合物(I) (LOmg)的片剂。制剂实施例3 (1)化合物(I) 5. Omg(2)乳糖60. Omg(3)玉米淀粉 35. Omg(4)明胶3. Omg(5)硬脂酸镁 2. Omg将上述(1)，(2)和(3)的混合物使用10%明胶水溶液(0. 03ml, 3. Omg明胶)造 粒。将颗粒过Imm筛网，在40°C干燥，且再次过筛。所得颗粒与上述(5)混合且压制。所得 片芯用蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的糖衣水悬浮液包衣。该包衣的片剂用蜂蜡抛光以 得到包衣片剂。制剂实施例4 将氧化钛(67. 5g)和三氧化二铁(4. 05g)分散于纯化水(1575g)。单独地，将羟丙 基甲基纤维素 2910 (由 Shin-Etsu Chemical Co. ,Ltd.生产，“TC-5”级别 R, 502. 2g)和聚 乙二醇 6000 (由 Sanyo Chemical Industries, Ltd.生产，“聚乙二醇 6000P”，101. 3g)溶于 纯化水(4500g)。将它们混合且用作包衣剂。将置于流化床制粒机_干燥器(由POWREX CORPORATION制造)的化合物(I) (2039g)、D-甘露醇(2821g)和结晶纤维素(由 Asahi Kasei Corporation 生产，“PH101”， 600g)在加热的进入空气的存在下预混合以得到混合物。将羟基丙基纤维素(由NIPPON SODA CO. , LTD.生产“HPC”级别L，180g)的水溶液(3000g)喷涂在混合物上以得到粒状 的粉末。所得粒状的粉末(5076g)在电力碾磨机(power mill)(由Showa Kagaku Kikai Kosakusho Co.，Ltd.制造)中处理以得到研磨的粉末。所得研磨的粉末(2256g)、羧甲基淀 粉钠(由DMV生产，“Primojel”，120g)和硬脂酸镁(24g)在转鼓混合机(由Showa Kagaku Kikai Kosakusho Co. , Ltd.制备)中混合以得到混合粉末。该混合粉末(2220g)通过压 片机(由KIKUSUI SEISAKUSH0 LTD.制备)压片以得到素片。将包衣剂在薄膜包衣机(由Freimd Corporation制备)中喷涂在素片上以使得 每片涂覆15mg包衣，从而得到膜包衣的片剂。工业应用
本发明的用于预防或治疗AIPC的药物是有效的，因为其可给药于在实际临床现 场产生问题的患有雄激素非依赖性前列腺癌的患者。此外，本发明的用于对治疗药物(抗 癌药物)具有的耐药性的癌症的治疗药物可用于给药于对抗癌药物具有耐药性的癌症患 者。而且，本发明的用于防止癌症对抗癌药物产生耐药性的药物是有效的，因为其可给药于 患者以预防癌症复发。本申请基于日本提交的专利申请号2007-280813，其内容全部在此引入作为参考。
权利要求
用于预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物，其包含类固醇C17，20裂合酶抑制剂。
2.权利要求1所述的药物，其中所述类固醇C17,2(|裂合酶抑制剂为式(I)表示的化合物 或其盐或其前药 其中η为1至3的整数，且Ar为任选具有取代基的芳环，。
3.权利要求2所述的药物，其中所述Ar为任选具有取代基的单环或双环芳族稠合的环。
4.权利要求2所述的药物，其中所述Ar为具有包含0至4个杂原子在内的5至10个 原子作为成环原子的芳环，该芳环任选被取代且在碳原子上键合。
5.权利要求2所述的药物，其中所述Ar为下式表示的集团 其中ml为1至4的整数，m2为0至3的整数，且R1和R2相同或不同，且各自独立地为 氢原子、任选具有取代基的羟基、任选具有取代基的巯基、任选具有取代基的氨基、酰基、卤 素原子或任选具有取代基的烃基， 所述Ar为下式表示的基团 其中m3为1至5的整数，m4为0至4的整数，R3和R4相同或不同，且各自独立地为氢 原子、任选具有取代基的羟基、任选具有取代基的巯基、任选具有取代基的氨基、酰基、卤素 原子或任选具有取代基的烃基，或 其中m5为1至4的整数，R5为氢原子、任选具有取代基的羟基、任选具有取代基的巯 基、任选具有取代基的氨基、酰基、卤素原子或任选具有取代基的烃基。
6.权利要求2所述的药物，其中所述Ar为下式表示的基团 其中R6和R7相同或不同，且各自独立地为氢原子或低级烷基，或所述Ar为下式表示的基团 其中m4为0至4的整数，且R3和R4相同或不同，且各自独立地为氢原子、任选具有取 代基的羟基、任选具有取代基的巯基、任选具有取代基的氨基、酰基、卤素原子或任选具有 取代基的烃基。
7.权利要求2所述的药物，其中所述Ar为下式表示的基团 其中R6和R7相同或不同，且各自独立地为氢原子或低级烷基。
8.权利要求2所述的药物，其中式(I)表示的化合物为对映异构体，该对映异构体中结 合至羟基的烃的空间构型为S构型。
9.权利要求2所述的药物，其中式(I)表示的化合物为对映异构体，该对映异构体中结 合至羟基的烃的空间构型为R构型。
10.权利要求2所述的药物，其中式(I)表示的化合物选自以下化合物(士)-7-(5_甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-6，7_二氢-5H-吡咯并[l，2-c]咪唑-7-醇， (士)-7-(5_氟苯并[b]噻吩-2-基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[l，2_c]咪唑-7-醇， (士)-7-(4，-氟[1，1，_ 联苯]-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇， (士)-7-(4，-氟[1，1，_ 联苯]-4-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇， (士)-6-(7_羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[l，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基_2_萘甲酰胺，(士)-N-乙基-6-(7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[l，2_c]咪唑_7_基)-2-萘甲酰胺，(士)-6-(7_羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[l，2-c]咪唑_7_基)-N-异丙基-2-萘甲酰 胺，和(士)-6-(7_羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[l，2-c]咪唑_7_基)-2-萘甲酰胺。
11.权利要求2所述的药物，其中式(I)表示的化合物选自以下化合物(士)-7-(4，-氟[1，1，_ 联苯]-3-基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇， (士)-7-(4，-氟[1，1，_ 联苯]-4-基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇， (士)-6-(7_羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[l，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基_2_萘甲酰 胺，和(士)-6-(7-羟基-6，7-二氢-5H-吡咯并[l，2-c]咪唑_7_基)-2-萘甲酰胺。
12.用于预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物，其包含(+)-7-(4’_氟[1，1’_联 苯]-3-基)_6，7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑_7_醇或其盐。
13.用于预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物，其包含(_)-7-(4’-氟[1，1’_联 苯]-3-基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑_7_醇或其盐。
14.用于预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物，其包含(+)-7-(4’_氟[1，1’_联 苯]-4-基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑_7_醇或其盐。
15.用于预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物，其包含(_)-7-(4’-氟[1，1’_联 苯]-4-基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑_7_醇或其盐。
16.用于预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物，其包含(+)-6-(7-羟基-6，7-二 氢-5H-吡咯并[l，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐。
17.用于预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物，其包含(_)-6-(7-羟基-6，7-二 氢-5H-吡咯并[l，2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐。
18.用于预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物，其包含(+)-6-(7-羟基-6，7-二 氢-5H-吡咯并[l，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺或其盐。
19.用于预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物，其包含(_)-6-(7-羟基-6，7-二 氢-5H-吡咯并[l，2-c]咪唑-7-基)-2-萘甲酰胺或其盐。
20.权利要求1所述的药物，其是与并用药物组合使用的。
21.权利要求20所述的药物，其中所述并用药物为选自以下的一种或多种性激素药 物、烷基化药物、抗代谢药物、抗癌抗生素、植物生物碱、免疫治疗药物、分子靶向的药物、和 抑制细胞生长因子或其受体作用的药物。
22.权利要求20所述的药物，其中所述并用药物为GnRH受体激动剂或GnRH受体拮抗剂。
23.用于治疗对抗癌药物具有耐药性的癌症的药物，其包含式(I)表示的化合物或其 盐或其前药与并用药物的组合式(I)中η为1至3的整数，且Ar为任选具有取代基的芳环。
24.权利要求23所述的药物，其中所述抗癌药物为选自以下的一种或多种性激素药 物、烷基化药物、抗代谢药物、抗癌抗生素、植物生物碱、免疫治疗药物、分子靶向的药物、和 抑制细胞生长因子或其受体作用的药物。
25.权利要求23所述的药物，其中所述抗癌药物为GnRH受体激动剂或GnRH受体拮抗剂。
26.权利要求23所述的药物，其中所述并用药物为选自以下的一种或多种性激素药 物、烷基化药物、抗代谢药物、抗癌抗生素、植物生物碱、免疫治疗药物、分子靶向的药物、和抑制细胞生长因子或其受体作用的药物。
27.权利要求23所述的药物，其中所述并用药物为GnRH受体激动剂或GnRH受体拮抗剂。
28.用于防止癌症对抗癌药物获得耐药性的药物，其包含式(I)表示的化合物或其盐 或其前药与并用药物的组合 式(I)中η为1至3的整数，且Ar为任选具有取代基的芳环，。
29.权利要求28所述的药物，其中所述抗癌药物为选自以下的一种或多种性激素药 物、烷基化药物、抗代谢药物、抗癌抗生素、植物生物碱、免疫治疗药物、分子靶向的药物、和 抑制细胞生长因子或其受体作用的药物。
30.权利要求28所述的药物，其中所述抗癌药物为GnRH受体激动剂或GnRH受体拮抗剂。
31.权利要求28所述的药物，其中所述并用药物为选自以下的一种或多种性激素药 物、烷基化药物、抗代谢药物、抗癌抗生素、植物生物碱、免疫治疗药物、分子靶向的药物、和 抑制细胞生长因子或其受体作用的药物。
32.权利要求28所述的药物，其中所述并用药物为GnRH受体激动剂或GnRH受体拮抗剂。
33.预防或治疗哺乳动物中的雄激素非依赖性前列腺癌的方法，该方法包括向哺乳动 物给药有效量的类固醇C17,2(|裂合酶抑制剂，或有效量的类固醇C17,2(|裂合酶抑制剂和并用 药物。
34.治疗对抗癌药物具有耐药性的癌症、或预防癌症对抗癌药物获得耐药性的方法，其 包括向哺乳动物给药有效量的式(I)表示的化合物或其盐或其前药和并用药物 式(I)中η为1至3的整数，且Ar为任选具有取代基的芳环。
35.类固醇C17,2(|裂合酶抑制剂、或类固醇C17,2(|裂合酶抑制剂和并用药物在制备用于预 防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物中的用途。
36.式(I)表示的化合物或其盐或其前药和并用药物在制备用于治疗对抗癌药物具有 耐药性的癌症的药物，或用于防止癌症对抗癌药物获得耐药性的药物中的用途 式(I)中η为1至3的整数，且Ar为任选具有取代基的芳环。
全文摘要
本发明主要目的是提供预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物，其作为药物是高度有效的。本发明提供预防或治疗雄激素非依赖性前列腺癌的药物，其包含类固醇C17，20裂合酶抑制剂，特别是式(I)表示的化合物或其盐或其前药其中n为1至3的整数，且Ar为任选具有取代基的芳环。
文档编号A61P35/00GK101909622SQ20088012342
公开日2010年12月8日 申请日期2008年10月28日 优先权日2007年10月29日
发明者原隆人, 山冈万寿夫 申请人:武田药品工业株式会社