作为组胺-h3受体调节剂用于治疗与组胺-h3受体调节剂相关的障碍的联苯衍生物的制作方法

专利名称：作为组胺-h3受体调节剂用于治疗与组胺-h3受体调节剂相关的障碍的联苯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及调节组胺H3-受体活性的一些式(Ia)化合物及其药物组合物。本 发明化合物及其药物组合物涉及用于治疗组胺H3-相关障碍的方法，例如认知障碍 (cognitive disorder)(epilepsy)、脑创伤(brain trauma)、抑郁症(depression)、 肥胖症(obesity)、醒睡障碍(disorder of sleep and wakefulness)例如发作性睡 病(narcol印sy)、轮班综合征(shift-work syndrome)、作为药物疗法副作用的困倦 (drowsiness as a side effect from a medication)、有助于任务完成的警醒保持 (maintenance of vigilance to aid in completion of task)等、粹倒症(cataplexy)、睡 目民过度(hypersomnia)、嗜睡综合征(somnolence syndrome)、时差综合征(jet lag)、睡目民 性呼吸暂停(sle^ apnea)等；注意力缺陷伴多动症(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)、精神分裂症(schizophrenia)、变态反应(allergy)、上呼吸道中的变应 性应答(allergic response in the upper airway)、变应性鼻炎(allergic rhinitis)、 鼻充血(nasal congestion)、痴呆(dementia)、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、疼 痛(pain)等。

发明内容
本发明的一个方面涵盖选自式(Ia)化合物的一些联苯衍生物及其药用盐、溶剂
化物和水合物其中环A是任选取代有一个、两个或三个选自C1-C6烷基和氧代(OXO)的取代基的杂环 基；其中每个C1-C6烷基任选取代有C1-C6烷氧基取代基；R1为H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基或卤素；R2为H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基或卤素；R3为H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基或卤素；R4为H或C1-C4烷基；以及η 为 0、1 或 2。本发明的一个方面涉及在个体中治疗组胺Η3-受体相关障碍的方法，包括向有此 需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。本发明的一个方面涉及治疗组胺Η3-受体相关障碍的方法，所述组胺Η3-受体相关障碍选自认知障碍、癫痫、脑创伤、抑郁症、肥胖症、醒睡障碍、发作性睡病、猝倒症、睡眠 过度、嗜睡综合征、时差综合征、睡眠性呼吸暂停等、注意力缺陷伴多动症(ADHD)、精神分裂 症、变态反应、上呼吸道中的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿尔茨海默病和疼痛。本发明的一个方面涉及治疗醒睡障碍的方法。本发明的一个方面涉及治疗认知障碍的方法。本发明的一个方面涉及治疗猝倒症的方法。本发明的一个方面涉及诱导觉醒的方法。本发明的一个方面涉及治疗疼痛的方法。本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗组胺H3-受体相关障碍的 药物中的用途。本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗选自如下的障碍的药物中 的用途认知障碍、癫痫、脑创伤、抑郁症、肥胖症、醒睡障碍、发作性睡病、猝倒症、睡眠过 度、嗜睡综合征、时差综合征、睡眠性呼吸暂停等、注意力缺陷伴多动症(ADHD)、精神分裂 症、变态反应、上呼吸道中的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿尔茨海默病和疼痛。本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗醒睡障碍的药物中的用途。本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗认知障碍的药物中的用途。本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗猝倒症的药物中的用途。本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于诱导觉醒的药物中的用途。本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在通过疗法治疗人或动物体的方法 中。本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗组胺H3-受体相关障碍的方法 中。本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗选自如下的组胺H3-受体相关 障碍的方法中认知障碍、癫痫、脑创伤、抑郁症、肥胖症、醒睡障碍、发作性睡病、猝倒症、睡 眠过度、嗜睡综合征、时差综合征、睡眠性呼吸暂停、注意力缺陷伴多动症(ADHD)、精神分裂 症、变态反应、上呼吸道中的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿尔茨海默病和疼痛。本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗醒睡障碍的方法中。本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗认知障碍的方法中。本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗猝倒症的方法中。本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在诱导觉醒的方法中。本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗疼痛的方法中。本发明的一个方面涉及用于制备组合物的化合物，包括将本发明化合物与药用载 体混合。随着本专利公开的进行，本文披露的这些和其它方面将得到更详细的陈述。


图1显示用于制备用在本发明化合物合成中的中间体的两种代表性方法。第一种 方法包括还原芳基氨基酸衍生物，然后用三光气环化所得的氨基醇，得到4-取代的环状氨
9基甲酸酯。第二种方法包括还原芳基氨基酮衍生物，然后用三光气环化所得的氨基醇，得到 5-取代的噁唑烷酮。图2显示向杂环(环A)的氮上引入取代基R5的两种代表性方法。这两种方法都 包括在碱存在下使环状氨基甲酸酯与烷基衍生物或烷氧基烷基衍生物反应。所述步骤可在 联苯部分形成之前或之后进行。图3显示式(Ia)化合物的一般合成。第一个步骤是在碱存在下用硼酸三烷基酯 将芳基卤化物衍生物转化成硼酸。接下来，利用钯催化的偶联以形成联苯部分。然后，脱除 甲硅烷保护基并用离去基团置换。最后，在碱存在下使联苯衍生物和环状胺之间发生反应， 得到式(Ia)分子。图4显示用于制备用在钯催化的偶联反应中的三氟甲磺酸芳基酯。首先，利用一 锅法(in one pot)将羟苯基氨基酸衍生物酯化，将所述胺转化成氨基甲酸叔丁酯。将酯官 能团还原，以及用亚硫酰氯将醇转化成环状氨基甲酸酯。最后，使用三氟甲磺酸酐和碱将苯 酚基团转化成三氟甲磺酸酯基团。图5显示用于制备式(Ia)分子的一般方法，其中所述分子的右手边是(R)_2_甲 基吡咯烷。首先，在碱存在下，使(R)-2-甲基吡咯烷与用离去基团活化的芳基烷基衍生物 反应。将所得(R)-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基卤化物转化成芳基硼酸，以及进 行钯催化的偶联，得到最终化合物。图6显示用于制备用在钯催化的偶联反应中的三氟甲磺酸芳基酯的方法。使苯酚 衍生物与2-苯甲酰氨基乙酸反应先得到芳基氨基酸。将该芳基氨基酸酯化，以及Boc (叔 丁氧羰基)保护，然后还原成醇。通过与亚硫酰氯反应进行环化，以及用三氟甲磺酸酐将所 得的噁唑烷基_苯酚转化成三氟甲磺酸芳基酯。图7显示式(Ia)化合物的一般合成。将2-(4_羟基苯基)乙酸衍生物酯化，然后 还原成二醇。在三氟甲磺酸酐存在下，通过使伯醇与仲胺反应引入吡咯烷部分，同时苯酚进 行三氟甲磺酸化。将该三氟甲磺酸酯偶联至硼酸衍生物，所述硼酸衍生物本身由另一种三 氟甲磺酸芳基酯或芳基卤化物制备。图8显示用于制备用在制备本发明化合物中的中间体的三种方法。在这些方法 中的第一种方法中，在五氧化二磷和甲磺酸存在下，使5-氧代吡咯烷-2-甲酸与苯甲醚反 应，得到5-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮，所述5-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮被接 着转化成三氟甲磺酸酯。这些方法中的第二种方法包括通过氧化铝介导的环化将4-氨 基-3_(4-氯苯基)丁酸衍生物转化成4-(4-氯苯基)吡咯烷-2-酮。最后，可通过用N-氯 琥珀酰亚胺处理苯酚衍生物然后三氟甲磺酸化来制备用在制备本发明的氯代化合物中的 三氟甲磺酸氯代芳基酯中间体。图9显示用在本发明化合物制备中的三氟甲磺酸芳基酯中间体的代表性合成。将 2-(4_羟基苯基)乙酸衍生物酯化，然后用对_甲氧基苄基基团对苯酚进行保护。然后将 酯还原，以及将伯醇转化成离去基团，所述离去基团被吡咯烷衍生物置换得到叔胺。然后用 TFA(三氟乙酸)将PMB(对-甲氧基苄基)基团除去，以及将苯酚转化成三氟甲磺酸酯。图10显示用在本发明化合物制备中的三氟甲磺酸芳基酯中间体的代表性合成。 在第一个步骤，将2-(4-甲氧基苯基)乙酸衍生物还原成相应的伯醇。接下来，用离去基团 活化游离羟基，所述离去基团用仲胺置换。接着，用三溴化硼将甲氧基除去，并将游离苯酚
10转化成三氟甲磺酸酯。图11显示式(Ia)化合物的一般合成，其中环A是2_氧代_1，3_ 二氧戊环_4_基。 首先，将1- (4-溴苯基)乙烷-1，2- 二醇转化成相应的二甲基二氧戊环，然后使用钯催化剂 偶联至芳基硼酸衍生物。然后通过用酸处理对所述二醇进行重整(reform)，以及随后与1， 1'-羰基二咪唑(⑶I)反应，得到所需的杂环。图12显示三种用于制备用在制备本发明化合物中的中间体的一般方法。第一种 方法通过还原芳基-3-氧代丙腈衍生物然后用⑶I处理所得羟基胺提供2-氧代-1，3-噁 嗪烷(0Xazinane)-6-基。第二种方法通过使1-氨基-3-羟基丙基芳基衍生物与⑶I反应 提供2-氧代-1，3-噁嗪烷-4-基中间体。第三种方法通过如下方式由1，2_ 二羟基乙基芳 基衍生物经由仲胺提供5-氧代吗啉-3-基中间体，所述方式为首先用硫酸和乙腈处理，然 后在氢化钠存在下用氯乙酸乙酯处理。图13显示用于制备式(Ia)化合物的一般方法，其中环A是本发明的2_氧代， 3- 二氧戊环-4-基。4-羟基甲基芳基卤化物与硼酸衍生物的钯催化的偶联得到联苯中间 体，所述中间体被氧化，以及在LDA存在下与乙酸乙酯反应。将所得酯还原成1，3_ 二醇，以 及通过用⑶I处理转化成2-氧代-1，3- 二噁烷-4-基衍生物。
具体实施例方式定义为了清楚和一致，下述定义在该专利文件中通篇使用。术语“激动剂”意指与受体例如H3组胺受体相互作用并活化所述受体以及引起所 述受体的特征性生理学或药理学应答的部分(moiety)。例如，所述的部分与所述受体结合 而活化细胞内应答时，或者增强GTP对膜的结合。术语“拮抗剂”意指如下部分，所述部分在与激动剂(例如，内源性配体)相同的 位点竞争性结合所述受体，但不活化由所述受体的活化形式引起的细胞内应答并可由此抑 制由激动剂或部分激动剂引起的细胞内应答。在缺少激动剂或部分激动剂的情况下，拮抗 剂不减少基线细胞内应答。术语“接触”意指将所指明的部分放在一起，无论是在体外系统中还是在体内系统 中。因此，使组胺H3受体与本发明化合物“接触”包括向具有组胺H3受体的个体(优选为 人类)给药本发明化合物以及例如将本发明化合物引入到以下样品中，所述样品所含有的 细胞制品或较纯制品(more purifiedpr印aration)含有组胺H3受体。当术语"需要治疗"和术语"有此需要"涉及治疗时可互换使用，其意指由护理 者(例如就人类而言为医师、护士、从业护士等；就动物(包括非人类哺乳动物)而言为兽 医)作出的有关个体或动物需要治疗或将受益于治疗的判断。这种判断基于各种因素而作 出，所述因素在护理者的专业知识范围内而且包括有关个体或动物由于可用本发明化合物 治疗的疾病、病症或障碍而生病或将要生病的知识。因此，本发明化合物可按保护性或预防 性方式来使用；或本发明化合物可用于缓解、抑制或改善所述疾病、病症或障碍。术语“个体”意指任意动物包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、 猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，以及最优选为人类。术语“反向激动剂”意指结合至所述受体的内源形式或结合至所述受体的组成性活化形式的部分，并且所述部分抑制由所述受体的活化形式引起的基线细胞内应答 (baseline intracellular response)，使其低于在缺少激动剂或部分激动剂时观察到的 活性的正常基线水平，或减少GTP对膜的结合。优选地，与在缺少反向激动剂时的基线应 答相比，所述基线细胞内应答在反向激动剂存在下被减少至少30 %，更优选被减少至少 50%，以及最优选被减少至少75%。术语“调节(modulate or modulating) ”意指在具体活性、功能或分子的数量、质 量、应答或效果方面增加或减少。术语“药物组合物”意指包含至少一种活性成分的组合物，所述活性成分包括但不 限于本发明化合物的盐、溶剂化物和水合物，由此所述组合物可在哺乳动物(例如但不限 于人类)中经受得住有关具体有效结果的研究。本领域技术人员应该理解和知晓适于确定 活性成分是否基于技术人员需要而具有所需有效结果的技术手段。术语“治疗有效量”意指在组织、系统、动物、个体或人类中引起生物应答或医药应 答的活性化合物或药物的量，所述生物应答或医药应答是研究人员、兽医、医师或其他临床 医师所寻找的，其包括如下的一种或多种(1)预防疾病，例如在可能易患所述疾病、病症或障碍但尚未经历或表现出所述疾 病的病理或症状的个体中预防所述疾病、病症或障碍；(2)抑制疾病，例如在正在经历或正在表现出所述疾病、病症或障碍的病理学或症 状学的个体中抑制所述疾病、病症或障碍(即阻止所述病理和/或症状的进一步发展)；和(3)缓解疾病，例如在正在经历或正在表现出所述疾病、病症或障碍的病理学或症 状学的个体中缓解所述疾病、病症或障碍(即逆转所述病理和/或症状)。化学基团、化学部分或化学基术语"C1-C6烷氧基”意指直接与氧原子相连的如本文所定义的C「C6烷基，一些实 施方案中是1至5个碳，一些实施方案是1至4个碳，一些实施方案是1至3个碳，以及一 些实施方案是1至2个碳。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁 氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。术语"C1-C6烷基”意指含有1至6个碳的直链或支链碳基。一些实施方案是1至 5个碳。一些实施方案是1至4个碳。一些实施方案是1至3个碳。一些实施方案是1至 2个碳。一些实施方案是1个碳。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即，-CH(CH3) CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即，-CH2CH (CH3) CH2CH3]、正己基等。术语"C1-C4烷基”意指含有1至4个碳的直链或支链碳基。一些实施方案是1至 3个碳。一些实施方案是1或2个碳。一些实施方案是1个碳。C1-C4烷基的实例包括甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。术语“芳基”意指含有6至10个碳的芳族环基。实例包括苯基和萘基。术语“卤素”或“卤代”意指氟、氯、溴或碘基团。术语“杂环的(heterocyclic)，，或“杂环基(heterocylyl)，，意指含有3至8个环 原子的非芳族单环，其中至少一个环原子为杂原子或取代的杂原子，所述杂原子选自但不 限于例如0、S、S( = 0)、S( = 0)2和朋，其中所述N如本文所述被任选取代。在一些实施方 案中，所述环碳原子任选取代有氧代，从而形成羰基基团。在一些实施方案中，环碳原子任
12选取代有硫代(thioxo)，从而形成硫代羰基(thiocarbonyl group)。在一些实施方案中， 所述环碳原子任选取代有C1-C6烷基。在一些实施方案中，所述环氮原子任选取代有C1-C6 烷基。在一些实施方案中，所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基。在一些实施方 案中，环碳取代有C1-C6烷基。在一些实施方案中，环氮取代有C1-C6烷基。在一些实施方案 中，所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，所述杂环基团为3-、4-、5-、6_或7-元环。杂环基团的实 例包括但不限于氮丙啶-2-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、哌啶-2-基、哌 啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、吡咯烷-2-基、 吡咯烷-3-基、[1，3]- 二氧戊环-2-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚 烷-4-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、2-氧代噁唑烷-4-基、2-氧代噁唑烷-5-基、 4-氧代噁唑烷-2-基、4-氧代噁唑烷-5-基、5-氧代噁唑烷-2-基、5-氧代噁唑烷_4_基、
2-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代吡咯烷-5-基、3-氧代吡咯烷_2_基、
3-氧代吡咯烷-4-基、3-氧代吡咯烷-5-基、2-氧代咪唑烷-4-基、4-氧代咪唑烷_2_基、
4-氧代咪唑烷-5-基、2-氧代哌啶-3-基、2-氧代哌啶-4-基、2-氧代哌啶_5_基、2-氧代哌 啶-6-基、3-氧代哌啶-2-基、3-氧代哌啶-4-基、3-氧代哌啶-5-基、3-氧代哌啶_6_基、 4-氧代哌啶-2-基、4-氧代哌啶-3-基、2-氧代吗啉-3-基、2-氧代吗啉_5_基、2-氧代吗 啉-6-基、3-氧代吗啉-2-基、3-氧代吗啉-5-基、3-氧代吗啉-6-基、2-氧代-1，3-噁嗪 烷-4-基(2-0X0-1，3-oxazinan-4-yl)、2_ 氧代-1，3-噁嗪烷 _5_ 基、2-氧代-1，3-噁嗪 烷-6-基、4-氧代-1，3-噁嗪烷-2-基、4-氧代-1，3-噁嗪烷-5-基、4-氧代-1，3-噁嗪 烷-6-基、5-氧代-1，3-噁嗪烷-2-基、5-氧代-1，3-噁嗪烷-4-基、5-氧代_1，3_噁嗪 烷-6-基、6-氧代-1，3-噁嗪烷-2-基、6-氧代-1，3-噁嗪烷-4-基、6-氧代-1，3-噁嗪 焼—5—基等ο在一些实施方案中，所述杂环基为5-或6-元杂环基团。5-或6-元杂环基的实例 包括但不限于氧代噁唑烷基、氧代吡咯烷基、氧代咪唑烷基、氧代哌啶基、氧代吗啉基和氧 代-1,3-噁嗪烷基(oxo-1，3-oxazinanyl)。在一些实施方案中，5-或6-元杂环基团的实例包括但不限于2-氧代噁唑烷基、 2-氧代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代-1，3-噁嗪烷基、2-氧代哌啶基、3-氧代吗啉基 等，如表1所示。表1 应当理解的是，除非另有说明，如由各个代表结构式所允许的那样，表1所示的任 一杂环基团可在任意可获得的环碳上键接。在一些实施方案中，5-或6-元杂环基团的实例包括但不限于2-氧代噁唑烷基、 2-氧代-1，3-噁嗪烷基等。在一些实施方案中，5-或6-元杂环基团的实例包括但不限于2-氧代噁唑 烷-4-基、2-氧代噁唑烷-5-基、2-氧代-1，3-噁嗪烷-4-基、2-氧代-1，3-噁嗪烷-5-基、 2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基等。在一些实施方案中，5-或6-元杂环基团的实例包括但不限于氧代-1，3- 二氧戊环 基、氧代-1，3-二噁烷基等。在一些实施方案中，5-或6-元杂环基团的实例包括但不限于2-氧代-1，3- 二氧 戊环基、2-氧代-1，3- 二噁烷基等，如表2所示。表2
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在一些实施方案中，5-或6-元杂环基团的实例包括但不限于2-氧代-1，3- 二氧 戊环-4-基、2-氧代-1，3- 二噁烷-4-基等。本文使用的术语“水合物”是指本发明化合物或其盐，其还包括通过非共价分子间 力键合的化学计量或非化学计量量的水。术语“氧代”意指取代基=0，因此，作为结果，当碳被“氧代”基团取代时，由碳和
氧代一起得到的新的基团是羰基。本文使用的术语“溶剂化物”是指本发明化合物或其盐，其还包括通过非共价分子 间力键合的化学计量的或非化学计量的溶剂。优选的溶剂为挥发性、无毒和/或对于以痕 量给药至人是可接受的。
合物
本发明化合物
本发明的一个方面涉及如式(Ia)所示的一些化合物及其药用盐、溶剂化物和水 其中R1、R2、R3、R4、环A和η具有如本文上文和下文所述相同的定义。应当理解的是，为了清楚，在分开的实施方案的上下文中描述的本发明的一些特 征也可在单一实施方案中结合提供。反过来，为了简洁，在单一实施方案的上下文中描述的 本发明的各种特征也可分开提供或以任意合适的亚组合提供。实施方案(涉及由包含在本 文描述的一般化学式例如，(Ia)中的变量(例如，R1Uf、环A和η)表示的化学基团) 的所有组合被明确地包括在本发明中，就如同每种和各种组合被单独明确地引用，达到的 程度是所述组合包括得到稳定化合物(即，可被分离、表征和针对生物活性进行试验的化 合物)的化合物。此外，在描述所述变量的实施方案中所列的化学基团的所有亚组合，以及 本文描述的用途和医学适应症的所有亚组合也由本发明明确地包括，就如同化学基团的每 种和各种亚组合，以及用途和医学适应症的亚组合在本文被单独且明确地引用。
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如本文使用的“取代的”表明化学基团的至少一个氢原子被非氢取代基或基团取 代，所述非氢取代基或基团可以是单价或二价。当所述取代基或基团是二价时，则理解为该 基团进一步取代有另一个取代基或基团。当本文的化学基团是“取代的”，其可具有高至取 代的满价(full valance)；例如，甲基可被1、2或3个取代基取代，亚甲基可1或2个取代 基取代，苯基可被1、2、3、4或5个取代基取代，萘基可被1、2、3、4、5、6或7个取代基取代等。 同样，“取代有一个或多个取代基”指的是如下基团的取代，所述基团具有一个取代基至高 至所述基团按自然规则允许的取代基的总数。另外，当基团取代有不止一个基团时，所述不 止一个基团可以相同或者它们可不同。本发明化合物也可包括互变异构形式，例如酮-烯醇互变异构体等。互变异构形 式可处于平衡中，或通过合适的取代被立体性锁定成一种形式。应当理解的是，不同互变异 构形式在本发明化合物的范围内。本发明化合物也可包括在中间体和/或最终化合物中出现的原子的所有同位素。 同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氘和氚。应当明白且理解的是，式(Ia)化合物及其相关化学式可能具有一个或多个手性 中心，并因此可作为对映异构体和/或非对映异构体存在。本发明被理解为延伸并包括所 有所述对映异构体、非对映异构体和它们的混合物，包括但不限于外消旋体。理解的是，除 非另有说明或另有显示，式(Ia)化合物和该公开中通篇使用的化学式意欲代表所有单独 的对映异构体和它们的混合物。
0095]基团R10096]在--些实施方案中，R1选自IC1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素。0097]在--些实施方案中，R1选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素。0098]在--些实施方案中，R1选自甲氧基、甲基、氯和氟。0099]在--些实施方案中，R1为H。0100]在--些实施方案中，R1为C1-C6烷氧基。0101]在--些实施方案中，R1为C1-C6烧基。0102]在--些实施方案中，R1为卤素。0103]基团Ra0104]在--些实施方案中，R2选自HaC1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素。0105]在--些实施方案中，R2选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素。0106]在--些实施方案中，R2选自甲氧基、甲基、氯和氟。0107]在--些实施方案中，R2为H。0108]在--些实施方案中，R2为C1-C6烷氧基。0109]在--些实施方案中，R2为C1-C6烧基。0110]在--些实施方案中，R2为卤素。0111]基团Ra0112]在--些实施方案中，R3选自HaC1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素。0113]在--些实施方案中，R3选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素。0114]在--些实施方案中，R3选自甲氧基、甲基、氯和氟。0115]在--些实施方案中，R3为H。
在一些实施方案中，R3为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3为卤素。基团炉在一些实施方案中，R4选自H或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R4为H。在一些实施方案中，R4为C1-C4烷基。在一些实施方案中，R4为甲基。^1A在一些实施方案中，环A为任选取代有一个选自C1-C6烷基和氧代的取代基的杂环 基；其中每个C1-C6烷基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些实施方案中，环A为任选取代有两个选自C1-C6烷基和氧代的取代基的杂环 基；其中每个C1-C6烷基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些实施方案中，环A为任选取代有三个选自C1-C6烷基和氧代的取代基的杂环 基；其中每个C1-C6烷基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些实施方案中，环A为任选取代有一个或两个选自C1-C6烷基和氧代的取代基 的杂环基；其中每个C1-C6烷基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些实施方案中，环A为任选取代有一个、两个或三个选自C1-C6烷基和氧代的 取代基的杂环基；其中每个C1-C6烷基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些实施方案中，环A选自氧代噁唑烷基、氧代吡咯烷基、氧代咪唑烷基、氧代 哌啶基、氧代吗啉基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每个环A任选取代有C1-C6烷基取代基；以 及其中所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些实施方案中，环A选自氧代噁唑烷基、氧代吡咯烷基、氧代咪唑烷基、氧代 哌啶基、氧代吗啉基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每个环A任选取代有选自甲基、异丙基和 2-甲氧基乙基的取代基。在一些实施方案中，环A选自氧代噁唑烷基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每个环A 任选取代有C1-C6烷基取代基；以及其中所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些实施方案中，环A选自氧代噁唑烷基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每个环A 任选取代有选自甲基、异丙基和2-甲氧基乙基的取代基。在一些实施方案中，环A选自2-氧代噁唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷 基、2_氧代哌啶基、3-氧代吗啉基和2-氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每个环A任选取代有 C1-C6烷基取代基；以及其中所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些实施方案中，环A选自2-氧代噁唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷 基、2_氧代哌啶基、3-氧代吗啉基和2-氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每个环A任选取代有选 自甲基、异丙基和2-甲氧基乙基的取代基。在一些实施方案中，环A选自2-氧代噁唑烷基和2-氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每 个环A任选取代有C1-C6烷基取代基；以及其中所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷
氧基取代基。
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在一些实施方案中，环A选自2-氧代噁唑烷基和2-氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每 个环A任选取代有选自甲基、异丙基和2-甲氧基乙基的取代基。在一些实施方案中，环A选自2-氧代噁唑烷-4-基、2-氧代噁唑烷-5-基和2-氧 代-1，3-噁嗪烷-4-基；其中每个环A任选取代有C1-C6烷基取代基；以及其中所述C1-C6烷 基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些实施方案中，环A选自2-氧代噁唑烷-4-基、2-氧代噁唑烷-5-基和2-氧 代-1，3-噁嗪烷-4-基；其中每个环A任选取代有选自甲基、异丙基和2-甲氧基乙基的取代基。在一些实施方案中，环A选自2-氧代噁唑烷-4-基、3-甲基-2-氧代噁唑 烷-4-基、3-异丙基-2-氧代噁唑烷-4-基、3-(2_甲氧基乙基)-2_氧代噁唑烷_4_基、 2-氧代噁唑烷-5-基和2-氧代-1，3-噁嗪烷-4-基。在一些实施方案中，环A为任选取代有C1-C6烷基取代基的氧代噁唑烷基；其中所 述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些实施方案中，环A为任选取代有C1-C6烷基取代基的氧代吡咯烷基；其中所 述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些实施方案中，环A为任选取代有C1-C6烷基取代基的氧代咪唑烷基；其中所 述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些实施方案中，环A为任选取代有C1-C6烷基取代基的氧代哌啶基；其中所述 C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些实施方案中，环A为任选取代有C1-C6烷基取代基的氧代吗啉基；其中所述 C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些实施方案中，环A为任选取代有C1-C6烷基取代基的氧代-1，3-噁嗪烷基； 其中所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些实施方案中，环A为任选取代有选自甲基、异丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的氧代噁唑烷基。在一些实施方案中，环A为任选取代有选自甲基、异丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的氧代吡咯烷基。在一些实施方案中，环A为任选取代有选自甲基、异丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的氧代咪唑烷基。在一些实施方案中，环A为任选取代有选自甲基、异丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的氧代哌啶基。在一些实施方案中，环A为任选取代有选自甲基、异丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的氧代吗啉基。在一些实施方案中，环A为任选取代有选自甲基、异丙基和2-甲氧基乙基的氧 代-1，3-噁嗪烷基。在一些实施方案中，环A为任选取代有C1-C6烷基取代基的2-氧代噁唑烷基；其 中，所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些实施方案中，环A为任选取代有C1-C6烷基取代基的2-氧代吡咯烷基；其 中，所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。
在一些实施方案中，环A为任选取代有C1-C6烷基取代基的2-氧代咪唑烷基；其 中，所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些实施方案中，环A为任选取代有C1-C6烷基取代基的2-氧代哌啶基；其中， 所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些实施方案中，环A为任选取代有C1-C6烷基取代基的3-氧代吗啉基；其中， 所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些实施方案中，环A为任选取代有C1-C6烷基取代基的2-氧代-1，3-噁嗪烷 基；其中，所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些实施方案中，环A为任选取代有选自甲基、异丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的2-氧代噁唑烷基。在一些实施方案中，环A为任选取代有选自甲基、异丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的2-氧代吡咯烷基。在一些实施方案中，环A为任选取代有选自甲基、异丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的2-氧代咪唑烷基。在一些实施方案中，环A为任选取代有选自甲基、异丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的2-氧代哌啶基。在一些实施方案中，环A为任选取代有选自甲基、异丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的3-氧代吗啉基。在一些实施方案中，环A为任选取代有选自甲基、异丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的2-氧代-1，3-噁嗪烷基。在一些实施方案中，环A为任选取代有C1-C6烷基取代基的2-氧代噁唑烷-4-基； 其中，所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些实施方案中，环A为任选取代有C1-C6烷基取代基的2-氧代噁唑烷-5-基； 其中，所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些实施方案中，环A为任选取代有C1-C6烷基取代基的2-氧代-1，3-噁嗪 烷-4-基；其中，所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些实施方案中，环A为任选取代有选自甲基、异丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的2-氧代噁唑烷-4-基。在一些实施方案中，环A为任选取代有选自甲基、异丙基和2-甲氧基乙基的取代 基的2-氧代噁唑烷-5-基。在一些实施方案中，环A为任选取代有a选自甲基、异丙基和2-甲氧基乙基的取 代基的2-氧代-1，3-噁嗪烷-4-基。在一些实施方案中，环A为2-氧代噁唑烷-4-基。在一些实施方案中，环A为3-甲基-2-氧代噁唑烷-4-基。在一些实施方案中，环A为3-异丙基-2-氧代噁唑烷-4-基。在一些实施方案中，环A为3-(2_甲氧基乙基)-2-氧代噁唑烷-4-基。在一些实施方案中，环A为2-氧代噁唑烷-5-基。在一些实施方案中，环A为2-氧代-1，3-噁嗪烷-4-基。在一些实施方案中，环A选自氧代吡咯烷基、氧代-1，3- 二氧戊环基、氧代-1，
193- 二噁烷基、氧代吗啉基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每个环A任选取代有C1-C6烷基取代 基；以及其中，所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。在一些实施方案中，环A选自氧代吡咯烷基、氧代-1，3- 二氧戊环基、氧代-1， 3- 二噁烷基、氧代吗啉基和氧代-1，3-噁嗪烷基。在一些实施方案中，环A选自2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代吡咯烷-5-基、2-氧 代-1，3- 二氧戊环-4-基、2-氧代-1，3- 二噁烷-4-基、3-氧代吗啉_5_基和2-氧代-1， 3-噁嗪烷-6-基。在一些实施方案中，环A为2-氧代吡咯烷-4-基。在一些实施方案中，环A为2-氧代吡咯烷-5-基。在一些实施方案中，环A为2-氧代-1，3- 二氧戊环-4-基。在一些实施方案中，环A为2-氧代-1，3- 二噁烷-4-基。在一些实施方案中，环A为3-氧代吗啉-5-基。在一些实施方案中，环A为2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基。变量η在一些实施方案中，η为0、1或2。在一些实施方案中，η为0或1。在一些实施方案中，η为0或2。在一些实施方案中，η为1或2。在一些实施方案中，η为0。在一些实施方案中，η为1。在一些实施方案中，η为2。本发明的一些组合在一些实施方案中，R1和R2都是H。在一些实施方案中，R1和R3都是H。在一些实施方案中，R2和R3都是H。在一些实施方案中，R1，R2和R3都是H。本发明的一些实施方案涉及式(Ic)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物 其中R4 为 H 或 C1-C4 烷基；环A选自氧代噁唑烷基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每个环A任选取代有C1-C6烷 基取代基；以及其中所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基；以及η 为 0、1 或 2。本发明的一些实施方案涉及式(Ic)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物
20 其中R4为H或甲基；环A为选自2-氧代噁唑烷-4-基、3-甲基-2-氧代噁唑烷-4-基、3-异丙基-2-氧 代噁唑烷-4-基、3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代噁唑烷-4-基、2-氧代噁唑烷-5-基和2-氧 代-1，3-噁嗪烷-4-基；以及η 为 0、1 或 2。本发明的一些实施方案涉及式(Ie)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物(Ie)
(Ie)其中环A为选自氧代噁唑烷基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每个环A任选取代有C1-C6 烷基取代基；以及其中所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基；以及η 为 0、1 或 2。本发明的一些实施方案涉及式(Ie)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物
(Ie)其中环A为选自2-氧代噁唑烷-4-基、3-甲基-2-氧代噁唑烷-4-基、3-异丙基-2-氧 代噁唑烷-4-基、3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代噁唑烷-4-基、2-氧代噁唑烷-5-基和2-氧 代-1，3-噁嗪烷-4-基；以及η 为 0、1 或 2。本发明的一些实施方案涉及式(Ig)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物 其中
环A选自氧代噁唑烷基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每个环A任选取代有C1-C6烷 基取代基；以及其中所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基；以及η 为 0、1 或 2。本发明的一些实施方案涉及式(Ig)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物 其中环A选自2-氧代噁唑烷-4-基、3-甲基_2_氧代噁唑烷_4_基、3_异丙基_2_氧 代噁唑烷-4-基、3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代噁唑烷-4-基、2-氧代噁唑烷-5-基和2-氧 代-1，3-噁嗪烷-4-基；以及η 为 0、1 或 2。本发明的一些实施方案涉及式(Ii)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物 其中R1、R2和R3各自独立选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素；环A选自氧代噁唑烷基、氧代-1，3-噁嗪烷基、氧代吡咯烷基、氧代-1，3- 二氧戊 环基、氧代-1，3- 二噁烷基、氧代吗啉基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每个环A任选取代有 C1-C6烷基取代基；以及其中所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基；以及η 为 0、1 或 2。本发明的一些实施方案涉及式(Ii)化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物 其中R1、R2和R3各自独立选自H、甲氧基、甲基、氯和氟；环A选自2-氧代噁唑烷-4-基、3-甲基_2_氧代噁唑烷_4_基、3_异丙基_2_氧 代噁唑烷-4-基、3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代噁唑烷-4-基、2-氧代噁唑烷-5-基、2-氧代-1，3-噁嗪烷-4-基、2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代吡咯烷-5-基、2-氧代_1，3- 二氧戊 环-4-基、2-氧代-1，3- 二噁烷-4-基、3-氧代吗啉-5-基和2-氧代-1，3-噁嗪烷_6_基； 以及η 为 0、1 或 2。本发明的一些实施方案包括选自下面表A和表B显示的组的一种或多种化合物的 每一种组合。表 A 表B 此外，本发明的单独化合物和化学类(chemical genera)，例如在表A和表B中列 出的那些化合物(包括其非对映异构体及其对映异构体)涵盖所有其药用盐、溶剂化物以 及特别是水合物。本发明的式(Ia)化合物可根据本领域技术人员使用的相关已公开文献方法进行制备。针对这些反应的示例性试剂和步骤出现在下文的工作实施例中。保护和脱保护可通 过本领域公知的步骤进行(参见，例如，Greene，T. W. and Wuts，P.G.M. ,Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley]；将该文献整体并入本文作为参考)。应当理解的是，本发明涵盖本文披露的每一种化合物和每一种通式的每一种非对 映异构体、每一种对映异构体和它们的混合物，正如它们各自被单独披露，针对每个手性碳 具有具体的立体化学归属。通过采用本领域实践者公知的不同方法完成单独异构体的分离 (例如，通过非对映异构体混合物的手性HPLC、重结晶等)或单独异构体的选择性合成(例 如，通过对映异构体选择性合成等)。适应症和预防和/或治疗方法组胺[2_(咪唑-4-基)乙基胺]通过四种不同的G蛋白偶联受体(GPCR)(称作 H1、H2、H3和H4)来发挥其生理学作用。组胺H3受体在1983年被首次鉴定，当时确定H3受 体作为自身受体来控制组胺的合成和组胺的释放(参见Arrang et al. Nature 1983，302， 832-7)。至少四种人剪接变体和三种大鼠剪接变体在药理学测定中具有经证实的功能性活 性(Passani et al. ,Trends in Pharmacol. Sci. 2004，25，618-625)。大鼠组胺 H3 受体和 人组胺H3受体也显示出组成性活性，这意味着它们甚至在没有配体的情况下也可转导信 号。组胺H3受体也可作为异身受体来调节多种其它递质(包括5-羟色胺、乙酰胆碱、多巴 胺和去甲肾上腺素)的释放(参见 Brown et al. Prog. Neurobiol. 2001，63，637-672)。因 此，就靶向于组胺H3受体的配体而言有多种治疗应用，其中所述配体发挥拮抗剂或反向激 动剂的作用(综述参见 Leurs et al. Nat. Rev. Drug. Discov. 2005，4，107-120 和 Passani et al. Trends Pharmacol. Sci. 2004，25，618-625)。相应地，临床前研究已经鉴定出多种适于用组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂(例 如本发明化合物)进行治疗的适应症。相信本文披露的化合物可用于治疗和/或预防数种 疾病和障碍以及缓解其症状。这些化合物可单独用于或与其它化合物组合用于治疗和/或 预防疾病和障碍。非限制性地，这些疾病和障碍包括以下疾病和障碍。已经显示组胺H3受体拮抗剂可增强觉醒(例如Lin J. S. et al. Brain Research 1990，523，325-330)。该效果说明H3受体拮抗剂可用于醒睡障碍(Parmentier et al. J Neurosci. 2002，22，7695-7711 禾口 Ligneau et al. J. Pharmacol. Exp. Ther.1998,287, 658-666)。例如，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗与不同病理状态例如睡眠 性呼吸暂停和帕金森病有关的嗜睡综合征或与生活方式相关的情况，例如夜间工作所致、 过度工作所致或时差所致睡眠剥夺所引起的日间嗜睡(参见Passani et al. , Trends Pharmacol. Sci. 2004，25，618-625)。因为嗜睡的高流行性(总人口中的19-37% )和其造 成工作事故和交通事故的风险，所以嗜睡是重要的公共健康问题。睡眠性呼吸暂停(也称作睡眠呼吸暂停)是常见的睡眠障碍，其特征为在睡眠期 间呼吸短暂中断。这些称作呼吸暂停的发作持续10秒或更长，并在整个夜晚反复发生。患 有睡眠性呼吸暂停的人们由于奋力呼吸而部分清醒，但在清晨他们可能意识不到他们睡眠 中的障碍。睡眠性呼吸暂停中的最常见类型为阻塞性睡眠性呼吸暂停(OSA)，其是由于咽喉 后部的软组织松弛由此阻断气道而导致的。中枢性睡眠性呼吸暂停(CSA)是由于针对呼吸 的脑正常信号的无规则而导致的。所述障碍的标志性症状为过度的日间睡意。睡眠性呼吸 暂停的其它症状包括无休息睡眠、大声打鼾(喘息后有安静期)、日间入睡、清晨头痛、注意力集中困难、易怒、健忘、情绪或行为变化、体重增加、心率增加、焦虑和抑郁。尽管进行了二十几年的研究和试验，但基于药物的对阻塞性睡眠性呼吸暂停进行 的治疗知之甚少。口服给药甲基黄嘌呤茶碱(化学上类似于咖啡因)可减少呼吸暂停的发 作次数，但也可产生诸如心悸和失眠那样的副作用。茶碱通常在患有OSA的成人中是无效 的，但有时用于治疗CSA和患有呼吸暂停的婴儿和儿童。在2003年和2004年，已经报道一 些神经活性药物特别是现代抗抑郁药(包括米氮平)可减少阻塞性睡眠性呼吸暂停的发生 率。当其它处置不能完全治疗OSA时，有时开具药物以治疗患者的日间睡意或嗜睡。这些 药物的范围从刺激剂例如苯丙胺到现代抗发作性睡眠药。在2004年注意到药物莫达非尼 在该用途中的使用是增加的。此外，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可例如用于治疗发作性睡病(Tedford et al. Soc. Neurosci. Abstr. 1999，25,460. 3)。发作性睡病是一种神经学病症，其最常见的特 征为过度日间睡意(EDS)、睡眠发作和REM障碍或快动眼睡眠障碍。发作性睡病的主要特征 为无法抗拒的过度日间睡意(EDS)，甚至在充足的夜间睡眠后。患有发作性睡病的人们可能 经常在不合适的时间和地点昏昏欲睡或入睡。此外，夜间睡眠可被频繁的觉醒所打断。发作 性睡病的典型症状包括例如猝倒症，所述猝倒症是肌肉功能丧失的突然发作，其范围从轻 微的无力(例如颈部或膝盖柔弱无力、面肌松垂或不能清楚说话)至完全的身体跌倒。发 作可由突然的情绪反应例如发笑、愤怒、吃惊或害怕所引发，并且可持续几秒至几分钟。发 作性睡病的另一种症状为睡眠麻痹，其是当醒来时暂时的不能交谈或不能运动。其它症状 包括例如入睡前幻觉(其是当打盹、入睡和/或醒来时发生的逼真的(经常是可怕的)梦 一般的经历)和无意识行为(当人们在睡眠发作期间继续活动(说话、收拾东西等)时出 现所述无意识行为，但当醒来时对所进行的活动没有记忆)。日间睡意、睡眠麻痹和入睡前 幻觉也发生在没有患有发作性睡病的人中，例如发生在经受睡眠极度缺乏的人中。通常认 为猝倒症是发作性睡病所特有的。目前，针对发作性睡病所能得到的治疗可治疗症状但不能治疗根本原因。对于猝 倒症和REM睡眠症状，开具抗抑郁药和抑制REM睡眠的其它药物。通常使用例如如下刺激 剂来治疗昏昏欲睡哌甲酯(Ritalin)、苯丙胺(Adderall)、右苯丙胺(Dexedr ine)、去氧麻 黄碱(Desoxyn)、莫达非尼(Provigil)等。所使用的其它药物为可待因和司来吉兰。使用 氯米帕明、丙米嗪或普罗替林来治疗猝倒症，但这种需要仅在严重病例中才有。在美国，药 物Y-羟基丁酸酯(盐)(gamma-hydr0Xybutyrate，GHB) (Xyrem)被食品和药品监督管理局 批准用于治疗猝倒症和与发作性睡病有关的过度日间睡意。引起人们兴趣的是，近来已经显示莫达非尼(Provigil)可增加下丘脑的组胺释 放(Ishizuka et al. Neurosci. Lett. 2003，339，143-146)。此外，近来使用发作性睡病的经典杜宾犬(Doberman)模型用非咪唑组胺H3受体 拮抗剂进行的研究显示组胺H3受体拮抗剂可减少猝倒症的发作次数和发作的持续时间 (Carruthers Ann. Meet. Eur. Histamine Res· Soc· 2004，Abs· p31)。综上，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗和/或预防与过度日间睡意有 关的病症，例如睡眠过度、发作性睡病、睡眠性呼吸暂停、时区变化障碍和与过度日间睡意 有关的其它障碍(例如纤维肌痛和多发性硬化)(Parmentier et al.，J. Neurosci. 2002, 22,7695-7711 禾口 Ligneau et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998，287，658-666)。其它病症
30包括轮班工作、医学障碍(medical disorder)、精神病障碍(psychiatric disorder)、发作 性睡病、原发性睡眠过度等所致的过度瞌睡。组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂也可临时性 地用于促进轮班工作者的觉醒或警醒、睡眠剥夺、麻醉后的踉跄、作为药物副作用的昏昏欲 睡、军事用途等。此外，觉醒(wakefulness)是几种脑功能(包括注意力、学习和记忆)的先决条 件，并且是在应答环境激变时合适的行为所需要的。已经显示组胺H3受体拮抗剂和反向 激动剂在各种动物模型中可提高认知能力(cognitive performance) (Hancock and Fox in Milestones in Drug Therapy, ed. Buccafusco，2003)。这些化合物可用作促认知药 (pro-cognitive agent)并可提高警觉。因此，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用在其 中警觉、注意力和记忆受损的衰老或变性障碍中，例如用在阿尔茨海默病或其它痴呆中。阿尔茨海默病(AD)是一种神经变性障碍，其是痴呆的最常见原因。其临床特征为 进行性认知衰退伴随神经精神症状和行为变化。最显著的早期症状为记忆丧失，其通常表 现为不严重的健忘，所述不严重的健忘就较远记忆的相对保存而言随疾病的进展而不断变 得较显著。认知(智力)缺损随疾病的进展而延伸至如下领域发笑、熟练运动、识别和与 脑额叶和脑颞叶紧密相关的功能(例如决策和计划)。对于AD，尽管有提供症状益处(特 别在短期记忆缺损方面)的药物，但目前没有治愈的方法。这些药物包括乙酰胆碱酯酶抑 制剂例如多奈哌齐(Aric印t)、加兰他敏(Razadyne)和利凡斯的明(Exelon)及NMDA拮抗 剂例如美金刚。组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗或预防认知障碍(Passani et al. Trends Pharmacol. Sci. 2004, 25,618-625)、癫痫(Vohora et al. Pharmacol. Biochem. Behav. 2001，68，735-741)、抑郁(Perez—Garcia et al. Psychopharmaco1. 1999,142, 215-220)、注意力缺陷伴多动症(ADHD)，(Fox et al. Behav. Brain Res. 2002，131，151-61) 和精神分裂症(Fox et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005，313，176-190)。这些适应症如 下简要描述。其它信息请参考以下综述Leurs et al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2005,4, 107-120 和 Vohora Investigational Drugs2004，7，667-673。组胺 H3 受体拮抗剂或反向 激动剂也可用作新颖的治疗方法以在昏迷患者或脑创伤患者中恢复皮质活动(cortical activation) (Passani et al. , Trends in Pharmacol· Sci· 2004，25，618-625)。如上所述，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗或预防癫痫。癫痫(通常 称作癫痫发作疾病)是慢性神经病症，其特征为反复的无端的癫痫发作。根据癫痫发作的 活动模式，可将它们描述为部分(局部)发作或全身发作。部分癫痫发作仅涉及脑的局部 部位，而全身癫痫发作涉及整个皮质。有多种不同的癫痫综合征，每种癫痫综合征呈现出其 自身特有的如下特征组合癫痫发作的类型、发作的典型年龄、EEG结果、治疗和预后。一些 常见的癫痫发作综合征包括例如婴儿痉挛(韦斯特综合征(West syndrome))、儿童癫痫小 发作和儿童良性局灶性癫痫(良性运动性癫痫(Benign Rolandic Epil印sy))、少年肌阵挛 型癫痫、颞叶癫痫、额叶癫痫和仑-加综合征(Lennox-Gastaut syndrome)。本发明化合物可与各种已知药物联用。例如，本发明化合物可与一种或多种预 防癫痫发作或降低癫痫发作频率的药物一起使用；这些药物包括卡马西平(常见商标 名为Tegretol)、氯巴占(Frisium)、氯硝西泮(Klonopin)、乙琥胺(Zarontin)、非尔氨 酯(Felbatol)、磷苯妥英(Cerebyx)、氟西泮(Dalmane)、加巴喷丁 (Neurontin)、拉莫三嗪(Lamictal)、左乙拉西坦(Keppra)、奥卡西平(Tril印tal)、美芬妥英(Mesantoin)、 苯巴比妥(Luminal)、苯妥英(Dilantin)、普加巴林(Lyrica)、扑米酮(Mysoline)、丙戊 酸钠(Epilim)、噻加宾(Gabitril)、托吡酯(Topamax)、丙戊酸半钠(D印akote)、丙戊酸 (D印akene或Convulex)和氨乙烯酸(Sabril)。通常使用其它药物以使活动性癫痫发作 中止或使癫痫发作躁动(seizure flurry)中断；这些药物包括地西泮(Valium)和劳拉西 泮(Ativan)。仅在治疗顽固性癫痫持续状态中使用的药物包括副醛(Paral)和戊巴比妥 (Nembutal)。如上所述，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂可用作单独的治疗药物或可与其它 药物联用。例如，Vohora等人证明了组胺H3受体拮抗剂可用作抗癫痫药或抗癫痫发作药， 也证明了亚有效剂量(subeffective dose)的H3受体拮抗剂与亚有效剂量的已知抗癫痫 药的组合的作用(Vohora et al. Pharmacol. Biochem. Behav. 2001，68，735-741)。Perez-Garcia 等人(Psychopharmaco 1. 1999，142,215-220)测试了组胺 H3 受体 激动剂和拮抗剂对焦虑(高架十字迷宫(elevated plus-maze))和抑郁(强迫游泳试验 (forced swimming test))的实验小鼠模型的作用能力。他们发现，尽管所述化合物对焦虑 模型没有显著的作用，但H3受体拮抗剂在抑郁模型中确实具有显著的剂量依赖性作用。因 此，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂可具有抗抑郁作用。临床抑郁是悲伤或忧郁状态，其已经发展到对个体的社会功能和/或日常生活活 动产生破坏的程度。对于约16%的人口，临床抑郁在他们生命中的至少一个时期产生影响。 根据世界卫生组织的报道，临床抑郁在美国和其它国家目前是导致劳动能力丧失的主要原 因，并预期到2020年其在全世界范围内将成为导致劳动能力丧失的第二个主要原因(在心 脏病之后)。本发明化合物可与各种已知药物联用。例如，本发明化合物可与一种或多种目前 可得的可缓解抑郁症状的药物一起使用。它们包括例如单胺氧化酶抑制剂(MAOI)(例如 Nardil或Moclobemide (Manerix))、三环抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI) (例如氟西汀(Prozac)、帕罗西汀(Paxil)、依他普仑(Lexapro)和舍曲林(Zoloft))、去甲 肾上腺素再摄取抑制剂(例如瑞波西汀(Edronax))和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑 制剂(SNRI)(例如文法拉辛(Effexor)和度洛西汀(Cymbalta))。如上所述，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗或预防注意力缺陷伴多 动症(ADHD)。根据精神障碍诊断和统计手册-IV-TR(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV-TR)，ADHD是在儿童期出现(大多数在7岁前)的发育障碍，其特 征为注意力缺乏和/或活动亢进_冲动行为的发育不合适水平，并导致一种或多种主要生 活活动(例如家庭能力、伙伴(peer)能力、学习能力、职业能力、社会能力或适应能力)受 损。成人也可被诊断为患有ADHD。用于治疗ADHD的一线药物大多数为刺激剂，其通过刺激脑中负责集中精神、专 心和冲动控制的区域而发挥作用。有时将使用刺激剂治疗通常以活动亢进为特征的综合 征称作逆转作用(paradoxical effect)，但不是真正的逆转，即刺激剂活化脑抑制机制和 自组织机制，这使个体具有较强的自身调节能力。所使用的刺激剂包括例如哌甲酯(以 Ritalin、Ritalin SR 禾口 Ritalin LA 的形式销售)、Metadate、Metadate ER>Metadate CD、 Concerta、Focalin、Focalin XR或Methylin。所述刺激剂还包括例如苯丙胺[例如右苯丙
32胺(以 Dexedrine、Dexedrine Spansules、Adderall 和 Adderall XR(右苯丙胺盐和左苯丙 胺盐的混合物的商标名)的形式销售)]、去氧麻黄碱(以Desoxyn的形式销售)、安非他酮 及多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(以商标名Wellbutrin上市)。治疗ADHD的非刺 激剂药物为阿托西汀(Atomoxetine)(以Strattera的形式销售)，其是一种去甲肾上腺素 再摄取抑制剂。有时用于ADHD的其它药物包括例如苄非他明、Provigil/Alertec/莫达非 尼和可乐定。近来已经报道组胺H3受体拮抗剂在ADHD的新生大鼠模型(rat pup model) 中至少与喊甲酉旨(Ritalin)同样有效(Hancock and Fox in Milestones in Drug Therapy, ed. Buccafusco,2003)o本发明化合物可与各种已知药物联用。例如，本发明化合物可与一 种或多种用于治疗ADHD和相关障碍的药物一起使用。如上所述，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗或预防精神分裂症。精神 分裂症是一种精神病学诊断，其描述了如下精神障碍，所述精神障碍以事实的感知和表达 缺损和明显的社会或职业功能障碍为特征。经历未经治疗的精神分裂症的人们通常以表达 杂乱想法和经历妄想和幻听为特征。尽管最初认为所述障碍影响认知，但其也可导致行为 和情感方面的慢性问题(chronic problem)。经常以“阳性”症状和“阴性”症状来描述精 神分裂症。阳性症状包括妄想、幻听和思维障碍，并且通常被认为是精神病的表现。将阴性 症状如此命名是因为它们被认为是正常特征或能力的丧失或缺乏，并且包括如下特征诸 如感情和情感消沉、迟钝或受限、少言寡语和动机缺乏。一些精神分裂症模型包括在第三组 [即“分裂综合征(disorganization syndrome)]中的形式思维障碍和计划困难”。针对精神分裂症的一线药理学治疗通常使用抗精神病药。抗精神病药仅被认为提 供精神病阳性症状的症状缓解。较新的非典型抗精神病药(例如氯氮平、利培酮、奥氮平、 喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑)由于它们有利的副作用分布而通常优于较老的典型抗精神 病药(例如氯丙嗪和氟哌啶醇)。尽管非典型抗精神病药与常规抗精神病药相比具有较少 的锥体外副作用和迟发性运动障碍，但非典型抗精神病药中的一些(特别是奥氮平和氯氮 平)似乎与代谢性副作用例如体重增加、高血糖症和高甘油三酯血症有关，当选择合适的 药物疗法时，必须考虑到这些代谢性副作用。组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂可用于治疗肥胖症(Hancock，Curr. Opin. Investig. Drugs 2003，4，1190-1197)。神经元组胺在食物摄取中的作用已经确定多年， 并且就已知的介质例如瘦蛋白、支链淀粉(amylin)和蛙皮素(bombesin)在摄食周期 (feeding cycle)中的厌食作用(anorectic action)而言，已经涉及神经元组胺释放和/ 或信号传导。在脑中，就调节下丘脑的组胺释放而言涉及所述H3受体。而且，原位杂化研 究已经显示组胺H3受体mRNA在大鼠褐色脂肪组织中表达，这说明了其在产热调节中的作 用(Karlstedt et al.，Mol. Cell. Neurosci. 2003，24，614-622)。此外，已经在各种肥胖症 临床前模型中对组胺H3受体拮抗剂进行了研究，并且已经证明其在小鼠中可有效减少食 物摄取、降低体重和减少总体脂(Hancock，et al. Eur. J. Pharmacol. 2004，487，183-197)。 用于治疗肥胖症的最常见药物为西布曲名(Meridia)和奥利司他(Xenical)，这两种药物 具有有限的效力和明显的副作用。因此，需要新颖的抗肥胖症药例如组胺H3受体拮抗剂或 反向激动剂。组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂也可用于治疗上呼吸道变应性应答(美国专 利5，217，986,5, 352，707和5，869，479)(包括变应性鼻炎和鼻充血)。变应性鼻炎是影响很多人的频繁发生的慢性疾病。近来通过定量PCR对外周组胺H3受体表达进行的分 析表明H3受体mRNA在人鼻粘膜中大量表达(Varty et al. Eur. J. Pharmacol. 2004，484， 83-89)。此外，组胺H3受体拮抗剂与Hl受体拮抗剂氯苯那敏的组合在鼻减轻充血(nasal decongestion)模型中导致明显的鼻减轻充血而无采用肾上腺素能激动剂所观察到的高血 压作用(hypertensive effect) (McLeod et al. Am. J. Rhinol. 1999，13，391-399)。因此，组 胺H3受体拮抗剂或反向激动剂可单独使用或与用于治疗变应性鼻炎和鼻充血的Hl受体阻 断剂联用。组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂就处置疼痛而言具有治疗潜力(Medhurst et al. Biochemical Pharmacology(2007)，73(8)，1182—1194)。药物组合物本发明另一个方面涉及药物组合物，所述组合物含有本文所述一种或多种化合物 和一种或多种药用载体。一些实施方案涉及含有本发明化合物和药用载体的药物组合物。本发明的一些实施方案包括生产药物组合物的方法，所述方法包括将根据本文披 露的任意化合物实施方案的至少一种化合物与药用载体混合。通过任意合适的方法制备制剂，通常通过以所需比例均勻混合活性化合物与液体 和/或微细粉碎的固体载体制备，然后如果需要，使所得混合物形成所需的形状。常规赋型剂例如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、制片润滑剂和崩解剂可用在口 服给药的片剂和胶囊剂中。用于口服给药的液体制剂可呈如下形式溶液剂、乳剂、水性混 悬剂、油性混悬剂和糖浆剂。可选择地，口服制剂可呈干燥粉末剂的形式，所述干燥粉末剂 可在使用前用水或另一种合适的液体媒介物复原(reconstitute)。可将其它添加剂例如助 悬剂、乳化剂、非水性媒介物(包括食用油)、防腐剂、矫味剂和着色剂加到液体制剂中。肠 胃外剂型可如下制备将本发明化合物溶解在合适的液体媒介物中，对溶液进行过滤灭菌， 然后装填到合适的小瓶或安瓿中并密封。这些方法只是本领域公知的用于制备剂型的多种 合适方法中的几个实例。可使用本领域技术人员公知的技术将本发明化合物配制成药物组合物。除本文 提到的那些外，合适的药用载体是本领域已知的，例如参见Remington，The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,2000,Lippincott Williams & Wilkins, (Editors Gennaro et al.)。对于用在预防或治疗中而言，尽管可能的是本发明化合物在可选择的用途中以粗 化学物质或纯化学物质的形式给药，但目前优选的是所述化合物或活性成分以还含有药用 载体的药物制剂或药物组合物的形式来提供。因此，本发明还提供如下药物制剂，所述药物制剂含有本发明化合物或其药用盐、 溶剂化物、水合物或衍生物及其一种或多种药用载体和/或预防性成分。载体必须是“可接 受的”，意思是载体与制剂中的其它成分相容，并且对其接受者来说不是过度有毒的。药物制剂包括适于口服给药、直肠给药、鼻腔给药、局部给药(包括含服给药和舌 下给药)、阴道给药或肠胃外给药(包括肌内给药、皮下给药和静脉内给药)的那些药物制 剂或形式适于吸入给药、吹入给药或透皮贴剂给药的那些药物制剂。透皮贴剂以受控速率 如下递送药物以有效的方式提供用于吸收的药物并使药物的降解最小化。典型地，透皮 贴剂包含不可渗透的背层、单一的压敏粘合剂层和具有剥离衬里的可除去的保护层。基于技工(artisan)的需要，本领域技术人员应该理解和知晓适于制备所需有效透皮贴剂的技 术。因此，可将本发明化合物及常规辅料、载体或稀释剂制成药物制剂及其单位剂量 的形式，就上述形式而言，本发明化合物可按如下剂型用于口服使用固体剂型(例如片剂 或填充胶囊剂)或液体剂型(例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂或填充有这些剂型的 胶囊剂)；按栓剂的形式用于直肠给药；或按无菌可注射溶液剂的形式用于肠胃外(包括皮 下)使用。上述药物组合物及其单位剂量形式可包含常规比例的常规成分及具有或不具有 其它活性化合物或成分(principle)，并且上述单位剂量形式可含有与所用预定每日剂量 范围相称的任何合适有效量的活性成分。对于口服给药，药物组合物可呈以下形式例如片剂、胶囊剂、混悬剂或液体制剂。 优选将药物组合物制成含有具体量活性成分的剂量单位形式。所述剂量单位的实例为胶囊 齐U、片剂、粉末剂、颗粒剂或混悬剂，其中常规添加剂为例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃 薯淀粉；其中粘合剂为例如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；其中 崩解剂为例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；和其中润滑剂为例如滑石或硬脂 酸镁。所述活性成分也可按组合物的形式通过注射来给药，其中例如盐水、右旋糖或水可用 作合适的药用载体。本发明化合物或其溶剂化物或生理功能性衍生物可用作药物组合物中的活性成 分，特别是作为H3组胺受体调节剂。在“药物组合物”的上下文中定义术语“活性成分”，并 意指提供主要药理学作用的药物组合物的组分，与通常被认为不提供药物益处的“非活性 成分”相反。当使用本发明化合物时，剂量可在宽范围内变化，如对医师来说所习惯和已知的 那样，对剂量进行调整以在每种个体情况下适应个体状况。例如，剂量取决于待治疗的疾病 的性质和严重程度、患者的状况、所使用的化合物、治疗的是急性病症还是慢性病症、是否 进行预防或除本发明化合物外是否还给药其它活性化合物。本发明的代表性剂量包括但不 限于约 0. OOlmg 至约 5000mg、约 0. OOlmg 至约 2500mg、约 0. OOlmg 至约 1000mg、0. OOlmg 至 约 500mg、0. OOlmg 至约 250mg、约 0. OOlmg 至 lOOmg、约 0. OOlmg 至约 50mg 和约 0. OOlmg 至 约25mg。可在一天内给药多次剂量，特别是当认为需要相对大的量时，所述多次剂量为例 如2、3或4次剂量。基于个体状况并且当患者的医师或护理人员认为合适时，可能需要上 调或下调本文所述的剂量。治疗中所需要使用的活性成分或其活性盐或衍生物的量不但随所选择的具体盐 而变化，而且随给药途径、所治疗的病症的性质和患者的年龄和状况而变化，并且最终由护 理医师或临床医师来确定。通常，本领域技术人员理解如何将在一种模型系统(通常为动 物模型)中得到的体内数据外推至另一种模型(例如人类)。在一些情况下，这些外推可仅 基于一种动物模型与另一种动物模型的体重比较，所述动物为例如哺乳动物，优选为人类， 然而更常见的是，这些外推不是简单地基于体重而是结合了多种因素。代表性的因素包括 患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医药情况、疾病的严重程度、给药途径、药理学所考虑 的因素例如所用具体化合物的活性、效力、药代动力学和毒理学分布、是否使用药物递送系 统、病症是慢性的还是急性的、是否进行治疗或预防或除本发明化合物外是否还给药其它 活性化合物并作为药物联用的部分。根据上面提到的各种因素来选择用本发明化合物和/
35或组合物治疗病症的给药方案。因此，所使用的实际给药方案可变化很大，因此可偏离优选 的给药方案，并且本领域技术人员应该意识到的是，可对除这些典型范围外的剂量和给药 方案进行试验，以及当合适时，可用在本发明的方法中。所需剂量可便利地以单一剂量的形式来提供或以分份剂量的形式来提供，所述分 份剂量以合适的间隔来给药，例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量(sub-dose)。亚剂 量本身可被进一步分成例如多个离散的松散分开的给药形式。可将每日剂量分成数个(例 如2、3或4个)部分给药形式，特别是当认为给药相对大的量是合适的时。如果合适(取 决于个体行为)，则可能需要上调或下调所指出的每日剂量。为了由本发明化合物制备药物组合物，所选择的合适药用载体可以是固体、液体 或这两者的混合物。固体制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒 剂。固体载体可以是一种或多种物质，所述物质也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、 助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。为了由本发明化合物制备药物组合物，所选择的合适药用载体可以是固体、液体 或这两者的混合物。固体制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒 剂。固体载体可以是一种或多种物质，所述物质也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、 助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在粉末剂中，载体是微细分散的固体，其与微细分散的活性组分形成混合物。在片剂中，将活性组分与具有必要粘合能力的载体以合适的比例混合，并压制成 所需的形状和尺寸。粉末剂和片剂可含有不同百分量的活性化合物。代表性的在粉末剂或片剂中的量 可含有0. 5至约90%的活性化合物，然而本领域技术人员应该知道何时需要上述范围外的 量。对于粉末剂和片剂，合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀 粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备”意在 包括对活性化合物与作为载体的包囊材料进行配制，由此提供活性组分(带有或不带有载 体)被载体包围并因此与载体结合的胶囊剂。类似地，本发明包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉 末剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服给药的固体形式。为了制备栓剂，首先使低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂)熔化，并 例如通过搅拌将活性组分均勻分散在其中。然后将熔化的均勻混合物倒入合适尺寸的模具 中，使其冷却并由此固化。适于阴道给药的制剂可按如下剂型来提供阴道栓剂、塞剂(tampon)、乳膏剂、凝 胶剂、糊剂(paste)、泡沫剂或喷雾剂，它们除活性成分外还含有本领域已知的合适载体。液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂(例如水溶液剂或水_丙二醇溶液剂)。例 如，可将肠胃外注射液体制剂配制成在水性聚乙二醇溶液中的溶液剂。注射剂(例如无菌 可注射水性或油性混悬剂)可按照已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配 制。无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或 混悬剂(例如在1，3_ 丁二醇中的溶液剂)。可接受且可使用的媒介物和溶剂为水、林格溶 液和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌非挥发油用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可使 用任意温和的非挥发油，其包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于 制备注射剂。
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因此，可将本发明化合物配制成用于肠胃外给药(例如通过注射(例如推注或连 续输注))，并可按单位剂量形式存在于加有防腐剂的安瓿、预装填注射器、小体积输注容器 或多剂量容器中。药物组合物可呈如下形式在油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或 乳剂，并可含有配制试剂(formulatory agent)例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选择 地，活性成分可呈粉末形式(其通过对无菌固体进行无菌分装或通过对溶液进行冷冻干燥 来得到)以在使用前用合适的媒介物(例如无菌的无热原的水)复原。适于口服使用的水性制剂可如下制备将活性组分溶解或悬浮在水中并根据需要 加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。适于口服使用的水性混悬剂可如下制备将微细分散的活性组分分散在含有粘性 物质的水中，所述粘性物质为例如天然胶、合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其 它公知的助悬剂。本发明还包括这样的固体制剂，其被预期在使用前才转化成用于口服给药的液体 制剂。这样的液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除活性组分外，这些制剂还可含有着色 齐U、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造甜味剂、天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。就局部给药至表皮而言，可将本发明化合物配制成软膏剂、乳膏剂、洗剂或透皮贴 剂。例如，软膏剂和乳膏剂可用水性或油性基质配制，其中加入合适的增稠剂和/或 胶凝剂。洗剂可用水性或油性基质配制，并通常还可含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散 剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部给药的制剂包括锭剂，其含有在经矫味的基质(flavored base)(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的活性剂；软锭剂(pastille)，其含有在惰 性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；和漱口剂，其含有在合适液体载 体中的活性成分。通过常规手段例如用点滴器(dropper)、吸移管(pipette)或喷雾器将溶液剂或 混悬剂直接施用至鼻腔中。所述制剂可按单一剂量形式或多剂量形式来提供。就点滴器或 吸移管的多剂量形式而言，可通过患者使用合适的预定体积的溶液剂或混悬剂来实现给药 多剂量形式。就喷雾而言，这可例如通过计量雾化喷雾泵来实现。给药至呼吸道也可通过气雾剂制剂来实现，其中在具有合适推进剂的加压包装中 提供活性成分。如果本发明化合物或包含它们的药物组合物以气雾剂的形式(例如以鼻 腔气雾剂的形式)或通过吸入来给药，则其可例如使用喷雾器、雾化器、泵式雾化器(pump nebulizer)、吸入装置、计量吸入器或干燥粉末吸入器来进行。用于将本发明化合物以气雾 剂的形式给药的药物形式可通过本领域技术人员公知的方法来制备。例如，对于这样的制 剂，可使用本发明化合物于水、水/醇混合物或合适盐水溶液中的溶液剂或分散剂，它们使 用常规添加剂，例如苯甲醇或其它合适的防腐剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂、增溶 剂、分散剂和其它添加剂，以及在合适时使用常规推进剂，例如包括二氧化碳、CFC(例如二 氯二氟甲烷、氟三氯甲烷或二氯四氟乙烷)等。气雾剂也可便利地含有表面活性剂例如卵 磷脂。药物剂量可通过提供计量阀来控制。在意在给药至呼吸道的制剂(包括鼻内制剂)中，所述化合物通常可具有小的粒 度(例如10微米或更小的粒度)。这样的粒度可通过本领域已知的方法例如通过微粉化来得到。当需要时，可使用适于得到活性成分持续释放的制剂。可选择地，活性成分可按干燥粉末的形式来提供，所述干燥粉末为例如所述化合 物于合适粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)中的粉末混合物。便利地，粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可按单位 剂量形式例如存在于胶囊或药筒(cartridge)(例如明胶胶囊或明胶药筒)或泡罩包装 (blister pack)中，可从所述胶囊或药筒或泡罩包装中通过吸入器给药所述粉末。药物制剂优选呈单位剂量形式。在所述形式中，将制剂细分为含有合适量的活性 组分的单位剂量。单位剂量形式可以是经包装的制剂、含有离散数量制剂的包装(例如经 包装的在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉末剂)。另外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片 剂、扁囊剂或锭剂本身，或其可以是合适数目的呈包装形式的上述剂型中的任意一种。用于口服给药的片剂或胶囊剂和用于静脉内给药的液体制剂是优选的组合物。本发明化合物可任选作为药用盐存在，包括由药用无毒酸制备的药用酸加成盐， 所述药用无毒酸包括无机酸和有机酸。代表性酸包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟 脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟 乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀 酸、硫酸(sulfuric)、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等，例如在Journal of Pharmaceutical Sciences,66 :1_19(1977)中所列的那些药用盐，将该文献整体并入本文作为参考。所述酸加成盐可作为化合物合成的直接产物获得。在可选择的方法中，可将游离 碱溶解在含有适当酸的合适溶剂中，通过蒸发溶剂分离盐或分离盐和溶剂。使用本领域技 术人员已知的方法，本发明化合物可与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。可将本发明化合物转化成“前药”。术语“前药”是指已经用本领域已知的具体化 学基团修饰的化合物，并且当给药到个体中时，这些基团经历生物转化，得到母体化合物。 因此，前药可被视为含有一种或多种专门化无毒保护性基团的以暂态方式使用以改变或消 除化合物性质的本发明化合物。在一个一般方面中，采用所述“前药”方法以利于口服吸 收。在 T. Higuchi 禾口 V. Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol. 14of the
A.C. S. Symposium Series ；禾口在 Bioreversible Carriers in Drug Design，ed. Edward
B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987 中提供了全 面的讨论，将这两篇文献整体并入本文作为参考。本发明的一些实施方案包括生产用于“组合疗法”的药物组合物的方法，包括将根 据本文披露的任意化合物实施方案的至少一种化合物与至少一种如本文披露的已知的药 剂和药用载体混合。应该注意的是，当H3受体调节剂在药物组合物中用作活性成分时，它们不仅意欲 在人类中使用，而且意欲在其它非人类哺乳动物中使用。实际上，动物保健领域中的最新进 展表明，应该考虑在伴侣动物(例如猫和狗)和在家畜(例如牛、鸡、鱼等)中使用活性剂 例如H3受体调节剂用于治疗与H3受体相关的疾病或障碍。毫无疑义地相信本领域技术人 员能理解所述化合物在上述情况下的用途。水合物和溶剂化物可以多种口服和肠胃外剂型给药本发明化合物。对本领域技术人员明显的是，下 述剂型作为活性组分可包括本发明化合物或本发明化合物的药用盐、溶剂化物或水合物。除了本文提到的那些方法外，用于制备和识别合适水合物和溶剂化物的通常方法是本领域 公知的；参见例如，202-209 页，K. J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids,，，in !Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Brittan, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc. ,New York，1999，将该文献整体并入本 为作为参考。因此，本发明的一个方面涉及本文描述的式(Ia)化合物的水合物和溶剂化 物，可通过本领域已知的方法分离和表征所述水合物和溶剂化物，所述方法为例如热重量 分析(TGA)、TGA-质谱、TGA-红外广谱、粉末X-射线衍射(XRPD)、卡尔·费歇尔滴定(Karl Fisher titration)、高分辨X射线衍射等。其它用途本发明另一个目的涉及经放射标记的本发明化合物，所述经放射标记的化合物不 仅用在体外和体内放射成像中，而且还用在体外和体内测定中，用于定位和定量在组织样 品包括人中的H3组胺受体，以及用于通过经放射标记的化合物的抑制结合识别H3组胺受 体配体。本发明的另一目的是开发新颖的H3-受体测定，所述测定包含所述经放射标记的 化合物。本发明包括经同位素标记的本发明化合物。经同位素标记的化合物或经放射标记 的化合物是如下那些化合物，所述化合物与本文披露的化合物相同，但就如下事实不同一 个或多个原子被如下原子置换或取代，所述原子具有的原子质量或质量数与天然发现的最 常见原子的原子质量或质量数不同。可结合到本发明化合物中的合适放射性核素包括但不 限于 2H(对于氘也写作 D)、3H(对于氚也写作 Τ)、"(:、13(:、14(:、13Ν、15Ν、150、170、180、18Ρ、355、36α、 75Br、76Br、77Br、82Br、123I、124I、125I和131L结合到本发明放射标记的化合物中的放射性核素将 取决于那个放射标记的化合物的具体应用。例如，对于体外H3组胺受体标记和竞争测定， 结合3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物通常是最有用的。对于放射成像应用，"C、18F、125I、 123I、124I、1311、7W6Br 或 77Br 通常是最有用的。应当理解的是，“放射标记的”或“标记的化合物”是已经结合至少一个放射核素 的式(Ia)、(Ic)、(Ie)、(Ig)或(Ii)化合物；在一些实施方案中，所述放射核素选自3H、14C、
125I、35S 和 82Br0本发明一些同位素标记的化合物用在化合物和/或底物组织分配测定中。在一些 实施方案中，所述放射性核素3H和/或14C同位素在这些研究中是有用的。此外，用较重同 位素例如氘(即，2H)取代可得到由较大代谢稳定性带来的一些治疗益处(例如，体内半衰 期增加或剂量需要量减少)，并因此在一些情况下是优选的。本发明同位素标记的化合物通 常可通过下述与在下文附图和实施例中披露的那些方法类似的方法制备，通过用同位素标 记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。其它有用的合成方法在下文中讨论。此外，应 当理解的是，在本发明化合物中表示的所有原子可以是所述原子最通常出现的同位素或者 是稀有放射同位素或者是非放射活性同位素。用于将放射同位素结合到有机化合物中的合成方法对本发明化合物是适用的，并 且是本领域公知的。这些合成方法(例如，将活性水平的氚结合到目标分子中)如下所述:A.用氚气体催化还原该方法通常得到高比放射性的产物，并且需要卤化或不饱 和前体。B.用硼氢化钠[3H]还原该方法相当廉价并且需要含有可还原官能团例如醛、
39酮、内酯、酯等的前体。C.用氢化铝锂[3H]还原该方法以几乎理论比放射性得到产物。其也需要含有可 还原官能团例如醛、酮、内酯、酯等的前体。D.氚气体暴露标记该方法包括在合适催化剂的存在下将含有可交换质子的前 体暴露于氚气体。E.使用碘甲烷[3H]N-甲基化通常采用该方法通过用高比放射性碘甲烷(3H)处 理合适的前体制备0-甲基或N-甲基(3H)产物。一般而言，该方法允许较高的比放射性， 例如，约 70-90Ci/mmol。用于将活性水平的125I结合到目标分子中的合成方法包括A.桑德迈尔及类似反应该方法将芳基胺或杂芳基胺转化成重氮盐，例如重氮四 氟硼酸盐，以及随后使用Na125I转化成125I标记的化合物。代表性方法由Zhu，G-D及其同 事在 J. Org. Chem.，2002，67，943-948 中报道。B.苯酚的邻位碘(125I)化该方法允许125I结合在苯酚的邻位，如由Collier，T. L 及其同事在 J. Labelled Compd. Radiopharm.，1999，42，S264-S266 中所报道。C.芳基溴化物和杂芳基溴化物用125I交换该方法通常是一个两步过程。第一 步是使用例如如下方法将芳基或杂芳基溴化物转化成相应的三烷基锡中间体在卤化三烷 基锡或六烷基二锡[例如，(CH3)3SnSn(CH3)3]存在下，进行Pd催化的反应[即，Pd(Ph3P)4] 或通过芳基锂或杂芳基锂。代表性方法由Le Bas，M.-D及其同事在J. Labelled Compd. Radiopharm. 2001，44，S280-S282 中报道。放射标记的式(Ia) H3组胺受体化合物可用在筛选测定中以识别/评价化合物。一 般而言，可就新合成的或识别的化合物(即，试验化合物)减少“放射标记的式(Ia)化合 物”结合至H3-受体的能力进行评价。因此，试验化合物与“放射标记的式(Ia)化合物”竞 争结合至H3组胺受体的能力与其结合亲和力直接相关。本发明经标记的化合物与H3组胺受体结合。在一个实施方案中，所述经标记的 化合物具有小于约500μΜ的IC5tl，在另一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约 ΙΟΟμΜ的IC5tl，在另一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约10μΜ的IC5tl，在另 一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约ι μ M的IC5tl，以及在另一个实施方案中， 所述经标记的抑制剂具有小于约0. 1 μ M的IC5Q。基于对该说明书等内容的回顾，所披露的受体和方法的其它用途对本领域那些技 术人员将会是显而易见的。会意识到的是，本发明方法的步骤不需要进行任何具体的次数或不需要按任何具 体的顺序进行。基于对本发明下述实施例的考察，本发明的其它目的、益处和新颖特征对于 本领域技术人员来说会变得显而易见，所述实施例意欲进行说明而不是意欲进行限制。
具体实施例方式实施例实施例1 本发明化合物的合成针对本发明化合物的示例性合成显示在图1至13中，其中所述符号与该说明书通 篇所使用的符号具有相同的定义。
本发明化合物和它们的合成通过如下实施例来进一步说明。提供下述实施例进一 步定义本发明，然而不是将本发明限制为这些实施例的具体情况。按照CS ChemDraw Ultra 7. 0. 1版、AutoNom 2. 2版或CS ChemDraw Ultra9. 0. 7版对本文之前和之后描述的化合物 进行命名。在一些情况下使用通用名，并且应该理解的是，本领域技术人员可知晓这些通用名。化学质子核磁共振(1H NMR)光谱在配备有QNP (四核探头(Quad Nucleus Probe))或 BBI (宽带反向(Broad Band Inverse))禾口 ζ 梯度的 Bruker Avance-400 上记 录。化学位移以百万分数(ppm)给出，其中残余溶剂信号用作参考。如下所示使用NMR缩 写s =单峰、d =双峰、dd =双二重峰、ddd =双双二重峰、dddd =双双双二重峰、dt =双 三重峰、t =三重峰、td =三重双峰、tt =三三重峰、q =四重峰、m =多重峰、bs =宽单峰、 bt=宽三重峰。使用 SmithSynthesizer 或 Emrys Optimizer (Biotage)进行微波辐射。 薄层色谱(TLC)在硅胶60F254 (Merck)上进行，制备性薄层色谱(制备性TLC)在PK6F硅胶 60A Imm板(Whatman)上进行，以及柱色谱使用 Kieselgel 60,0. 063-0. 200mm(Merck)在硅 胶柱上进行。蒸发在BUchi旋转蒸发仪上减压进行。LCMS 说明HPLC 泵LC-IOAD VP, Shimadzu Inc. ；HPLC 系统控制器SCL-IOA VP, Shimadzu Inc ；UV 检测器=SPD-IOA VP, Shimadzu Inc ；自动进样器CTC HTS, PAL, Leap Scientific ；质谱仪带有 Turbo Ion Spray Source, AB/MDS Sciex 的 API 150EX ；软件 Analyst 1. 2。实施例1. 1 (R) -4- (4-氯苯基)噁唑烷_2_酮的制备.通过滴液漏斗向冰冷却的(R)-2-氨基-2-(4-氯苯基)乙酸(2. 262g，12. 19mmol) 于THF(四氢呋喃，49mL)中的溶液中加入硼烷(浓度为1. OM的四氢呋喃溶液，48. 7mL， 48.7mmol)。将反应混合物再搅拌30分钟，然后移去冰浴，并且之后使其搅拌过夜。然后通 过滴液漏斗加入甲醇(25mL)。搅拌30分钟后，减压除去溶剂。将残余物重新悬浮在二氯甲 烷(122mL)中，加入二异丙基乙基胺(21.29mL，122mm0l)，并将混合物在冰浴中冷却。然后 加入三光气(3. 98g，13. 41mmol)，导致气体快速放出。30分钟后，移去冰浴，使反应混合物 搅拌过夜。所述溶液用乙酸乙酯(300mL)稀释，用浓度为IM的HCl溶液洗涤两次，然后用 盐水洗涤，以及用硫酸钠干燥。减压除去溶剂。通过色谱法在硅胶柱上纯化(用40-100% 乙酸乙酯于己烷中的溶液洗脱)残余物，得到标题化合物，其为白色固体(790mg，33%)。 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 4. 14 (dd, J = 8. 72,6. 95Hz, 1H)，4· 73 (t, J = 8. 72Hz, 1H)， 4. 92-4. 98 (m, 1H)，6. 32 (s, 1H)，7. 27-7. 30 (m, 2H)，7. 36-7. 40 (m, 2H)。实施例1.2: (R)-4-(4 ‘ _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基)噁 唑烷-2-酮(化合物3)的制备.将(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸(0.192g，0. 825mmol)、 2- ( 二环己基膦基)_2，，4，，6，-三异丙基-1，1，-联苯(0. 020g, 0. (Mlmmol)、(R) -4- (4-氯 苯基)噁唑烷-2-酮(0. 163g，0.825mmol)、磷酸钾(525mg,2. 47mmol)和醋酸钯(II) (3. 70mg,0. 016mmol)于四氢呋喃(4mL)中的混合物置于微波辐射下，在120°C持续1小时。 过滤反应混合物，并用乙腈冲洗。减压浓缩滤液，并通过制备性HPLC (使用25x 250Mm C18 柱，历时55分钟用含有0. 三氟乙酸的10-75%乙腈/水洗脱)纯化。合并所得的HPLC馏 分并蒸发乙腈。用浓度为2M的Na2CO3溶液使剩余的水溶液成为碱性，用氯化钠饱和以及用
41乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯萃取物用硫酸镁干燥，过滤。向滤液中加入HCl (浓度 为IM的乙醚溶液，ImL)并减压除去溶剂。然后将该物质重新悬浮在水中，冷冻并冻干，得到 标题化合物的盐酸盐(121mg，38% )0 C22H26N2O2的精确质量计算值350. 5，实测值LCMS m/ ζ = 351. 3[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 34(d, J = 6. 57Ηζ，0· 3H)，1. 51(d，J =
6.57Hz,2. 7H)，1. 72-1. 84 (m, 1H)，2. 03-2. 24 (m, 2H)，2. 31-2. 42 (m, 1H)，3. 07-3. 22 (m, 2H)， 3. 25-3. 33 (m, 2H)，3. 53-3. 60 (m, 1H)，3. 61-3. 71 (m, 1H)，3. 74-3. 84 (m, 1H)，4. 19 (dd, J = 8. 59，6. 57Hz, 1H)，4· 82(t, J = 8. 72Hz, 1H)，5. 07(dd, J = 8. 72，6. 44Hz, 1H)，7. 42-7. 50 (m, 4H)，7. 62-7. 70 (m, 4H)。实施例1. 3 (R) -4- (4-溴苄基)噁唑烷_2_酮的制备.使用与实施例1. 1中描述的方法相似的方法由(R)-2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸 (2. 026g，8. 30mmol)制备，得到标题化合物，其为白色固体(929mg,44% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2. 84(dd, J = 6. 57,2. 78Hz，2H)，4· 02-4. 15(m，2H)，4· 45 (t, J = 8. 21Hz, 1H)， 5. 90 (s，1H)，7. 04-7. 09 (m, 2H)，7. 44-7. 50 (m, 2H)。实施例1.4 (R)-4-((4‘ _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基) 甲基)噁唑烷-2-酮(化合物4)的制备.使用与实施例1. 2中描述的方法相似的方法由(R)-4-(2_(2-甲基吡咯烷基) 乙基)苯基硼酸(0. 192g,0. 825mmol)和(R)_4_(4-溴苄基)噁唑烷-2-酮(0. 163g，
0.825mmol)制备，得到标题化合物的盐酸盐(96mg, 53 % ) 0 C23H28N2O2的精确质量计算 值364. 5，实测值=LCMS m/z = 365. 5[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 31 (d, J = 6. 57Hz，0. 3H)，1. 50(d，J = 6. 57Hz，2. 7H)，1. 71-1. 83 (m，1H)，2. 03-2. 22 (m，2H)， 2. 32-2. 42 (m, 1H)，2. 88-2. 98 (m, 2H)，3. 05-3. 20 (m, 2H)，3. 23-3. 33 (m, 2H)，3. 50-3. 59 (m, 1H)，3. 67 (d, J = 6. 57Hz, 1H)，3. 73-3. 82 (m, 1H)，4. 17-4. 26 (m, 2H)，4. 40-4. 48 (m, 1H)，
7.36 (d, J = 8. 34Ηζ，2Η)，7· 43 (d, J = 8. 34Ηζ，2Η)，7· 62 (dd, J = 14. 02，8. 21Hz，4H)。实施例1.5 :(R)-3-甲基-4-(4' -(2_((R)_2_甲基吡咯烷基)乙基)联 苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物5)的制备.在氩气气氛中，向(R)-4-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮(0. 155g，0. 784mmol)于二甲 基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入氢化钠(0.047g，l. 177mmol)。然后加入碘甲烷(0. 098mL，
1.569mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用浓度为IM的HCl溶液 (10mL，两次)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到(R)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-噁唑 烷-2-酮。使用与实施例1. 2中描述的方法相似的方法由(R)-4-(2_(2-甲基吡咯烷基) 乙基)苯基硼酸(0. 183g,0. 784mmol)和上面制备的(R)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-噁 唑烷-2-酮制备，得到标题化合物的盐酸盐(153mg，49% )。C23H28N2O2的精确质量计算 值364. 5，实测值=LCMS m/z = 365. 6[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 35 (d, J = 6. 57Hz，0. 3H)，1. 51 (d，J = 6. 57Hz，2. 7H)，1. 72-1. 84 (m，1H)，2. 06-2. 23 (m，2H)，
2.32-2. 43 (m, 1H)，2. 73 (s,3H)，3. 07-3. 22 (m, 2H)，3. 25-3. 32 (m, 2H)，3. 53-3. 60 (m, 1H)，
3.61-3. 71 (m, 1H)，3. 75-3. 82 (m, 1H)，4. 15 (dd, J = 8. 84，7. 07Hz, 1H)，4. 73 (t，J = 8. 72Hz, 1H)，4. 90 (dd, J = 8. 72,7. 20Hz, 1H)，7. 42-7. 49 (m, 4H)，7. 65-7. 75 (m, 4H)。实施例1.6 (R)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(4‘ _(2_((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)联苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物6)的制备.氩气气氛中，向(R)-4-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮(0. 157g,0. 794mmol)于二甲基 甲酰胺(3mL)中的溶液中加入氢化钠(0. 048g, 1. 192mmol)。然后加入1_溴_2_甲氧基乙 烷(0. 221g，1. 589mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用浓度为IM的 HCl溶液(10mL，两次)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到(R)-4-(4-氯苯基)-3-(2-甲 氧基乙基)-噁唑烷-2-酮。使用与实施例1. 2中描述的方法相似的方法由(R)-4-(2_(2-甲基吡咯烷基) 乙基)苯基硼酸(0. 185g，0. 794mmol)和上面制备的(R)_4_(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基 乙基)-噁唑烷-2-酮制备，得到标题化合物的盐酸盐(116mg,33% )0 C25H32N2O3的精确 质量计算值408· 5，实测值LCMS m/z = 409. 4[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm
1.35 (d, J = 6. 57Ηζ，0· 3H)，1.51(d，J = 6. 57Ηζ，2· 7Η)，1· 72-1. 85 (m，1Η)，2· 04-2. 24 (m, 2Η)，2. 32-2. 42 (m, 1Η)，2. 94-3. 03 (m, 1Η)，3. 06-3. 24 (m, 2H)，3. 25-3. 36 (m, 5H)，3. 48 (t, J = 5. 31Hz，2H)，3. 52-3. 70(m，3H)，3. 74-3. 83(m，1H)，4. 18(dd，J = 8. 84，6. 57Hz，1H)， 4. 74 (t, J = 8. 84Hz，lH)，5. ll(dd，J = 8. 97，6. 69Hz，1H)，7. 46 (d，J = 8·08Ηζ，4Η)，
7.69(dd，4H)。实施例1.7 : (R)-3-异丙基-4-(4 ‘ _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)联 苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物7)的制备.氩气气氛中，向(R)-4-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮(0.417g，2. IlOmmol)于二甲基 甲酰胺(3mL)中的溶液中加入氢化钠(0. 048g, 1. 192mmol)，然后加入2-碘丙烷(0. 420mL, 4.22mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用浓度为IM的HCl溶液 (IOmL,两次)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到(R) -4- (4-氯苯基)-3-异丙基-噁唑 烷-2-酮。使用与实施例1. 2中描述的方法相似的方法由(R)-4-(2_(2-甲基吡咯烷基) 乙基)苯基硼酸(0. 185g，0. 794mmol)和上面制备的(R)_4_(4-氯苯基)-3-异丙基-噁 唑烷-2-酮制备，得到标题化合物的盐酸盐(200mg，22% )。C25H32N2O2的精确质量计算 值392. 5，实测值=LCMS m/z = 393. 3[M+H]+ ；1HNMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 01 (d, J = 6. 82Hz，3H)，1. 29(d，J = 7. 07Hz，3H)，1. 34 (d，J = 6. 57Hz，0. 3H)，1. 51 (d，J = 6. 57Hz,2. 7H) 1. 73-1. 84 (m, 1H)，2. 04-2. 22 (m, 2H)，2. 32-2. 43 (m, 1H)，3. 07-3. 23 (m, 2H)， 3. 25-3. 33 (m, 2H)，3. 51-3. 61 (m, 1H)，3. 61-3. 71 (m, 1H)，3. 74-3. 84 (m, 2H)，4. 15 (dd, J =
8.59，6. 06Hz, 1H)，4· 68 (t, J = 8. 84Hz, 1H)，5. 04(dd, J = 8. 97，6. 19Hz, 1H)，7. 48(dd, J = 20. 21，8. 34Hz，4H)，7· 69 (dd, J = 14. 27，8. 21Hz，4H)。实施例1.8 :(R)-3-甲基-4_((4' -(2_((R)_2_甲基吡咯烷基)乙基)联 苯-4-基)甲基)噁唑烷-2-酮(化合物8)的制备.使用与实施例1. 5中描述的方法相似的方法由(R) -4- (4-溴苄基)噁唑烷_2_酮 (0. 204g，0. 797mmol)、碘甲烷(0. 099mL, 1. 593mmol)和(R) _4_ (2-(2-甲基吡咯烷-1-基) 乙基)苯基硼酸(0. 186g，0. 796mmol)制备，得到标题化合物的盐酸盐(179mg，54%)。 C24H30N2O2 的精确质量计算值378. 5，实测值LCMSm/z = 379. 4[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲 醇-d4) δ ppm 1. 34 (d, J = 6. 32Hz，0· 3H)，1· 51 (d，J = 6. 32Hz，2. 7H)，1. 72-1. 84 (m，1H)，
2.03-2. 23 (m, 2H)，2. 31-2. 43 (m, 1H)，2. 83-2. 96 (m, 4H)，3. 08-3. 21 (m, 3H)，3. 24-3. 32 (m,2H)，3. 49-3. 69 (m, 2H)，3. 78 (d, J = 4. 04Hz, 1H)，4. 06-4. 17 (m, 2H)，4. 24-4. 33 (m, 1H)， 7. 35 (d, J = 8. 08Ηζ，2Η)，7· 43 (d, J = 7. 83Ηζ，2Η)，7· 62 (dd, J = 11. 75，7. 96Hz，4H)。实施例1.9 :(R)-3_(2-甲氧基乙基)-4_((4' _(2_((R)_2_甲基吡咯烷基) 乙基)联苯-4-基)甲基)噁唑烷-2-酮(化合物9)的制备.使用与实施例1. 6中描述的方法相似的方法由(R) -4- (4-溴苄基)噁唑烷_2_酮 (0. 201g，0. 785mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烧(0. 148mL, 1. 570mmol)和(R)-4-(2-(2-甲 基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸(0. 183g,0. 786mmol)制备，得到标题化合物的盐酸盐 (216mg,60% )。C26H34N2O3 的精确质量计算值=422. 6，实测值=LCMS m/z = 423. 2[M+H]+ ； 1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 32 (d, J = 6. 57Hz,0. 3H), 1. 48 (d, J = 6. 57Hz,
2.7Η) 1. 71-1. 82 (m, 1Η)，2. 03-2. 19 (m, 2Η)，2. 29-2. 40 (m, 1Η)，2. 81 (dd, J = 13. 64， 7. 58Hz, 1H)，3. 03-3. 21 (m, 3H)，3. 22-3. 31 (m, 2H)，3. 33-3. 43 (m, 4H)，3. 48-3. 79 (m, 6H)， 4. 08-4. 14(m，1H)，4. 21-4. 32 (m，2H)，7. 32 (d, J = 8. 34Hz，2H)，7. 41 (d，J = 8. 34Hz，2H)， 7. 59 (dd, J = 12. 88，8. 34Hz，4H)。实施例1. 10 (S)-3-甲基-4-((4‘ _(2_((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)联 苯-4-基)甲基)噁唑烷-2-酮(化合物11)的制备.氩气气氛中，向(S)-4_((4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯_4_基) 甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(0. 202g，0. 504mmol)于二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中首 先加入氢化钠(0. 050g，1.260mmol)，然后加入碘甲烧(0. 031mL，0. 504mmol)。将反应混 合物搅拌过夜，用乙酸乙酯(20mL)稀释，用浓度为IM的HCl溶液(2mL，两次)、盐水洗 涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(使用21. 2x 250Mm C18柱，历 时55分钟用含有0. 1 %三氟乙酸的10-75%乙腈/水洗脱)。合并所得的HPLC馏分并蒸 发乙腈。用浓度为2M的Na2CO3溶液使剩余的水溶液为碱性，用氯化钠饱和，并用乙酸乙 酯萃取三次。合并的乙酸乙酯萃取物用硫酸镁干燥并过滤。向滤液中加入HCl (浓度为 IM的乙醚溶液，ImL)，减压除去溶剂。然后将该物质重新悬浮在水中，冷冻并冻干，得到标 题化合物的盐酸盐(65mg,31% )。C24H30N2O2的精确质量计算值=378. 5，实测值=LCMS m/z =379. 5[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 32 (d, J = 6. 57Ηζ，0· 3Η) 1. 48 (d, J = 6. 57Hz ,2. 7Η), 1. 70-1. 82 (m, 1Η)，2. 00-2. 22 (m, 2Η)，2. 29-2. 40 (m, 1Η)，2. 83-2. 93 (m, 4Η)，
3.04-3. 18 (m, 3H)，3. 22-3. 30 (m, 2H)，3. 46-3. 58 (m, 1H)，3. 58-3. 69 (m, 1H)，3. 70-3. 80 (m, 1H), 4. 05-4. 15(m，2H)，4. 24-4. 32 (m，1H)，7. 33 (d, J = 8. 34Hz，2H)，7. 41 (d，J = 8. 08Hz, 2H)，7. 55-7. 64 (m, 4H)。实施例1. 11 (S)-3-(2-甲氧基乙基)_4_((4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷 基) 乙基)联苯-4-基)甲基)噁唑烷-2-酮(化合物12)的制备.使用与实施例1. 10中描述的方法相似的方法由(S)-4_((4' -(2_((R)_2-甲基 吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(0.209g，0.521mmol)和 1-溴-2-甲氧基乙烷(0. 098mL, 1. 043mmol)制备，得到标题化合物的盐酸盐(90mg，38% )。 C26H34N2O3 的精确质量计算值=422. 6，实测值:LCMSm/z = 423. 2[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲 醇-d4) δ ppm 1. 32 (d, J = 6. 57Ηζ，0· 3Η)，1. 48 (d, J = 6. 57Ηζ，2· 7Η)，1. 71-1. 82 (m, 1H)，
2.02-2. 19 (m, 2H)，2. 29-2. 39 (m, 1H)，2. 81 (dd, J = 13. 64，7. 58Hz, 1H)，3. 08-3. 18 (m, 3H)，
3.22-3. 31 (m, 2H)，3. 33-3. 43 (m, 4H)，3. 48-3. 80 (m, 6H)，4. 08-4. 15 (m, 1H)，4. 21-4. 33 (m,2H), 7. 32 (d, J = 8. 08Ηζ，2Η)，7· 41 (d, J = 8. 08Ηζ，2Η)，7· 59 (dd, J = 12. 76，8· 21Hz，4H)。实施例1. 12 (R)-4-(4-溴苄基)_1，3_噁嗪烷_2_酮的制备·使用与实施例1. 1中描述的方法相似的方法由(R)-3-氨基-4-(4-溴苯基)丁酸 (1. OOOg, 3. 87mmol)制备，得到标题化合物，其为白色固体(749mg,72% ). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1. 13 (t，J = 6. 82Hz, 1H)，1. 69-1. 82 (m, 2H)，1. 91-2. 02 (m, 1H)，3· 63-3. 75 (m, 1H)，4. 15-4. 27 (m, 1H)，4. 30-4. 38 (m, 1H)，5. 82 (s, 1H)，7. 07 (d, J = 8. 34Hz,2H)，7. 46 (d, J =8. 34Hz，2H)。实施例1. 13 (R)-4-((4 ‘ _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基) 甲基)-1，3_噁嗪烷-2-酮(化合物10)的制备.在5mL 小瓶中放置(R) _4_ (4_ 溴苄基)_1，3_ 噁嗪烷 _2_ 酮(0. 147g，0. 544mmol)、 (R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸(00. 127g，0. 544mmol)、四(三苯基膦) 钯(0) (0. 019g，0. 016mmol)、苯(3mL)、乙醇(ImL)和浓度为2M的碳酸钠溶液(ImL)。将反 应混合物在微波辐射中在100°C加热1小时。分离上部有机相并过滤。从滤液中除去溶剂 后，通过制备性HPLC纯化残余物(使用25x 250Mm C18柱，历时55分钟用含有0. 三氟 乙酸的10-75%乙腈/水洗脱)。合并所得HPLC馏分并蒸发乙腈。用浓度为2M的Na2CO3 溶液使剩余的水溶液为碱性，用氯化钠饱和，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯萃 取物用硫酸镁干燥并过滤。向滤液中加入HC1(浓度为IM的乙醚溶液，ImL)，减压除去溶 剂。然后将该物质重新悬浮在水中，冷冻并冻干，得到标题化合物的盐酸盐(17mg，8%)。 C24H30N2O2 的精确质量计算值378. 5，实测值LCMS m/z = 379. 5[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲 醇-d4) δ ppm 1. 32 (d, J = 6. 32Ηζ，0· 3Η)，1. 48 (d, J = 6. 32Ηζ，2· 7Η)，1. 67-1. 82 (m, 2Η)，
1.87-1. 96 (m, 1H)，2. 02-2. 20 (m, 2H)，2. 30-2. 40 (m, 1H)，2. 78 (dd, J = 13. 26，8. 21Hz, 1H)，
2.98 (dd, J = 13. 39，5. 31Hz, 1H)，3. 03-3. 19 (m, 2H)，3. 23-3. 31 (m, 2H)，3. 50-3. 57 (m, 1H)，
3.58-3. 69 (m, 1H)，3. 70-3. 80 (m, 2H)，4. 16-4. 24 (m, 1H)，4. 27-4. 36 (m, 1H)，7. 33 (d, J = 7. 83Hz，2H)，7. 41(d，J = 8. 08Ηζ，2Η)，7· 60 (dd, J = 14. 53，7. 96Hz，4H)。实施例1. 14 (S)-4-(4-溴苄基)_1，3_噁嗪烷_2_酮的制备·使用与实施例1. 1中描述的方法相似的方法由(S)-3-氨基-4-(4-溴苯基)丁酸 (1. 025g,3. 97mmol)制备，得到标题化合物，其为白色固体(730mg,68% ) 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1. 68-1. 82 (m, 1Η)，1. 91-2. 01 (m, 1Η)，2. 78 (d, J = 6. 82Hz,2H)，4. 15-4. 24 (m, 1H)，4. 30-4. 38 (m, 1H)，5. 91 (s, 1H)，7. 07 (d, J = 8. 08Hz，2H)，7. 46 (d, J = 8. 34Hz，2H)。实施例1. 15 :(S)-4-((4' _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基) 甲基)-l，3-噁嗪烷-2-酮(化合物13)的制备.使用与实施例1. 13中描述的方法相似的方法由(S)-4_(4-溴苄基)-1，3_噁 嗪烷-2-酮(0. 137g，0.507mmol)和(R)_4_(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼 酸(0. 118g，0. 507mmol)制备，得到标题化合物的盐酸盐，其为白色固体(125mg,59% )0 C24H30N2O2 的精确质量计算值378. 5，实测值LCMS m/z = 379. 5[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲 醇-d4) δ ppm 1. 32 (d, J = 6. 57Ηζ，0· 3Η)，1. 49 (d, J = 6. 57Ηζ，2· 7Η)，1. 66-1. 82 (m, 2Η)，
1.87-1. 96(m，1H)，2. 01-2. 19(m，2H)，2. 29-2. 41 (m，1H)，2. 77 (dd, J = 13. 39，8. 08Hz，lH)，
2.98 (dd, J = 13. 39，5. 31Hz, 1H)，3. 04-3. 20 (m, 2H)，3. 22-3. 31 (m, 2H)，3. 49-3. 57 (m, 1H)，
3.58-3. 68 (m, 1H)，3. 71-3. 80 (m, 2H)，4. 17-4. 24 (m, 1H)，4. 28-4. 35 (m, 1H)，7. 32 (d, J =8. 34Ηζ，2Η)，7· 41 (d, J = 8. 08Ηζ，2Η)，7· 59 (dd, J = 13. 52，8. 21Hz，4H)。实施例1. 16 5- (4-溴苯基)噁唑烷_2_酮的制备.向2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮(1. 003g, 4. 69mmol)于THF (19mL)中的浆液中加 入硼氢化钠(0.222g，5.86mmol)，然后加入乙醇(IOmL)。将反应浆液搅拌过夜，用乙酸乙 酯(IOOmL)稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物悬浮在二氯甲烷(9.5mL)中， 加入三乙胺(1. 306mL,9. 37mmol)，将混合物在丙酮/干冰浴中冷却，加入三光气(0. 486g， 1.639mm0l)。20分钟后，移去冰浴，使反应混合物搅拌90分钟。反应混合物用乙酸乙酯 (50mL)稀释，用浓度为IM的HCl溶液(IOmL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过色谱 法在硅胶柱上对残余物进行纯化(25-75%乙酸乙酯于二氯甲烷中的溶液)，得到标题化合 物，其为白色固体(579mg,51% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 3. 50 (t, J = 8. 08Hz, 1H)， 3. 99 (t, J = 8. 72Hz, 1H)，5. 59 (t, J = 8. 08Hz, 1H)，5. 70 (s, 1H)，7. 27 (d, J = 3. 79Hz,2H)， 7. 52-7. 57(m，2H)。实施例1. 17 :5-((4' _(2_((R)_2_甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基)噁 唑烷-2-酮(化合物14)的制备.使用与实施例1. 13中描述的方法相似的方法由5-(4_溴苯基)噁唑烷_2_酮 (0. 142g,0. 554mmol)和(R) _4_ (2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸(0. 129g, 0. 554mmol)制备，得到标题化合物的盐酸盐，其为白色固体(149mg,67% )0 C23H28N2O2的 精确质量计算值350. 5，实测值LCMS m/z = 351. 4[M+H]+^H NMR(400MHz，甲醇 _d4) δ ppm 1. 32(d, J = 6. 57Ηζ，0· 3Η)，1. 49 (d, J = 6. 57Ηζ，2· 7Η)，1. 70-1. 82 (m, 1Η)， 2. 02-2. 20 (m, 2H)，2. 29-2. 40 (m, 1H)，3. 05-3. 19 (m, 2H)，3. 22-3. 30 (m, 2H)，3. 48-3. 57 (m, 2H)，3. 59-3. 68 (m, 1H)，3. 72-3. 80 (m, 1H)，4. 02 (t，J = 8. 84Hz, 1H)，5. 68-5. 75 (m, 1H)， 7. 42 (d, J = 8. 34Ηζ，2Η)，7· 49 (d, J = 8. 34Ηζ，2Η)，7· 65 (dd, J = 14. 27，8. 21Hz，4H)。实施例1. 18 :4_ (2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)苯基硼酸的制备.将(4-溴苯乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(4. 893g，15. 52mmol)于THF(39mL)中 的溶液在冰/丙酮浴中冷却至_78°C。向该溶液中缓慢加入正丁基锂(浓度为2.5M的己烷 溶液，8. 07mL，20. 17mmol)，搅拌90分钟。然后加入硼酸三异丙基酯(14. 32mL，62. Immo 1)， 再搅拌2小时。然后使反应混合物温热至室温，持续90分钟。通过加入浓度为IM的HCl 溶液(40mL)将所得混浊反应混合物淬灭。然后用乙酸乙酯(400mL)稀释反应混合物并分 离水层。乙酸乙酯层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过色谱法在硅胶柱上 纯化(用20-50%乙酸乙酯/ 二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物，其为无色油状物(2.31g， 53% )。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 0. 00(s，6H)，0· 88(s，9H)，2· 87-2. 94(t, J = 6. 95Hz, 2H)，3. 87 (t, J = 6. 95Hz，2H)，7. 36 (d, J = 7. 83Hz，2H)，8. 16 (d, J = 7. 83Hz，2H)。实施例1. 19 (R)-4-(4‘ _(2_(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)联苯_4_基) 噁唑烷-2-酮的制备将(R)-4-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮(0.205g，1. 037mmol)、4_ (2_ (叔丁基二甲基 甲硅烷基氧基)乙基)苯基硼酸(0.2918，1.037讓01)、2-(二环己基膦基)-2，，4，，6，-三 异丙基-1，Γ -联苯(0. 025g，0. 052mmol)、磷酸钾(0. 661g,3. llmmol)和醋酸钯(II) (4. 66mg，0. 021mmol)于四氢呋喃(4mL)中的混合物在微波辐射下在120°C加热1小时。过 滤反应混合物，固体用乙腈冲洗。浓缩滤液，残余物通过色谱法在硅胶柱(用0-60%乙酸
46乙酯/己烷洗脱)上纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(134mg,30% )0 C23H31NO3Si 的精确质量计算值397. 6，实测值=LCMS m/z = 398. 3[M+H]+ ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 0· 0(s，6H)，0· 88(s，9H)，2· 86 (t, J = 6. 95Ηζ，2Η)，3· 84 (t, J = 6. 95Ηζ，2Η)，4· 16-4. 27 (m, 1Η)，4. 75 (q, J = 8. 84Hz, 1Η)，4. 92-5. 02 (m, 1Η)，7. 29 (d, J = 8. 08Ηζ,2Η)，7. 35 (d, J = 1. 77Hz, 1Η)，7. 40 (d, J = 8. 34Ηζ,2Η)，7. 49 (d, J = 8. 08Ηζ,2Η)，7. 61 (d, J = 8. 34Ηζ,2Η)。实施例1. 20 (R)-4-(4‘ _(2_羟基乙基)联苯_4_基)噁唑烷_2_酮的制备向(R)-4_(4' -(2_(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)联苯_4_基)噁唑 烷-2-酮(0. 130g，0. 327mmol)于IPA (异丙醇，1. 3mL)中的溶液中加入HCl (浓度为4M的二 噁烷溶液，1. 226mL，4. 90mmol)。将反应混合物搅拌1小时。减压除去溶剂后得到标题化合 物(105mg, 100%) ο C17H17NO3 的精确质量计算值=283. 3，实测值=LCMS m/z = 284. 4[M+H]+， TLC 于二氯甲烷乙酸乙酯=1 1中，Rf = 0. 32。实施例1.21:甲磺酸(R) - (2- (4 ‘ - (2_氧代噁唑烷_4_基)联苯_4_基))乙酯 的制备向(R)-4-(4‘ -(2-羟基乙基)联苯 _4_ 基)噁唑烷 _2_ 酮(0. 105g,0. 371mmol) 于DCM(二氯甲烷，1. 5mL)中的溶液中加入三乙胺(0. 129mL，0. 927mmol)，然后加入甲磺酰 氯(0. 058mL,0. 741mmol)，将反应混合物搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释， 先后用浓度为IM的HCl溶液(10mL，两次)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂后得 到标题化合物。于1 1的二氯甲烷乙酸乙酯中进行TLC，Rf = 0.51。实施例1.22 (R)-4-(4 ‘ _ (2_ (吡咯烷基)乙基)联苯_4_基)噁唑烷_2_酮 (化合物17)的制备.将装在小瓶中的乙腈(2mL)中浆化的甲磺酸(R) - (2_ (4 ‘ _ (2_氧代噁唑 烷-4-基)联苯-4-基))乙酯(0. 04g，0. lllmmol)、吡咯烷(0. 014mL,0. 166mmol)和碳酸钾 (0. 076g，0. 553mmol)的混合物在微波辐射下在120°C加热2小时。将反应混合物溶解在水 中并冻干。通过制备性HPLC对残余物进行纯化(使用21. 2x250Mm C18柱，历时55分钟，用 含有0. 1 %三氟乙酸的5-50 %乙腈/水洗脱)。冻干HPLC馏分，得到标题化合物的三氟乙酸 盐(7. 5mg，15% )0 C21H24N2O2 的精确质量计算值=336. 4，实测值=LCMS m/z = 337. 5[M+H]+ ； 1HNMR (400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1· 77-1. 86 (m，2H)，1· 92-2. 02 (m，2H)，2· 84-2. 98 (m，4H)， 3. 24-3. 31 (m, 2H)，3. 44-3. 53 (m, 2H)，3. 97 (dd, J = 8. 59,6. 57Hz, 1H) ,4. 59(t, J = 8. 72Hz, 1H)，4· 84 (dd, J = 8. 72，6. 44Hz, 1H)，7. 22 (dd, J = 19. 96，8. 34Hz，4H)，7· 39-7. 48(m，4H)。实施例1.23 (S)-3-甲基-4-(4 ‘ _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)联 苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物15)的制备.步骤A (S)-4-(4-氯苯基)_3_甲基噁唑烷_2_酮的制备.向(S)-4-(4-氯苯基)噁唑烷-2-酮(250mg，1. 27mmol)于DMF (二甲基甲酰胺， 5. OmL)中的溶液中加入氢化钠(60%在矿物油中的分散体)(76mg，1.90mmOl)，然后加入碘 甲烷(0. 159mL，2. 53mmol)。将所得混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用EtOAc (50mL) 稀释，用浓度为IM的HCl溶液(2xl0mL)洗涤，用EtOAc萃取两次并用盐水洗涤。合并 的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其为黄色油状物，100%粗品收率。 C10H10ClNO2 的精确质量计算值211. 0，实测值LCMS m/z = 211. 8[M+H]+ ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm, 2· 71 (s，3Η)，4. 05 (dd, J = 7. 83,6. 32Hz, 1Η)，4. 56-4. 72 (m, 2Η)，7. 25 (d, J =8. 59Hz,2H)，7. 41 (d, J = 8. 34Hz,2H)。步骤B (S)-3-甲基-4-(4‘ -(2_((R)_2-甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基) 噁唑烷-2-酮(化合物15)的制备·向小瓶中加入溶解在THF(4. OmL)中的(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷基)乙 基)苯基硼酸(295mg，1. 266mmol)、(S)-4-(4-氯苯基)_3_甲基噁唑烷_2_酮(268mg，
1.266mmol)、2_( 二环己基膦基)_2，，4，，6，-三异丙基 _1，1，-联苯(30mg, 0. 063mmol)、磷 酸钾(806mg，3.80mmol)和醋酸钯(II) (5. 69mg，0. 025mmol)。将所得反应混合物在微波辐 射下在120°C加热1小时。1小时后，LCMS表明反应结束。反应混合物用水稀释，分离有机物。 水层用EtOAc萃取。浓缩合并的有机物，溶解在ACN/H20 (含有AcOH)中，并通过HPLC纯化 (含有0. 1 % TFA的乙腈溶液/含有0. 1 % TFA的水溶液)。合并的馏分用浓度为2M的Na2CO3 溶液碱化并用EtOAc萃取3次。合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在 MeOH (5mL)中。然后先后加入HCl (浓度为IM的Et2O溶液，ImL)和EtOAc (5mL)。浓缩所得 混合物，得到标题化合物的盐酸盐，其为白色固体(408mg，55%收率)。C23H28N2O2的精确质量 计算值364. 2，实测值=LCMS m/z = 365. 5[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm, 1. 38 (d, J = 6. 32Ηζ，3Η)，1. 62-1. 76(m，1Η)，1. 94-2. ll(m，2H)，2. 17-2. 32 (m，1H)，2. 65-2. 75 (m， 3H)，2. 92-3. 16 (m, 4H)，3. 18-3. 35 (m, 2H)，3. 39-3. 52 (m, 1H)，3. 53-3. 65 (m, 1H)，4. 13 (dd, J =8. 72，6. 95Hz, 1H)，4· 70 (t, J = 8. 84Hz, 1H)，7. 34-7. 47(m，4H)，7· 55-7. 76(m，4H)。实施例1.24 :(S)-3_(2-甲氧基乙基)-4-(4' _(2_((R)_2_甲基吡咯烷基) 乙基)联苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物16)的制备.步骤A (S)-4-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)噁唑烷_2_酮的制备.向(S) -4- (4-氯苯基)噁唑烷-2-酮(250mg, 1. 27mmol)于 DMF (5. OmL)中的溶液 中加入氢化钠(60%在矿物油中的分散体)(76mg，1.90mmOl)，然后加入1-溴-2-甲氧基乙 烷(0. 235mL，2. 53mmol)。将所得混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用EtOAc (50mL) 稀释，用浓度为IM的HCl溶液(2x IOmL)洗涤，用EtOAc萃取两次，以及用盐水洗涤。合 并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以100%粗品收率得到黄色油状物。C12H14ClNO3W 精确质量计算值255. 1，实测值=LCMS m/z = 256. 5[M+H]+ ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm,
2.84-2. 98 (m, 1Η)，3. 29 (s, 3Η)，3. 36-3. 45 (m, 1H)，3. 49-3. 67 (m, 2H)，4. 07 (dd, J = 8. 84， 6. 57Hz, 1H) ,4. 63 (t, J = 8. 84Hz，1H)，4. 97 (dd，J = 8. 84，6. 82Hz，1H)，7. 25 (d，J = 8. 34Hz,2H)，7. 39 (d, J = 8. 34Hz,2H)。步骤B: (S)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(4 ‘ _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基) 联苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物16)的制备.向小瓶中加入(R) -4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸(294mg， 1.263mmol)、(S)-4-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)噁唑烷 _2_ 酮(323mg，1. 263mmol)、 2-(二环己基膦基)-2，，4，，6，-三异丙基-1，1，-联苯(30mg，0.063mmol)、磷酸钾(804mg,
3.79mmol)、醋酸钯(II) (5. 67mg，0. 025mmol)和THF(4. OmL)。将所得反应混合物在微波辐 射下在120°C加热1小时。反应混合物用水稀释，分离有机物。水层用EtOAc萃取。浓缩 合并的有机物，溶解在ACN/H20 (含有AcOH)中，并通过HPLC纯化(含有0. 1 % TFA的乙腈 溶液/含有0. 1 % TFA的水溶液)。合并的馏分用浓度为2M的Na2CO3溶液碱化并用EtOAc 萃取3次。合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在MeOH(5mL)中。然后
48先后加入HCl (浓度为IM的Et2O溶液，ImL)和EtOAc (5mL)。浓缩所得混合物，得到标题化 合物的盐酸盐，其为白色固体(281!1^，50%收率)。C25H32N2O3的精确质量计算值408. 2，实 测值:LCMSm/z = 409. 4[M+H]+ ；1H NMR (400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 33 (d, J = 6. 32Hz，3H)， 1. 56-1. 72 (m, 1H)，1. 89-2. 04(m，2H)，2· 11-2. 27 (m, 1Η)，2· 81-3. 14(m，6H)，3· 27-3. 43 (m, 4Η)，3. 45(t, J = 5. 31Ηζ，2Η)，3. 47-3. 63(m，2H)，4. 16(dd, J = 8. 72，6. 69Hz, 1Η)，4. 71 (t，J =8. 84Hz, 1Η)，5. 08 (dd, J = 8. 84，6. 57Hz, 1Η)，7. 40 (dd, J = 16. 04，8. 21Ηζ,4Η)，7. 61 (d, J = 8. 08Ηζ,2Η)，7. 68 (d, J = 8. 34Ηζ,2Η)。实施例1.25 : (S)-4-(4' _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基) 噁唑烷-2-酮(化合物2)的制备.步骤A (S)-2-氨基-2-(4-氯苯基)乙醇的制备.在0°C，通过加料漏斗历时45分钟向(S)-2-氨基-2-(4-氯苯基)乙酸(10. 0g， 53. 9mmol)于THF(216mL)中的溶液中加入浓度为1. OM的硼烷·四氢呋喃络合物(216mL， 216mmol)。移去冰浴，将反应混合物在室温搅拌3. 25小时。加入水(6. 79mL，377mmol)，然 后加入氢氧化钠溶液(40. 4mL, 202mmol)(历时15分钟滴加)。将反应混合物加热至65°C并 搅拌18小时。减压浓缩反应混合物。将残余物溶解在DCM(500mL)中，分离有机相，并用水 (200mL)洗涤。水相进一步用DCM (2x 250mL)萃取。合并有机物，用Na2SO4干燥，减压浓缩得 到标题化合物，其为白色固体(8.558，92%收率)。C8HltlClNO的精确质量计算值171. 1，实 测值LCMS m/z(% ) = 172. 2 ([M+H]35Cl, 100), 174. 2 ([Μ+Η]37Cl, 33). 1H NMR(400MHz, 甲醇-d4) δ ppm 3. 47-3. 57 (m, 1H)，3. 59-3. 69 (m, 1H)，3. 93 (dd, J = 7. 58，5. 05Hz, 1H)， 7. 23-7. 42 (m, 4H)。步骤B ⑶-4- (4-氯苯基)噁唑烷-2-酮的制备.在25°C，向(S)-2-氨基-2-(4-氯苯基)乙醇盐酸盐(2. 00g，9. 61mmol)和二异丙 基乙基胺(6. 71mL,38. 4mmol)于DCM(40mL)中的溶液中加入三光气(3. 14g，10. 6mmol)，导 致气体大量放出。将混合物搅拌18小时并减压浓缩。将固体残余物溶解在5% HCl溶液 (50mL)中，用EtOAc (2x 75mL)萃取。有机相用盐水(60mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减 压浓缩。粗制残余物通过快速色谱法纯化(40-100% EtOAc/己烷)，得到标题化合物，其为 透明油状物(0. 400g，21%收率)。C9H8ClNO2的精确质量计算值197. 0，实测值LCMSm/z = 198. 1 ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 4. 13(dd, J = 8. 59,6. 82Hz, 1H)，4· 72 (t，J = 8. 72Hz, 1H)，4. 91-4. 97 (m, 1H)，6. 44 (s, 1H)，7. 27 (d, J = 8. 34Hz，2H)，7. 37 (d, J = 8. 59Hz，2H)。步骤C:(S)-4-(4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)噁唑 烷-2-酮(化合物2)的制备.向(S)-4- (4-氯苯基)噁唑烷-2-酮(0. 150g, 0. 759mmol)、(R) -4- (2- (2-甲基吡 咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸(0. 212g，0.91 lmmol)、乙酸钾(0. 483mL,2. 28mmol)和 2-二 环己基膦基-2' ,4' ,6'-三异丙基_1，1'-联苯(18. lmg，0. 038mmol)于无水THF(4mL) 中的溶液中加入醋酸钯(II) (3. 41mg,0. 015mmol)。将反应混合物在微波辐射下在120°C加 热45分钟。使反应混合物过滤通过Celite ，滤饼用Et0Ac(30mL)洗涤。浓缩滤液。残余 物通过制备性HPLC纯化。将合并的馏分冻干，得到标题化合物的三氟乙酸盐(0. IOOg, 29% 收率)。将所述三氟乙酸盐转化为盐酸盐，所述盐酸盐为白色固体。C22H26N2O2的精确质量 计算值350. 2，实测值=LCMS m/z = 351. 3 [M+H]+ ；1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ ppml. 23 (s,0. 3H)，1. 40 (d, J = 5. 3IHz, 2. 7H)，1. 54-1. 70 (m, 1H)，1. 87-2. 04(m，2H)，2· 11-2. 27 (bs, lH)，2.96-3.23(m，4H)，3.27-3.71(m，2H)，4.04(dd，J = 8. 34，6. 32Hz，1H)，4. 70 (t，J = 8. 59Hz, 1H)，4· 96-5. 03 (m, 1Η)，7. 42(t, J = 7. 58Hz，4H)，7· 68(dd, J = 17. 31，8. 21Hz，4H)， 8. 22 (s，1H)，10. 15 (s，1H)。实施例1· 26 ⑶-4-((4' -(2_((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基) 甲基)噁唑烷-2-酮(化合物1)的制备.步骤A (S)-2-氨基-3-(4-溴苯基)丙醇的制备.以与实施例1. 25，步骤A中描述的方式相似的方式制备标题化合物。C9H12BrNO 的精确质量计算值229. 0，实测值=LCMS m/z (% ) = 230. 2 ；1HNMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2. 84(d, J = 6. 82Hz，3H)，4· 04-4. 15(m，2H)，4· 46(t, J = 8. 21Hz, 1H)，5. 62 (s, 1H)，7. 07 (d, J = 8. 34Hz,2H)，7. 45-7. 50 (m, 2H)。步骤B ⑶-4- (4-溴苄基)噁唑烷-2-酮的制备.以与实施例1. 25，步骤B中描述的方式相似的方式制备标题化合物。CltlHltlBrNO2 的精确质量计算值255. 0，实测值=LCMS m/z(% ) = 256. 2[M+H]+ ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2. 75-2. 92 (m, 2H)，4. 00-4. 19 (m, 2H)，4. 43 (t，J = 8. 21Hz, 1H)，5. 94-6. 07 (m, 1H)， 7. 06 (d, J = 8. 34Hz,2H)，7. 46 (d, J = 8. 34Hz,2H)。步骤C (S) -4- ((4 ‘ - (2- ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基)甲基) 噁唑烷-2-酮(化合物1)的制备.向于乙醇/苯(4mL，1 3Et0H 苯)混合物中的⑶_4_ (4_溴苄基)噁唑 烷-2-酮(0. 150g, 0. 586mmol)、(R) -4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸 (0. 137g，0. 586mmol)和浓度为2. OM的碳酸钠水溶液(0. 586mL, 1. 17mmol)的溶液中加入 四(三苯基膦)钯(0) (20. 3mg,0. OlSmmol)。将反应混合物在微波辐射下在10(TC加热1 小时。分离有机相，水相用EtOAc (25mL)萃取。减压浓缩合并的有机物。通过制备性HPLC 纯化残余物。将合并的纯馏分冻干，得到标题化合物的三氟乙酸盐(0. 152g，56%收率)。 C23H28N2O2 的精确质量计算值=364. 2，实测值=LCMS m/z = 365. 2[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲 醇-d4) δ ppml. 34 (d, J = 6. 82Ηζ，0· 3Η)，1. 50 (d, J = 6. 57Ηζ，2· 7Η)，1. 72-1. 85 (m, 1H)， 2. 01-2. 22 (m, 2H)，2. 31-2. 43 (m, 1H)，2. 87-2. 99 (m, 2H)，3. 05-3. 22 (m, 2H)，3. 24-3. 31 (m, 2H)，3. 50-3. 60 (m, 1H)，3. 60-3. 71 (m, 1H)，3. 73-3. 82 (m, 1H)，4. 15-4. 26 (m, 2H)，4. 44 (s, 1H), 7. 35 (d, J = 8. 08Ηζ，2Η)，7· 43 (d, J = 8. 08Ηζ，2Η)，7· 62 (dd, J = 13. 26，8· 21Hz，4H)。实施例1.27: (R)-4-(4 ‘ - (2_ (R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基)噁 唑烷-2-酮盐酸盐(化合物3)的制备. 步骤A (R) -2-(叔丁氧基羰基氨基)-2- (4_羟基苯基)乙酸甲酯的制备.
向在冰浴中冷却的(R) _ (4-羟基)苯基甘氨酸(83. 58g，500. Ommo 1)于甲醇 (500mL)中的悬浮液中滴加亚硫酰氯(36. 5mL,500mmol)。将反应混合物在回流温度搅拌18 小时，然后冷却至室温。然后加入N，N-二异丙基乙基胺(87mL，500mmol)，随后历时1小时滴 加于甲醇(200mL)中的一缩二碳酸二叔丁酯(109g，500mmOl)。导致温和放热，通过逐渐加 入控制所述放热，并且反应温度一直保持在低于回流温度。搅拌2小时后，通过LCMS表明， 所述反应看上去没有结束，形成约5%所述产物的游离酸。反应混合物的pH(最初为10)已 经降至4。加入更多的N，N-二异丙基乙基胺，直到pH为9-10。加入更多的于甲醇(IOmL)
50中的一缩二碳酸二叔丁酯(3.2g，15mmol)，并且再继续搅拌一小时。然后将溶剂减少至原 始体积的一半，并将所得溶液倒入水(1.2L)中，形成白色沉淀物。在手动旋动并使所得悬 浮液静置1小时后，通过过滤收集白色固体。然后将该物质溶解在热异丙醇(200mL，60°C ) 中，之后在冰浴中冷却至10°C，用少量的纯产物对溶液进行种晶。在经静置1小时并偶尔搅 动后，过滤收集白色固体，用冷的异丙醇(50mL)冲洗。将滤液浓缩至约IOOmL,在冰浴中冰 冻，然后过滤以提供第二批次。在真空烘箱中在60°C干燥合并的固体至恒重，得到标题化合 物，其为白色固体(119. 6g,85% )。C14H19NO5的精确质量计算值=281. 3 ；实测值=LCMS m/z =282. 5[M+H]+. 1H NMR (400MHz，DMS0_d6) δ 1. 38 (s，9Η)，3. 59 (s，3H)，5. 06 (d，J = 7. 84Hz, 1H)，6· 71 (d, J = 8. 43Hz，2H)，7· 82 (d, J = 8. 48Hz，2H)，7· 61 (d, J = 7. 82Hz, 1H)，9· 49 (s, 1H)。步骤B (R)-2-羟基-l-(4-羟基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备.在冰浴中将(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(56. 3g， 200. Ommol)于无水THF(2.0L)中的的溶液冷却至5°C。历时1小时缓慢加入氢化铝锂 (23.6g，620mmol)，保持内部反应温度低于25°C。继续搅拌1小时，然后历时45分钟用IN NH4Cl (150mL)将反应小心淬灭，保持温度低于30°C，然后加入0. 3N HCl (400mL)。接着将所 得悬浮液过滤通过Celite ，并用乙酸乙酯(2. 0L)冲洗。向滤液中加入IN HCl (250mL)， 目的是将水层酸化至PH1。弃去含水萃取物，有机萃取物用水(400mL)、盐水(200mL)冲洗， 用MgSO4干燥。除去溶剂，然后在真空烘箱中在60°C干燥，得到白色固体(46.2g，91%)。 C13H19NO4 的精确质量计算值=253. 2 ；实测值=LCMS m/z = 254. 3 [M+H]+ ；1H NMR(400MHz DMS0-d6) δ 1. 36(s，9H)，3. 42(t，J = 5. 88Hz，2Η)，4. 41 (m，1Η)，4. 69 (t，J = 5. 70Ηζ，1Η)， 6. 67 (d, J = 8. 36Hz，2H)，7· 06(m，3H)，9· 22 (s, 1H)。步骤C (R) -4- (4-羟基苯基)噁唑烷_2_酮的制备.将(R) -2-羟基-1- (4-羟基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(35g，138mmol)于 THF(420mL)中的溶液冷却至1.2°C (内部；冰浴)。冷却下缓慢加入亚硫酰氯(11.09mL， 152mmol)，发生温和的放热至温度为3. 0°C。加入结束后，将混合物冷却至0. 5°C，在这个温 度保持10-12分钟，逐渐温热升至室温并搅拌过夜。通过减压蒸馏(收集的385mL)将反应 混合物浓缩至约35mL。残余的浆液在室温搅拌并加入MTBE (40mL)。产物开始结晶析出。将 浆液搅拌15分钟并过滤。滤饼用MTBE洗涤两次。在真空烘箱中在50°C干燥得到标题化合物 (15. 05g，60. 8%)0 C9H9NO3 的精确质量计算值，179. 06 ；实测值:LCMSm/z = 180. 2 [M+H]+. 1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 3. 93 (dd, J1 = 8Hz, J2 = 12Ηζ，1Η)，4· 59 (t，J = 8Hz，1Η)，4· 81 (t， J = 8Hz, 1Η)，6· 76 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η)，7· 12 (d, J = 8. 4Ηζ，2Η)，8· 05 (s, 1Η)，9· 48 (s, 1Η)。步骤D 三氟甲磺酸(R)-(4-(2-氧代噁唑烷-4-基)苯基)酯的制备.向(R)-4-(4-羟基苯基)噁唑烷-2-酮(15. 05g,84mmol)于乙腈(180mL)中的的 浆液中加入吡啶(20.38mL，252mmol)。将混合物在氮气气氛中搅拌。缓慢加入三氟甲磺酸 酐(17. 03mL, IOlmmol)，保持反应温度在17至20°C (冰浴)。将反应混合物在16至20°C搅 拌30分钟，然后在室温搅拌1.5小时。减压除去溶剂。加入水(150mL)，将混合物搅拌30 分钟。过滤收集固体沉淀物，用水洗涤两次并减压风干，得到固体饼(29.26g)。在25°C，将 上述固体溶解在温热的Et0H(125mL)中，缓慢加入水(SOmL)并将混合物充分搅拌，保持内 部温度在17至18°C。将混合物在17-19°C搅拌过夜。过滤收集固体沉淀物，用1 IEtOH/H2O洗涤两次并在真空烘箱中在50°C干燥过夜，得到第一批次标题化合物(18. 7g)。母液用 更多的水稀释，过滤分离第二批次固体并干燥，得到标题化合物(2. 77g)。CltlH8F3NO5S的精确 质量311. 01 ；实测值=LCMS m/z = 312. 3[M+H]+. 1H NMR(400MHz，DMS0_d6) δ 4. 02(dd, J1 = 8Hz, J2 = 8Hz, 1H), 4. 68 (t, J = 8Hz, 1H)，5. 01 (dd, J1 = 12Hz, J2 = 8Hz, 1H)，7. 55(s，4H)， 8. 28 (s，1H)。步骤E (R)-1-(4-溴苯乙基)_2_甲基吡咯烷的制备.向于乙腈(1.2L)中的甲磺酸(4-溴苯乙基)酯(120g，0.43Mol)的溶液中加入 (R)-2-甲基吡咯烷酒石酸盐(121g，0. 516Mol)，然后加入碳酸钾(184g，1. 33Mol)。将混合 物加热至60°C，加入水(60mL)，将混合物在氮气气氛中搅拌过夜。将混合物冷却至室温，过 滤并减压除去溶剂。将残余物吸收在EtOAc (400mL)中，乙酸乙酯层用水(2x 150mL)洗涤。 有机层用2N HCl(2xl50mL)萃取。含水酸层用50% NaOH水溶液酸化至pH 12-14并用乙 酸乙酯(2x 150mL)萃取。合并的有机层用水(2x IOOmL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到 标题化合物(104. 4g，90%收率)。C13H18BrN的精确质量计算值=267. 06 ；实测值=LCMS m/z =268. 2. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 09 (d, J = 6Hz，3H)，1. 38-1. 48 (m, 1H)，1. 66-1. 96 (m, 3H)，2. 14-2. 34 (m, 3H)，2. 7-2. 83 (m, 2H)，2. 97 (m, 1H)，3. 22 (m, 1H)，7. 09 (d, J = 6. 4Hz, 2H)，7· 39 (d, J = 6. 4Hz，2H)。步骤F: (R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐的制备.用氩气吹洗(R)-l_(4-溴苯乙基)-2_甲基吡咯烷(30.0g，112mmol)于无水 THF(300mL)中的溶液，在干冰/丙酮浴中在_78°C冷却。滴加正丁基锂(91mL，145mmol)以 保持反应温度在_72°C至_68°C。使用更多的无水THF(50mL)冲洗漏斗。丁基锂的加入结 束后，将混合物搅拌15分钟。在_72°C至_66°C加入硼酸三异丙基酯(104mL，447mmOl)。再 使用更多的THF(50mL)冲洗漏斗。硼酸三异丙基酯的加入结束后，使反应混合物逐渐达到 室温(历时20分钟)，并在室温搅拌1小时。滴加HCl (2M，130mL)直到形成灰白色悬浮液 并且混合物为酸性。将混合物搅拌过夜。过滤白色固体晶体，用THF(150mL)洗涤并减压干 燥，得到标题化合物的HCl盐(26. 538g,88% ) ；C13H20BNO2的精确质量计算值=233. 1 ；实测 值=LCMS m/z = 234. 3[M+H] +。步骤G:(R)-4-(4' _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基)噁唑 烷-2-酮的制备.将三氟甲磺酸(R)_(4-(2-氧代噁唑烷-4-基)苯基)酯(8.25g，26.5mmol)转 移到安装有温度传感器(temperature probe)、冷凝器和氮气进口的500mL三颈圆底烧瓶 中。加入(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐(7. 86g,29. 2mmol), 然后加入甲苯(100mL)。搅拌混合物，在21°C (发生放热至温度为33°C )加入碳酸钠 (8. 99g,85mmol)于水(33. OmL)中的溶液。将混合物在氮气气氛中搅拌并加热升至40°C。 加入(在约400C )Pd(PPh3)4(0. 919g，0. 795mmol)，并将反应混合物加热至90°C直到观察 到温和回流。将混合物搅拌80分钟。将混合物冷却至室温并搅拌过夜。过滤固体沉淀 物，用水洗涤数次并在真空烘箱中在50°C干燥3小时，得到标题化合物(9. Ilg,98%), 其为游离碱。C22H26N2O2的精确质量计算值=350. 2 ；实测值=LCMS m/z = 351.2 [M+H] +。 1H NMR (400MHz，DMS0-d6)) δ 1. 0(d，J = 6Hz，3H)，1· 28 (m，1H)，1· 63 (m，2H)，1· 85 (m，1H)， 2. 11 (q, J1 = 17. 6Hz, J2 = 8. 8Hz, 1H)，2. 24 (m, 2H)，2. 67-2. 83 (m, 2H)，2. 97 (m, 1H)，3. 13 (m,
521H), 4. 04(dd, J1 = 8. 4Hz, J2 = 8. 4Hz, 1H)，4· 69 (t, J = 8. 4Hz, 1Η)，4· 98 (t, J = 8Hz, 1Η)，
7.32 (d, J = 8Ηζ,2Η)，7. 41 (d, J = 8Ηζ,2Η)，7. 57 (d, J = 8Ηζ,2Η)，7. 68 (d, J = 8Ηζ,2Η)，
8.22 (s，1Η)。步骤H:(R)-4-(4' _(2-(R)_2-甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基)噁唑 烷-2-酮盐酸盐的制备.将(R)-4_(4' -(2-(R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)噁唑烷-2-酮 的游离碱(9. Ilg, 26. Ommol)转移到安装有温度传感器、加料漏斗和氮气进口的250mL三颈 圆底烧瓶中。加入乙醇(91mL)，将浆液温热至40°C，得到透明溶液。将其进一步加热至45°C 并滴加盐酸(浓度为1. 25M的EtOH溶液；42. 4mL, 53. Ommo 1)。当已经加入约85 % HCl溶 液时，所述HCl盐开始结晶。加入结束后，将浆液在47-48°C搅拌5分钟，逐渐冷却至室温并 搅拌过夜。通过减压蒸馏除掉EtOH而将混合物的体积减少至约58mL，残余物变成糊状物。 加入EtOH(IOmL)使其成为浆液，过滤所述浆液。固体饼用EtOH(IOmL)、MTBE洗涤，在真空 烘箱中在50°C干燥3小时。将上述固体(8.47g)从Et0H(160mL)中重结晶，得到标题化合 物(7. 68g，80%收率)· C22H26N2O2的精确质量计算值:350. 2(游离碱)；实测值=LCMS m/z = 351. 2[M+H]+. 1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 1. 42(d, J = 6. 4Hz，3H)，1. 64 (m, 1H)，1. 95 (m, 2H)， 2. 18 (m, 1H)，3· 13(m，4H)，3· 35-3. 52 (m，2H)，3· 62 (m, 1Η)，4· 04(dd, J1 = 8. 4Hz, J2 = 8. 4Ηζ, 1Η)，4· 69 (t, J = 8. 4Ηζ，1Η)，4· 98 (t, J = 8Hz，1Η)，7. 41 (dd，J1 = 6. 8Hz, J2 = 6. 8Ηζ，4Η)， 7. 65 (d, J = 8Ηζ，2Η)，7· 69 (d, J = 8. 4Ηζ，2Η)，8· 25 (s, 1Η)，10. 67 (bs, 1Η)。实施例1.28 :(R)-3_(2-甲氧基乙基)-4-(4' _(2_((R)_2_甲基吡咯烷基) 乙基)联苯-4-基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(化合物6)的制备.步骤A (R)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(4‘ _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基) 联苯-4-基)噁唑烷-2-酮的制备.氮气气氛中，在有效搅拌下向氢化钠(0. 279g，11.63mmol) (465mg，60%在矿物油 中的分散体)于DMF(15mL)中的浆液中加入(R)_4_(4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷基) 乙基)联苯-4-基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(1. 5g，3. 88mmol)，然后加入1_溴_2_甲氧基乙 烷(0. 437mL，4. 65mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时。LCMS分析表明形成51. 8%产 物(m/z 409. 4 ； [M+H]+)和剩余48. 2%起始物料。加入1-溴-2-甲氧基丙烷(128 μ L)，并 在室温将反应混合物搅拌过夜。LCMS分析表明形成92. 6%产物。混合物用水(35mL)稀释 并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。乙酸乙酯层用2N HCl水溶液(2x 25mL)萃取。合并水相， 先后用乙酸乙酯(lx 25mL)和庚烷(lx 25mL)洗涤。冷却(冰水浴)水相并通过缓慢加入 50% NaOH水溶液碱化至pH 12-14，以及用乙酸乙酯(2x 25mL)萃取。合并的有机相用水 (2x 25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，得到棕色油状物。步骤B: (R)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(4 ‘ _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基) 联苯-4-基)噁唑烷-2-酮盐酸盐的制备.将实施例1. 28，步骤A的产物溶解在乙醇(1. 5mL)中，将溶液充分搅拌。加入盐 酸(6. 20mL, 7. 75mmol)(浓度为1. 25M的乙醇溶液)，将混合物搅拌过夜。加入MTBE，将混 合物在约4°C放置两天。减压除去溶剂，将残余物减压干燥过夜，得到HCl盐，其为泡沫状固 体(1. 02g,59% )。C25H32N2O3(游离碱)的精确质量计算值=408. 53 ；实测值:409.5[M+H]+ ； 1H NMR (Bruker，400MHz，DMS0_d6) δ 1. 43(d,3H, J = 6. 4Hz)，1. 95 (m，2H)，1. 64 (m，1H)，2. 17 (m, 1H)，2. 80 (m, 1H)，3. 12 (m, 4H)，3. 19 (s, 3H)，3. 36 (m, 3H)，3. 50 (m, 2H)，3. 62 (m, 1H)， 4. 05 (dd, J1 = 6.8Hz，J2 = 6. 8Hz, 1H) ,4. 65 (t, J = 8. 8Hz，1H)，5· 02 (t，J = 8Ηζ，1Η)，
7.41 (dd, J1 = 8Hz, J2 = 8Ηζ，4Η)，7· 66 (d, J = 8Ηζ，2Η)，7· 72 (d, J = 8Ηζ，2Η)，10. 85 (bs, 1Η)。实施例1.29 : (R)-3-异丙基-4-(4' _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)联 苯-4-基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(化合物7)的制备.步骤A:(R)-3_异丙基_4-(4 ‘ - (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)联 苯-4-基)噁唑烷-2-酮的制备.氮气气氛中，向氢化钠(0.279g，11.63mmol) (465mg，60%在矿物油中的分散体) 于DMF(15mL)中的浆液中加入(R)_4_(4' -(2_((R)_2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联 苯-4-基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(1.5g，3.88mm0l)，将混合物充分搅拌。加入2-碘丙烷 (0. 465mL，4. 65mmol)，将混合物在室温搅拌4小时。LCMS分析表明形成约18%产物。将反 应混合物加热至55 °C并搅拌过夜。LCMS分析表明约60. 5%产物和剩余约39. 5%起始物料。 先后加入氢化钠(0. 186g，60%分散体)和2-碘丙烷(0. 155mL)，将反应混合物在55°C搅 拌2小时。2小时后，加入更多的NaH(0. 186g，60%分散体)和2-碘丙烷(0. 155mL)。加入 另一批NaH(0. 186g，60%分散体)和2-碘丙烷(0. 155mL)，使混合物搅拌过夜。LCMS分析 表明存在79. 4%产物和约20%起始物料。加入最后一部分NaH(0. 186g，60%分散体)和 2_碘丙烷(0. 155mL)，将反应混合物搅拌过夜。LCMS分析表明约95%产物。将反应混合物 冷却至室温并用水(35mL)稀释。含水混合物用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。所述乙酸乙酯 层用2N HCl水溶液(2x 25mL)萃取。HCl相先后用乙酸乙酯(lx 25mL)和庚烷(lx 25mL) 洗涤。冷却(冰浴)水相并用50% NaOH水溶液缓慢碱化，用乙酸乙酯(2x 25mL)萃取。 乙酸乙酯层用水(2x 25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂，得到产物(游离碱)，其 为蜡状固体，1. 02g。C25H32N2O2 的精确质量392. 53 ；实测值393. 3[M+H]+ ；1H NMR(Bruker, 400MHz, DMS0-d6) δ 0. 89 (d, J = 8Hz,3H)，1. 0 (d，J = 6. 4Hz,3H)，1. 18 (d, J = 6. 8Hz,3H)，
1.28(m，1H)，1. 62(m，2H)，1. 84(m，1H)，2. 11 (q, J = 8. 8Hz，lH)，2. 24(m，2H)，2. 83-2. 69 (m, 2H), 2. 97 (m, 1H)，3. 13 (m, 1H)，3. 62 (m, 1H), 4. 02 (dd, J1 = 6. 4Hz, J2 = 6. 4Hz, 1H), 4. 59 (t, J1 = 8. 8Hz，1H)，4. 99 (dd, J1 = 6. 4Hz，J2 = 6. 4Hz，1H)，7. 32 (d，J = 8Hz)，7. 47 (d, 2H, J =
8.4Hz)，7. 59 (d, 2H, J = 8Hz)，7. 69 (d, 2H, J = 8Hz)。步骤B:(R)-3_异丙基-4_(4' - (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)联 苯-4-基)噁唑烷-2-酮盐酸盐的制备.将实施例1.29，步骤A的游离碱溶解在乙醇(1. 5mL)中，在搅拌下缓慢加入 HCl (浓度为1. 25M的乙醇溶液；4. 15mL ；2当量)。加入MTBE直到溶液为混浊。将混合物 在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，并减压干燥残余物，得到HCl盐，其为泡沫状固体(1.09g 65. 5 %，通过 LCMS 确定为 95. 5% 纯度)。1H NMR(Bruker,400MHz, DMS0-d6) δ 0. 89 (d, J =6. 8Hz,3H)，1. 18 (d, J = 6. 8Hz,3H)，1. 42 (d, J = 6. 4Hz,3H)，1. 62 (m, 1H)，1. 95 (m, 2H)，
2.19 (m, 1H)，3. 19-3. 05 (m, 5H)，3. 50 (m, 1H)，3. 63 (m, 2H)，4. 01 (dd, J1 = 6. 4Hz, J2 = 6. 4Hz, 1Η)，4· 59 (t, J = 8. 8Hz，1H)，5· 0(dd，J1 = 6. 4Hz, J2 = 6. 4Hz，1H)，7. 41 (d，J = 8Hz，2H)， 7. 48 (d, J = 8Hz,2H)，7. 67 (d, J = 8Hz,2H)，7. 71 (d, J = 8Hz,2H)，10. 50 (bs, 1H)。实施例1.30 :(R)-4-(2-甲基-4' _(2-((R_2_甲基吡咯烷基)乙基)联苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物19)的制备.步骤A :2_苯甲酰氨基-2-(4-羟基-3-甲基苯基)乙酸的制备.在0°C，向α -羟基马尿酸(4. 0g,21mmol)于浓硫酸(2mL)和冰醋酸(18mL)中的 悬浮液中加入邻甲酚(5.5g，51mmol)。使冷却浴自然终止同时继续搅拌过夜。通过倒入到 含有冰和NaHCO3 (40g)的烧杯中将反应淬灭。反应混合物用EtOAc萃取(三次)，并且水层 用浓HCl酸化至pH 2。收集形成的沉淀物，用水洗涤，然后减压干燥，得到标题化合物，其 为浅桃红色粉末(2. 9g,50% )。C16H15NO4的精确质量计算值=285. 1，实测值=LCMS m/z = 286. 3[M+H]+。步骤B 2-氨基-2-(4-羟基_3_甲基苯基)乙酸的制备.在回流温度，将2-苯甲酰氨基-2-(4-羟基-3-甲基苯基)乙酸(1. 0g，3. 5mmol) 于10% HCl水溶液(IOmL)中的溶液加热1周。冷却至室温后，混合物用MTBE洗涤一次，然后 浓缩水相得到棕色固体残余物。残余物用乙腈和水稀释，冷冻并冻干，得到标题化合物的盐 酸盐(0. 67g,88% )。C9H11NO3 的精确质量计算值181. 1，实测值=LCMS m/z = 182. 2[M+H]+。步骤C 2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-羟基_3_甲基苯基)乙酸甲酯的制备.将搅拌的2-氨基-2-(4-羟基-3-甲基苯基)乙酸盐酸盐(0. 70g，3. 2mmol)于 MeOH(4mL)中的悬浮液冷却至0°C。滴加亚硫酰氯(0. 25mL，3. 4mmol)，然后使冰浴自然终 止，同时将红色溶液搅拌过夜。滴加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2. 8mL, 16mmol)，然后将 混合物放置在0°C冰浴中。逐份加入一缩二碳酸二叔丁酯(0.77g，3.5mmol)。将混合物在 0°C搅拌2小时，然后移去冰浴并在室温再搅拌2小时。浓缩混合物得到固体残余物。在减 压条件下，将固体物质负载在烧结漏斗上并用水洗涤。在PH 8，剩余的固体在EtOAc和水之 间分配。水层用EtOAc再萃取两次。合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到标 题化合物，其为浅粉红色固体(0. 9g,95% )。C15H21NO5的精确质量计算值=295. 1，实测值 LCMS m/z = 296. 4[M+H]+。步骤D 2-羟基-1_(4-羟基_3_甲基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备.在0°C，向搅拌着的2-(叔丁氧基羰基氨基)-2- (4-羟基_3_甲基苯基)乙酸甲酯 (0. 87g，3. Ommol)于THF(20mL)中的溶液中加入氢化铝锂(3. OmL浓度为IM的THF溶液， 3.0mmol)。移去冷却浴，将混合物搅拌过夜。通过倒在冰上而将反应淬灭。浆液用EtOAc 稀释，用10% HCl溶液将溶液调整至pH 2。分离有机相并用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。 蒸发挥发物得到标题化合物(0. 60g,76% )。C14H21NO4的精确质量计算值267. 2，实测值 LCMSm/z = 268. 4[M+H]+。步骤E 4- (4-羟基-3-甲基苯基)噁唑烷_2_酮的制备.在0°C，向搅拌着的2-羟基-l-(4-羟基-3-甲基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯 (0. 60g,2. 2mmol)于THF(7mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(0. 18mL，2. 5mmol)。移去冰浴， 将混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂。残余物用MTBE洗涤，滗去并干燥得到标题化合物 (0. 37g,84% )。C10H11NO3 的精确质量计算值=193. 1，实测值=LCMS m/z = 194. 2[M+H]+。步骤F 三氟甲磺酸(2-甲基-4-(2-氧代噁唑烷_4_基)苯基)酯的制备.向搅拌着的4-(4-羟基-3-甲基苯基)噁唑烷-2-酮(0.40g，2. lmmol)于乙腈 (6mL)中的浆液中加入吡啶(0.67mL，8. 3mmol)。将混合物冷却至0°C并滴加三氟甲磺酸酐 (0. 53mL，3. lmmol)。移去冰浴，在室温搅拌透明的红色溶液。2小时后的LCMS表明反应没
55有结束，因此加入另一当量的Tf20(0. 35mL，2. lmmol)。将反应混合物再搅拌30分钟。蒸发 溶剂，残余物用HCl水溶液洗涤。浆液用EtOAc萃取(三次)，合并的有机物用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物(含有少量杂质， 48Mg)。C11H10F3NO5S 的精确质量计算值=325. 0，实测值=LCMS m/z = 326. 2[M+H]+。步骤G :4-(2-甲基-4' _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基)噁 唑烷-2-酮的制备.将三氟甲磺酸(2-甲基-4-(2-氧代噁唑烷-4-基)苯基)酯(48mg，0. 15mmol)、 (R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐(40mg，0. 15mmol)、四(三苯基 膦)钯(0) (5mg,4ymol)、碳酸钠(0. 22mL 浓度为 2. OM 的水溶液，0. 44mmol)、苯(ImL)和 乙醇(0.3mL)的混合物合并在合适的微波小瓶中，并在100°C微波辐射90分钟。将混合物 用EtOAc过滤通过Celite (硅藻土)垫，浓缩滤液。残余物通过制备性HPLC纯化。合 并合适的馏分并冻干得到标题化合物，其为TFA盐(14mg，26% )。C23H28N2O2的精确质量计 算值364. 2，实测值=LCMS m/z = 365. 5[M+H]+ ；1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ ppm 1. 38 (d, J =6. 5Hz，3H)，1.61(dddd，J = 12. 9,9. 0,9. 0,9. 0Ηζ，1Η)，2· 10-1. 86 (m，2H)，2. 28-2. 17 (m, 1Η)，3· 10-2. 91 (m，2H)，3· 29-3. 16 (m，2Η)，3· 60-3. 40 (m，2Η)，3· 66 (dddd，J = 11. 5,8. 0, 5. 5,5. 5Hz, 1Η)，3· 78(s，3H)，4· 07 (dd, J = 8. 6,6. 6Hz, 1Η)，4· 70 (dd, J = 8. 6,8. 6Hz, 1Η)， 4. 98 (dd, J = 7. 6，7. 6Hz, 1Η)，7. 00 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，7. 09 (s, 1Η)，7. 30 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，7· 35 (d, J = 8. 2Ηζ，2Η)，7· 45 (d, J = 8. 2Ηζ，2Η)，8· 20 (s, 1Η)，9· 38 (bs, 1Η)。实施例1.31 :4-(3_甲基-4 ' _(2_((R)_2_甲基吡咯烷基)乙基)联 苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物24)的制备.步骤A :2_苯甲酰氨基-2-(4-羟基-2-甲基苯基)乙酸的制备.在0°C，向2-苯甲酰氨基-2-羟基乙酸(4.0g，21mmol)于浓硫酸(2mL)和冰醋酸 (ISmL)中的悬浮液中加入间甲酚(5. 4mL,51mmol)。使冷却浴自然终止，同时继续搅拌过 夜。通过倒入含有冰和NaHCO3 (40g)的烧杯中而将反应淬灭。反应混合物用EtOAc (三次) 萃取。水相用浓HCl酸化至pH为1并用EtOAc萃取(三次)。来自酸化萃取的合并有机 相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物的一半通过硅胶快速色谱法纯化，然后经制备 性HPLC纯化，得到标题化合物，其为白色固体(0. 63g，11%). C16H15NO4的精确质量计算值 285. 1，实测值=LCMS m/z = 286. 1[M+H] +。步骤B 2-氨基-2-(4-羟基_2_甲基苯基)乙酸的制备.将2-苯甲酰氨基-2-(4-羟基-2-甲基苯基)乙酸(0. 63g，2. 2mmol)于10% HCl 水溶液(IOmL)中的溶液在回流温度加热6天。冷却至室温后，混合物用MTBE (4次)洗涤， 然后蒸发水相，得到标题化合物的盐酸盐，其为黄褐色粉末，将该粉末不经进一步纯化即用 在下一反应中。C9H11NO3的精确质量计算值=181. 1，实测值=LCMS m/z = 182. 2[M+H]+。步骤C 2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-羟基_2_甲基苯基)乙酸甲酯的制备.将搅拌着的2-氨基-2-(4-羟基-2-甲基苯基)乙酸盐酸盐(0. 48g，2. 2mmol)于 MeOH(2. 2mL)中的悬浮液冷却至0°C。滴加亚硫酰氯(0. 17mL，2. 3mmol)，然后使冰浴自然 终止(expire)，同时继续搅拌过夜。将混合物放置在0°C冰浴中并滴加N-乙基-N-异丙基 丙-2-胺(1. 3mL，7. 3mmol)，然后逐份加入一缩二碳酸二叔丁酯(0. 48g，2. 2mmol)。将混合 物搅拌20小时，然后加入另一当量的一缩二碳酸二叔丁酯(0. 48g，2. 2mmol)。再过16小时后，浓缩反应混合物并将残余物溶解在EtOH (5mL)中。加入碳酸氢钠(0. 61g，7. 3mmol)，将 混合物在室温搅拌过周末。60小时后，浓缩反应混合物，残余物用DCM稀释并用稀HCl处理 至PH 2。水相用DCM萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到标题 化合物，其为灰白色固体(0. 56g,86% )。C15H21NO5的精确质量计算值=295. 1，实测值=LCMS m/z = 296. 2[M+H]+。步骤D 2-羟基-1_(4-羟基_2_甲基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备.在0°C，向搅拌着的2-(叔丁氧基羰基氨基)-2- (4-羟基-2-甲基苯基)乙酸甲酯 (0. 55g,1.9mmol)于THF(12mL)中的溶液中加入氢化铝锂(1.9mL浓度为IM的THF溶液， 1.9mmol)。移去冷却浴并将混合物搅拌过夜。通过倒在冰上而将反应淬灭。浆液用EtOAc 稀释，并用10% HCl溶液将溶液调整至pH2。分离有机相，水相用EtOAc再萃取两次。合并 的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(0. 47g,94% )。C14H21NO4的精 确质量计算值=267. 2，实测值=LCMS m/z = 268. 4[M+H]+。步骤E 4-(4-羟基-2-甲基苯基)噁唑烷_2_酮的制备.在0°C，向搅拌着的2-羟基-l-(4-羟基-2-甲基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯 (0. 46g，1. 7mmol)于THF(6mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(0. 14mL, 1. 9mmol)。移去冰浴并 将混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物用MTBE洗涤。收集MTBE溶液并浓缩，得到标 题化合物(含有少量杂质，0. 37g)。C10H11NO3的精确质量计算值=193. 1，实测值=LCMS m/z =194. 2[M+H] +。步骤F 三氟甲磺酸(3-甲基-4-(2-氧代噁唑烷_4_基)苯基)酯的制备.向搅拌着的4-(4_羟基-2-甲基苯基)噁唑烷-2-酮(0. IOg,0. 52mmol)于乙腈 (2mL)中的浆液中加入吡啶(0. 17mL，2. lmmol)。将混合物冷却至0°C，滴加三氟甲磺酸酐 (0. 13mL,0. 78mmol) 0 30分钟后，蒸发溶剂，残余物用(10 l)MTBE/EtOAc洗涤。收集滗去 的液体并蒸发，得到标题化合物，其为油状固体(含有少量杂质，0. 18g)。C11HltlF3NO5S的精 确质量计算值=325. 0，实测值=LCMS m/z = 326. 3[M+H]+。步骤G :4-(3-甲基-4' _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基)噁 唑烷-2-酮的制备.将三氟甲磺酸(3-甲基-4- (2-氧代噁唑烷-4-基)苯基)酯(0. 17g，0. 52mmol)、 (R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐(0. 14g，0.52mmol)、四(三 苯基膦)钯(0) (19mg，0. 017mmol)、碳酸钠(0. 83mL浓度为2. OM的水溶液，1. 7mmol)、苯 (2. 2mL)和乙醇(0. 62mL)合并在合适的微波小瓶中并在100°C在微波条件下辐射30分钟。 用EtOAc使混合物过滤通过Celite 垫，蒸发溶剂。通过制备性HPLC对残余物进行纯化， 得到标题化合物，其为TFA盐(0. 055g，29%收率)。C23H28N2O2的精确质量计算值=364. 2， 实测值:LCMSm/z = 365. 5[M+H]+ ；1H NMR (400MHz，DMS0_d6) δ ppm 1. 38 (d, J = 6. 5Hz，3H)， 1. 68(dddd, J = 12. 9,9. 0,9. 0,9. OHz, 1H)，2. 06-1. 87 (m，2H)，2. 27-2. 17 (m, 1H)，2. 33 (s, 3H), 3. 11-2. 93(m，2H)，3. 28-3. 16(m，2H)，3. 60-3. 40(m，2H)，3. 65(dddd, J = 11. 4,8. 0， 5. 5,5. 5Hz, 1H)，3. 97 (dd, J = 8. 4,6. 2Hz, 1H)，4. 77 (dd, J = 8. 6,8. 6Hz, 1H)，5. 18 (dd, J =8. 5,6. 5Hz, 1H)，7. 43-7. 38 (m，3H)，7. 57-7. 49 (m，2H)，7. 65 (d, J = 8. 3Hz，2H)，8. 14 (s， 1H) ,9. 36 (bs, 1H)。实施例1.32 : (S)-4-(2‘-甲基-4' _(2_(吡咯烷基)乙基)联苯_4_基)
57噁唑烷-2-酮(化合物32)的制备·步骤A :2_ (4-羟基-3-甲基苯基)乙酸乙酯的制备.向搅拌着的2-(4-羟基-3-甲基苯基)乙酸(5. 0g,30mmol)于无水乙醇(150mL) 中的溶液中加入浓硫酸(1. 6mL,30mmol)。将混合物加热至75°C，持续3H，然后撤去加热装 置，将混合物在室温搅拌过夜。18小时后，蒸发挥发物，残余物用水稀释，并萃取到EtOAc中 (三次)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂得到标题化合物，其为油 状物(5. 8g，100%) ο C11H14O3 的精确质量计算值=194. 1，实测值=LCMS m/z = 195. 2[M+H]+。步骤B :4-(2-羟基乙基)-2-甲基苯酚的制备.在0°C，向搅拌着的2-(4_羟基-3-甲基苯基)乙酸乙酯(5.8g，30mmol)于 THF(149mL)中的溶液中加入氢化铝锂(30mL浓度为1. OM的THF溶液，30mmol)。移去冷却 浴，在环境温度搅拌混合物。2. 5小时后，用冰水将反应淬灭，浆液用浓硫酸处理至pH 3。 混合物用EtOAc萃取4次。合并的有机萃取物先后用罗谢尔盐(Rochelle’ s salt)的浓 水溶液以及盐水洗涤。萃取物用硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物，其为淡粉红色固体 (4. 6g)。C9H12O2 的精确质量计算值=152. 1，实测值=LCMS m/z = 135. 2 [Μ_Η20+Η] +。步骤C 三氟甲磺酸(2-甲基_4-(2-(吡咯烷基)乙基)苯基)酯的制备.向搅拌着的4-(2-羟基乙基)-2-甲基苯酚(2. 0g，13mmol)于乙腈(44mL)中的 浆液中加入吡咯烷(5. 5mL，66mmol)。将混合物冷却至0°C并滴加三氟甲磺酸酐(6. 7mL， 39mmol)。2. 5小时后，移去冷却浴，将混合物在环境温度搅拌。1小时后，加入更多的三氟 甲磺酸酐(3. OmL，18mmol)。再过30分钟后，反应混合物中再加入三氟甲磺酸酐(3. OmL， 39mmol)。再过1小时后，蒸发溶剂得到黑色残余物，该残余物用EtOAc (三次)萃取。合并 的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过制备性HPLC对残余物进行纯化，得到标 题化合物，其为TFA盐。将该盐溶解在水和EtOAc中，然后用50 %氢氧化钠水溶液处理混合 物至PH 9。分离各层，水相用EtOAc再萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸 钠干燥并浓缩，得到标题化合物，其为油状物(0.52g，12%)。C14H18F3NO3S的精确质量计算 值337. 1，实测值:LCMSm/z = 338. 5[M+H]+ ；1H NMR(400MHz，DMS0_d6) δ ppm 1. 71-1. 63 (m, 4H)，2. 30 (s，3H)，2. 51-2. 45 (m, 4H)，2. 66-2. 60 (m, 2H)，2. 78-2. 72 (m, 2H)，7. 28-7. 21 (m, 2H), 7. 34-7. 31 (m, 1H)。步骤D:(S)-4-(2'-甲基- (2_ (吡咯烷基)乙基)联苯_4_基)噁唑 烷-2-酮的制备.将三氟甲磺酸(2-甲基_4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)酯(0. 23g， 0.69mmol)、(S)-4-(4-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)苯基)噁唑 烷-2-酮(0. 2. Og, 0. 69mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (0. 024g, 0. 021mmol)、碳酸钠(0. 70mL 浓度为2. OM的水溶液，1. 4mmol)、苯(1. 8mL)和乙醇(0. 5mL)的混合物合并在合适的微波 小瓶中并在微波条件下在ioo°C辐射3小时。用EtOAc使混合物过滤通过Celite 垫，蒸 发溶剂。残余物通过制备性HPLC纯化。合并合适的馏分并用50%氢氧化钠溶液中和。浆 液用EtOAc萃取(三次)。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合 物，其为油状物(0. 15g,62% )。C22H26N2O2的精确质量计算值=350. 2，实测值:LCMSm/z = 351. 4[M+H]+ ；1H 匪R(400MHz，CDCl3) δ ppm 1· 88-1. 80 (m，4H)，2· 23 (s，3H)，2· 72-2. 65 (m， 4Η)，2. 91-2. 76(m，4H)，4. 25(dd，J = 8. 6，6. 9Hz，1Η)，4. 76 (dd，J = 8. 6，8. 6Hz，1H)，
58
4. 99 (dd, J = 8. 6,7. 1Hz, 1H)，6. 28 (bs, 1H)，7. 13-7. 06 (m, 3H)，7. 40-7. 32 (m, 4H)。实施例1.33 (R)-4-(2，6-二氯-4' _ (2_ ((R) _2_ 甲基吡咯烷 基)乙基)联 苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物18)的制备.步骤A (R) -4- (3，5_ 二氯_4_羟基苯基)噁唑烷_2_酮的制备.向在合适微波小瓶中的(R) -4- (4-羟基苯基)噁唑烷-2-酮(0. IOOg, 0. 558mmol) 于DCM(IOmL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(0. 224g，1. 67mmol)。将混合物在微波条 件下在100°C辐射3小时。用水将反应淬灭并用DCM萃取(三次)。合并的有机物用盐水 洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过制备性HPLC对残余物进行纯化，得到标题化合物，其为白 色固体(35mg,25% )。C9H7Cl2NO3 的精确质量计算值=247. 0，实测值=LCMS m/z = 247. 9， [M+H]+。步骤B 三氟甲磺酸(R)_(2，6-二氯-4-(2-氧代噁唑烷-4-基)苯基)酯的制备·向搅拌着的(R)-4-(3，5-二氯-4-羟基苯基)噁唑烷_2_酮(0. 40g, 1. 6mmol)于 乙腈(5mL)中的浆液中加入吡啶(0. 52mL，6. 5mmol)。将混合物冷却至0°C并滴加三氟甲磺 酸酐(0.41mL，2.4mmol)。移去冰浴，在室温搅拌透明红色溶液。2小时后，蒸发溶剂得到白 色残余物，用MTBE/Et0Ac(10 1)洗涤所述残余物。滗去的溶剂用稀HCl水溶液处理，然后 用EtOAc (三次)萃取混合物。合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到标题 化合物(含有少量杂质，0. 72g)。CltlH6Cl2F3NO5S的精确质量计算值378. 9，实测值LCMSm/ ζ = 380. 1[M+H]+。步骤C:(R)-4_(2，6-二氯-4 ‘ _(2_((R)_2_ 甲基吡咯烷 基)乙基)联 苯-4-基)噁唑烷-2-酮的制备.将三氟甲磺酸(R)-(2，6-二氯-4-(2-氧代噁唑烷-4-基)苯基)酯(0. 6g，
1.6mmol)、(R) -4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐(0. 4g，1. 6mmol)、四 (三苯基膦)钯(0) (0. 06g，0. 04mmol)、碳酸钠(2. 4mL浓度为2. OM水溶液，4. 8mmol)、苯 (3. 8mL)和乙醇(1. ImL)的混合物合并在合适的微波小瓶中并在微波条件下在100°C辐射 90分钟。用EtOAc使混合物过滤通过Celite 垫，蒸发溶剂。通过制备性HPLC纯化残余 物。将合适的馏分合并并浓缩。残余物用50% NaOH水溶液处理至pH 14，然后用DCM萃取 (三次)。合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物，然后用浓度为 IM的HCl乙醚溶液处理所述标题化合物，得到盐酸盐(0. 04g,6% )。C22H24Cl2N2O2的精确质 量计算值418. 1，实测值=LCMS m/z = 419. 3 [M+H]+ ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1. 13 (d, J = 6. 0Hz，3H)，1. 51-1. 39 (m, 1H)，2· 01-1. 66 (m，3Η)，2. 22(ddd, J = 8. 8,8. 8,8. 8Hz, 1Η)，
2.41-2. 31 (m，2H)，2· 96-2. 80(m，2H)，3. 09(ddd, J = 11. 4，11. 4,5. 8Hz, 1H)，3. 27 (ddd, J = 8. 8,8. 8,2. 4Hz, 1H)，4. 22 (dd, J = 8. 4,7. OHz, 1H)，4. 77 (dd, J = 8. 7,8. 7Hz, 1H)， 4. 98-4. 91(m，lH)，6. 63(bs，lH)，7. 15 (d, J = 8. 0Hz，2H)，7. 31 (d，J = 8. 0Hz，2H)，7. 39 (s, 2H)。实施例1.34:(R)-4-(2-氯-4' _(2_((R)_2_甲基吡咯烷基)乙基)联 苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物20)的制备步骤A (R) -4- (3-氯_4_羟基苯基)噁唑烷_2_酮的制备.向(R)-4-(4-羟基苯基)噁唑烷-2-酮(0. 50g,2. 8mmol)于 DCM(20mL)中的溶液 中加入N-氯琥珀酰亚胺(0. 37g，2. 8mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。用水淬灭反应并用DCM萃取(三次)。合并的有机物用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，固体残余物 用MeOH洗涤。浓缩滗去的MeOH得到粗制标题化合物(0.26g)。C9H8ClNO3的精确质量计算 值213· 0，实测值:LCMSm/z = 214. 1，[M+H]+。步骤B:三氟甲磺酸(R)-(2-氯-4-(2-氧代噁唑烷-4-基)苯基)酯的制备.向搅拌着的不纯(R)-4-(3-氯-4-羟基苯基)噁唑烷_2_酮(0. 26g，1. 2mmol)于 乙腈(4mL)中的浆液中加入吡啶(0. 39mL，4.9mmol)。将混合物冷却至0°C并滴加三氟甲磺 酸酐(0.31mL，1.8mmOl)。在0°C搅拌透明红色溶液。1小时后，蒸发溶剂得到白色残余物， 该残余物用EtOAc和稀HCl水溶液稀释。混合物用EtOAc萃取(三次)。合并的有机物用 盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩以提供含有杂质的标题化合物(0. 30g)。CltlH7ClF3NO5S的精 确质量计算值=345. 0，实测值=LCMS m/z = 345. 9 [M+H]+0步骤C (R) -4- (2-氯_4 ‘ - (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基) 噁唑烷-2-酮的制备.将来自上面的三氟甲磺酸(R)-(2-氯-4-(2-氧代噁唑烷-4-基)苯基)酯(0. 3g， 0. 9mmol)、(R) -4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐(0. 2g，0. 9mmol)、四 (三苯基膦)钯(0) (0. 03g，0. 03mmol)、碳酸钠(1. 3mL浓度为2. OM的水溶液，2. 6mmol)、 苯(2. OmL)和乙醇(0.57mL)的混合物合并在合适的微波小瓶中并在微波条件下在100°C 辐射90分钟。用EtOAc使混合物过滤通过Celite 垫，蒸发溶剂。通过制备性HPLC纯化 残余物以提供标题化合物，其为TFA盐(0.09g，28% )。C22H25ClN2O2的精确质量计算值 384. 2，实测值=LCMS m/z = 385. 3[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 48 (d, J = 6· 6Hz，3H)，1. 76(dddd，J = 13. 2,9. 1,9. 1,9. 1，Hz，1H)，2. 25-2. 01 (m，2H)，2. 41-2. 30 (m， 1H)，3. 21-3. 03(m，2H)，3. 33-3. 23(m，2H)，3. 53(dddd，J = 15. 8，6. 8，6. 8，6. 8Hz，1H)， 3. 66(ddd, J = 12. 5，11. 0,5. 8Hz, 1H)，3. 77(ddd, J = 13. 1,8. 0,5. 3Hz, 1H)，4. 18 (dd, J = 8. 8,6. 2Hz, 1H)，4. 80(dd, J = 8. 8,8. 8Hz, 1H)，5. 05(dd, J = 8. 8,6. 2Hz, 1H)，7. 43-7. 36 (m, 6H)，7. 52-7. 50 (m, 1H)。实施例1.35 : (S)-4-(2 ‘-氯 _4 ' _(2-((R)_2-甲基吡咯烷 基)乙基)联 苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物22)的制备.步骤A :2_ (3-氯-4-羟基苯基)乙酸甲酯的制备.向2-(3-氯-4-羟基苯基)乙酸(10. 0g，53. 6mmol)于Me0H(250mL)中的溶液中加 入浓硫酸。将所得混合物在回流温度加热16小时。蒸发MeOH得到油状物，将该油状物在 水和EtOAc之间分配。水相用EtOAc (三次)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干 燥，然后蒸发得到标题化合物(10. 5g，98%)，其为琥珀色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-(I6) δ ppm 3. 57(s，2H)，3. 64(s，3H)，6. 09 (d, J = 8. 3Hz, 1H)，7. 02 (dd, J = 8. 3,2. IHz, 1H)， 7. 23 (d, J = 2. IHz, 1H)，10. 03 (s, 1H)。步骤B :2-(3-氯-4-(4-甲氧基苄基氧基)苯基)乙酸甲酯的制备.向搅拌着的2-(3-氯-4-羟基苯基)乙酸甲酯(2. 19g，10. 9mmol)于丙酮(27mL) 中的溶液中加入PMBCl (对-甲氧基苄基氯化物)(1. 88g，12. Ommol)、四丁基碘化铵(TBAI) (4. 03g, 10. 9mmol)和碳酸钾(2. 26g，16. 4mmol)。将混合物在55°C加热60小时。反应混合 物用10 %丙酮的己烷溶液和少量DCM稀释，短暂加热，然后冷却至室温并通过Celite /硅 胶柱。所述柱用10-20%丙酮/己烷(700mL)洗涤，浓缩无色洗脱液得到标题化合物，其为含有少量杂质的灰白色固体(3.4g，97% )。TLC(20%丙酮/己烷)Rf = 0. 27。步骤C 2-(3-氯-4-(4-甲氧基苄基氧基)苯基)乙醇的制备.在0°C，向搅拌着的2-(3-氯-4-(4-甲氧基苄基氧基)苯基)乙酸甲酯(0. 50g， 1. 6mmol)于THF (15mL)中的溶液中加入氢化铝锂(1. 6mL浓度为IM的THF溶液，1. 6mmol)。 使冷却浴自然终止同时将反应混合物搅拌过夜。通过倒在冰上将反应淬灭，然后用EtOAc 萃取浆液(三次)。合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(含 有少量杂质，0. 49g)。步骤D 甲磺酸3-氯-4-(4_甲氧基苄基氧基)苯乙基酯的制备.在0°C，向搅拌着的2-(3_氯-4_(4-甲氧基苄基氧基)苯基)乙醇(0. 49g， 1. 7mmol)于 DCM (4mL)中的溶液中加入三乙胺(0. 70mL，5. Ommo 1)和 MsCl (0. 16mL, 1. 2mmol)。搅拌1小时后，通过加入10% HCl水溶液(2mL)将反应淬灭。混合物用水稀释， 用DCM萃取(三次)。合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到标题化合物，其 为琥珀色油状物(含有少量杂质，0.62g)。TLC(50%丙酮/己烷)Rf = 0.60。步骤E (R)-1-(3-氯-4- (4_甲氧基苄基氧基)苯乙基)_2_甲基吡咯烷的制备.向搅拌着的不纯甲磺酸(3-氯-4-(4_甲氧基苄基氧基)苯乙基)酯(0.60g， 1. 6mmol)中加入苯磺酸(R) _2_甲基吡咯烷酯(0. 47g，1. 9mmol)和碳酸钾(0. 49g， 3. 6mmol)。将混合物在60°C加热18小时。将白色的非均质混合物冷却至室温，过滤并浓 缩滤液。将残余物溶解在EtOAc和水中，用10% HCl处理至pH 2，然后分离水相，用EtOAc 洗涤两次以上。然后水相用50% NaOH碱化至pH 9，随后用EtOAc萃取(三次)。来自碱 性萃取的合并有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到标题化合物，其为橙色油状物 (含有少量杂质，0. 29g,50% )。C21H26ClN2O2的精确质量计算值=359. 2，实测值:LCMSm/z = 360. 4[M+H]+。步骤F: (R)-2-氯-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯酚的制备.向搅拌着的(R)-l_(3-氯-4-(4_甲氧基苄基氧基)苯乙基)-2_甲基吡咯烷 (0. 26g,0. 72mmol)于 DCM(1.5mL)中的溶液中加入 2，2，2-三氟乙酸(1. 5mL，20mmol)。10 分钟后，用饱和碳酸氢钠水溶液将反应淬灭并调整至PH 9。混合物用DCM(三次)萃取，用 盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到标题化合物(70Mg)。C13H18ClNO的精确质量计算 值239. 1，实测值:LCMSm/z = 240. 1[M+H] +。步骤G:三氟甲磺酸(R)-(2_氯-4-(2_(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)酯 的制备.向搅拌着的(R)-2_氯-4-(2_(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯酚(0. 070g， 0. 29mmol)于乙腈(ImL)的浆液中加入吡啶(0. 094mL，1. 2mmol)。将混合物冷却至0°C并 滴加三氟甲磺酸酐(0. 074mL,0. 44mmol)。2小时后，蒸发混合物得到固体残余物，用MTBE/ EtOAcdO 1)洗涤所述固体残余物。所得白色固体不含有所需的产物，将其弃去。向滤液 中加入稀HCl水溶液。然后用EtOAc (三次)萃取酸化的混合物，合并的有机馏分用盐水洗 涤，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到标题化合物(0. llg)。C14H17ClF3NO3SW精确质量计算 值371. 1，实测值:LCMSm/z = 372. 2[M+H] +。步骤H:(S)-4-(2'-氯-4' -(2_((R)_2-甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基) 噁唑烷-2-酮的制备.
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将三氟甲磺酸(R)-(2-氯-4-(2-(2-甲基吡咯烷-丄-基)乙基)苯基)酯 (0. 085g，0. 29mmol)、(S)-4-(4-(4，4，5，5-四甲基 _1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)苯 基)噁唑烷-2-酮(0. llg，0. 29mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (0. OlOg,0. 0088mmol)、碳 酸钠(0. 29mL浓度为2. OM的水溶液，0. 59mmol)、苯(1. OmL)和乙醇(0. 29mL)的混合物 合并在合适的微波小瓶中并在微波条件下在100°C辐射15分钟。用EtOAc使混合物过 滤通过Celite 垫，蒸发溶剂。通过制备性HPLC纯化残余物得到标题化合物，其为TFA盐 (2. 2mg，20%)。C22H25ClN2O2 的精确质量计算值=384. 2，实测值=LCMS m/z = 385. 2[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 48 (d, J = 6. 6Hz,3H)，1. 81-1. 70 (m, 1H)，2. 22-2. 02 (m, 2H)， 2. 41-2. 32 (m, 1H)，3. 10-3. 01 (m, 1H)，3. 20-3. 11 (m, 1H)，3. 37-3. 23 (m, 3H)，3. 54 (dddd, J = 15. 6,6. 6,6. 6,6. 6Hz, 1H)，3. 66(ddd, J = 12. 6，11. 1,5. 9Hz, 1H)，3. 76(ddd, J = 13. 2,8. 1， 5. 3Hz, 1H)，4· 20(dd, J = 8. 7,6. 4Hz, 1H)，4· 84-4. 75 (m, 1H)，5. 07(dd, J = 8. 8,6. 4Hz, 1H)， 7. 38-7. 32 (m, 2H)，7. 47-7. 44 (m, 4H)，7. 53-7. 51 (m, 1H)。实施例1.36 (S)-4-(3 ‘-氟 _4 ‘ -(2_((R)_2-甲基吡咯烷 基)乙基)联 苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物23)的制备·步骤A :2_ (2-氟-4-甲氧基苯基)乙醇的制备.在0°C，向搅拌着的2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酸(5. 0g,27mmol)于THF(IlmL) 中的溶液中加入硼烷-THF络合物(27mL浓度为1. OM的THF溶液，27mmol)。使冷却浴自然 终止同时搅拌过夜。16小时后，通过小心加入水将反应淬灭直到停止冒泡。通过与饱和碳 酸钠溶液搅拌来中和溶液。然后用MTBE萃取混合物(三次)。合并的有机物用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥并浓缩得到标题化合物，其为无色油状物(4. 3g,93% )。C9H11FO2的精确质量 计算值170. 1，实测值=LCMS m/z = 153. 2 [Μ_Η20+Η] +。步骤B 甲磺酸(2-氟-4-甲氧基苯乙基)酯的制备.在0°C，向搅拌着的2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙醇(2. 0g, 12mmol)于THF(30mL) 中的溶液中加入三乙胺(4.9mL，35mmol)和甲磺酰氯(1. lmL，14mmol)。使冷却浴自然终止 同时搅拌过夜。16小时后，通过小心加入稀HCl将反应淬灭。用DCM萃取混合物(三次)。 合并的有机馏分用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物，其为琥珀色油状物 (含有少量杂质，3. 2g，110% )。C10H13FO4S的精确质量计算值=248. 1，实测值=LCMS m/z = 153. 2[M-Ms0H+H]+。步骤C (R)-I-(2-氟-4-甲氧基苯乙基)_2_甲基吡咯烷的制备.向搅拌着的甲磺酸(2-氟-4-甲氧基苯乙基)酯(1.5g，6.0mmOl)于乙腈(15mL) 中的溶液中加入苯磺酸(R)-2-甲基吡咯烷酯(1.8g，7. 3mmol)和碳酸钾(1. 8g，13mmol)。 将混合物在60°C加热18小时。将白色非均质混合物冷却至室温，过滤并蒸发滤液。将残余 物溶解在EtOAc和水中，用10% HCl处理至pH 2，然后分离水相并用更多的EtOAc洗涤两次 以上。接着用50% NaOH碱化水相至pH 9，然后用EtOAc萃取(三次)。来自碱性萃取的合 并有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩得到标题化合物，其为橙色油状物(0. 87g， 62% ) ο C14H20FNO 的精确质量计算值=237. 2，实测值:LCMSm/z = 238. 0[Μ+Η] +。步骤D (R) -3-氟-4- (2_ (2_甲基吡咯烷基)乙基)苯酚的制备.在_78°C，向搅拌着的(R)-l_(2-氟-4-甲氧基苯乙基)_2_甲基吡咯烷(0. IOg, 0. 42mmol)于DCM (3mL)中的溶液中滴加三溴化硼(0. 84mL浓度为IM的DCM溶液，
620. 84mmol)。1小时后，移去冷却浴，将混合物在室温搅拌3. 5小时。将混合物冷却至0°C， 并通过加入浓度为2M的碳酸钠水溶液而淬灭直到所述混合物达到pH 7。混合物用DCM萃 取(三次)。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到标题化合物，将该化合 物不经进一步纯化直接用在下一反应中。C13H18FNO的精确质量计算值223. 1，实测值LCMS m/z = 224. 3[M+H]+。步骤E (R)-3-氟-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯的制备.向搅拌着的(R) -3-氟-4- (2- (2_甲基吡咯烷基)乙基)苯酚(0. IOg, 0. 45mmol)于乙腈(1. 5mL)中的浆液中加入吡啶(0. 15mL，1. 8mmol)。将混合物冷却至0°C 并滴加三氟甲磺酸酐(0. llmL，0. 67mmol)。2小时后，蒸发混合物得到油状残余物，用MTBE/ EtOAcdO 1)洗涤所述残余物。所得白色固体不含有所需产物，将其弃去。蒸发滤液得到 标题化合物(含有少量杂质)，其为橙色油状固体，将该固体不经进一步纯化直接用在下一 反应中。C14H17CF4NO3S的精确质量计算值=355. 1，实测值=LCMS m/z = 356. 2[M+H]+。步骤F:(S)-4-(3'-氟-(2_((R)_2-甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基) 噁唑烷-2-酮的制备.将三氟甲磺酸(R) - (3-氟-4- (2- (2-甲基吡咯烷基)乙基)苯基)酯(0. 13g， 0.45mmol)、(S)-4-(4-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)苯基)噁唑 烷-2-酮(0. 16g, 0. 45mmol)、四(三苯基膦)钯(·) (0. 016g, 0. 014mmol)、碳酸钠(0. 45mL 浓度为2. OM的水溶液，0. 90mmol)、苯(1. 8mL)和乙醇(0. 50mL)的混合物合并在合适的微 波小瓶中并在微波条件下在100°C辐射3. 5小时。用EtOAc使混合物过滤通过Celite 垫， 蒸发溶剂。通过制备性HPLC纯化残余物得到标题化合物，其为TFA盐(49mg，24%收率)。 C22H25FN2O2 的精确质量计算值368. 2，实测值=LCMS m/z = 369. 2[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲 醇-d4) δ ppm 1. 47 (d, J = 6. 5Hz,3H)，1. 81-1. 70 (m, 1H)，2. 23-2. 02 (m, 2H)，2. 42-2. 32 (m, 1H)，3. 21-3. 07 (m, 2H)，3. 35-3. 25 (m, 3H)，3. 67-3. 51 (m, 2H)，3. 83-3. 75 (m, 1H)，4. 17 (dd, J = 8. 7,6. 4Hz, 1H)，4· 85-4. 74 (m, 1H)，5. 05 (dd, J = 8. 7,6. 4Hz, 1H)，7. 47 (d, J = 8. 4Hz, 2H)，7. 50-7. 42 (m, 3H)，7. 68 (d, J = 8. 4Hz,2H)。实施例1.37 (R)-4-(2-甲氧基-4' _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)联 苯-4-基)噁唑烷-2-酮(化合物21)的制备.步骤A :2_(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯的制备.将搅拌着的2-氨基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酸(0. 98g，5. Ommol)于 MeOH(6. 5mL)中的悬浮液冷却至0°C。滴加亚硫酰氯(0. 38mL, 5. 2mmol)，然后使冰浴自然终 止同时搅拌过夜。16小时后，滴加N，N-二异丙基乙基胺(4.3mL，25mmol)，并将混合物放置 在0°C的冰浴中。逐份加入一缩二碳酸二叔丁酯(1.2g，5.5mm0l)。2小时后，蒸发挥发物， 残余物用水稀释，然后用EtOAc萃取(三次)。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸 发溶剂得到标题化合物，其为琥珀色油状物。C15H21NO6的精确质量计算值311. 1，实测值 LCMS m/z = 312. 2[M+H]+。步骤B :2-羟基-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备在0°C，向搅拌着的2-(叔丁氧基羰基氨基)-2- (4-羟基_3_甲氧基苯基)乙酸甲 酯(1. 5g，4. 8mmol)于THF(50mL)中的溶液中加入氢化铝锂(5. 8mL浓度为IM的THF溶液， 5.8mmol)。移去冷却浴，将混合物搅拌过夜。通过倒在冰上将反应淬灭。浆液用EtOAc稀释，用10% HCl水溶液将溶液调整至pH4。分离有机相，水相用EtOAc再萃取两次。合并的 有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合 物，其为黄褐色固体(0. 50g,36% )。C14H21NO5的精确质量计算值=283. 1，实测值=LCMS m/z =284. 4[M+H] +。步骤C 4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噁唑烷_2_酮的制备.在0°C，向搅拌着的2-羟基-l-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯 (0. 5g，1. 8mmol)于THF (7mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(0. 14mL, 1. 9mmol)。移去冰浴并将 混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂得到标题化合物(含有少量杂质，0. 37g)。CltlH11NO4的精 确质量计算值=209. 1，实测值=LCMS m/z = 210. 0[Μ+Η]+。步骤D 三氟甲磺酸(2-甲氧基-4-(2-氧代噁唑烷_4_基)苯基)酯的制备.向搅拌着的4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮(0. 37g，1. 8mmol)于乙腈 (6mL)中的浆液中加入吡啶(0. 57mL，7. lmmol)。将混合物冷却至0°C并滴加三氟甲磺酸酐 (0.45mL，2.7mmol)。30分钟后，移去冰浴，在室温搅拌透明红色溶液。再过30分钟后，蒸 发溶剂，残余物用(10 l)MTBE/EtOAc萃取。向滗去的液体中加入稀HCl水溶液。分离各 层，水相用EtOAc再萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到 标题化合物，其为红色油状物(含有杂质，0. 77g)。C11HltlF3NO6S的精确质量计算值341. 0， 实测值:LCMS m/z = 342. 2[M+H] +。步骤E 4- (2-甲氧基-4 ‘ - (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基) 噁唑烷-2-酮的制备.将三氟甲磺酸(2-甲氧基-4-(2-氧代噁唑烷-4-基)苯基)酯(0. 75g，2. 2mmol)、 (R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐(0.59g，2.2mmol)、四(三苯基 膦)钯(0) (76mg，0. 066mmol)、碳酸钠(3. 3mL 浓度为 2. OM 的水溶液，6. 6mmol)、苯(8mL) 和乙醇(2.3mL)的混合物合并在合适的微波小瓶中并在微波条件下在100°C辐射90分 钟。用EtOAc使混合物过滤通过Celite 垫，蒸发溶剂。通过制备性HPLC纯化残余物得 到标题化合物，其为TFA盐(0. 10g)。C23H28N2O3的精确质量计算值380. 2，实测值=LCMSm/ ζ = 381. 3[M+H]+ ；1H 匪R (400MHz，DMS0_d6) δ ppm 1. 38 (d, J = 6. 5Hz，3H)，1· 61 (dddd， J = 12. 9,9. 0,9. 0,9. OHz, 1H)，2· 08-1. 86 (m，2Η)，2. 28-2. 18 (m, 1H)，3· 10-2. 92(m，2H)， 3. 28-3. 15(m，2H)，3· 60-3. 40 (m，2Η)，3. 66 (dddd, J = 11. 4,8. 0,5. 5,5. 5Hz, 1H)，3. 78 (s, 3H) ,4. 08 (dd, J = 8. 5，6. 6Hz，1H)，4. 70 (dd，J = 8. 6，8. 6Hz，1H)，4. 98 (dd，J = 8.1， 8. IHz, 1H)，7· 00(dd, J = 7. 8，1. 4Hz, 1Η)，7. 09(d, J = 1. 4Hz, 1H)，7. 30(d, J = 7. 8Hz, 1H)， 7. 35 (d, J = 8. 2Hz，2H)，7· 44 (d, J = 8. 2Hz，2H)，8· 20 (s, 1H)，9· 38 (bs, 1H)。实施例1.38 (S)-4-(2‘-甲氧基_(2_(吡咯烷基)乙基)联苯_4_基) 噁唑烷-2-酮(化合物33)的制备·步骤A 三氟甲磺酸2-甲氧基-4-(2-(卩比咯烷-1-基)乙基)苯基酯的制备.向搅拌着的4-(2-羟基乙基)-2-甲氧基苯酚(高香草醇，homovanilly alcohol) (2. 0g,12mmol)于乙腈(40mL)中的浆液中加入吡咯烷(5. OmL，60mmol)。将混合物冷却至 0°C并滴加三氟甲磺酸酐(6. 0mL,36mmol)。3小时后，移去冷却浴，将混合物在环境温度搅 拌。再过18小时后，加入吡啶(5. 0mL,62mmol)和更多的三氟甲磺酸酐(5. 0mL,30mmol)。 再过1小时后，向反应混合物中再次加入三氟甲磺酸酐(5mL，30mmol)。再过3小时后，蒸发
64溶剂得到黑色残余物，用EtOAc萃取所述残余物(三次)。合并的有机萃取物用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。通过制备性HPLC纯化残余物得到标题化合物，其为TFA盐。 将所述盐溶解在水和EtOAc中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液处理所述混合物至pH 9。分离 各层，水相用EtOAc再萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发 溶剂得到标题化合物，其为油状物(0. 76g，18% )0 C14H18F3NO4S的精确质量计算值353. 1， 实测值:LCMS m/z = 354. 2[M+H] +。步骤B ⑶-4- (2 ‘-甲氧基-4 ‘ - (2_ (吡咯烷基)乙基)联苯_4_基)噁 唑烷-2-酮的制备.将三氟甲磺酸(2-甲氧基-4-(2-(吡咯烷―丨-基)乙基)苯基)酯(0.20g， 0. 57mmol), (S)-4-(4-(4，4，5，5-四甲基 _1，3，2-二 氧杂硼环戊烷-2-基)苯基)噁 唑烷-2-酮(0. 16g，0. 57mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (0. 020g，0. 017mmol)、碳酸钠 (0. 57mL浓度为2. OM的水溶液，1. lmmol)、苯(1. 5mL)和乙醇(0. 4mL)的混合物合并在 合适的微波小瓶中并在微波条件下在100°C辐射12小时。用EtOAc使混合物过滤通过 Celite 垫，蒸发溶剂。通过制备性HPLC纯化残余物得到标题化合物，其为TFA盐(19Mg)。 C22H26N2O3 的精确质量计算值=366. 2，实测值=LCMS m/z = 367. 4[M+H]+ ；1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ ppml. 95-1. 82 (m, 2H)，2. 10-1. 98 (m, 2H)，3. 04-2. 97 (m, 2H)，3. 15-3. 04 (m, 2H)，
3.60-3. 40 (m, 4H), 3. 78(s，3H)，4· 06 (dd, J = 8. 5,6. 4Hz, 1H)，4· 70 (dd, J = 8. 6,8. 6Hz, 1H)，4· 97 (dd, J = 7. 5,7. 5Hz, 1Η)，6· 96 (dd, J = 7. 7，1. 4Hz, 1Η)，7. 06 (d, J=L 4Hz, 1Η)， 7. 25 (d, J = 7. 7Hz, 1Η)，7. 37 (d, J = 8. 2Ηζ，2Η)，7. 48 (d, J = 8. 2Ηζ，2Η)，8. 18 (s，1Η)， 9. 72 (bs, 1Η)。实施例1.39 :4-(4' -(2_((R)_2-甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基)_1， 3- 二氧戊环-2-酮(化合物26)的制备·步骤A 4- (4-溴苯基)-2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊环的制备.向 1-(4_ 溴苯基)乙烷-1，2-二醇(1. Og, 4. 6mmol)于丙酮(IOmL)和 2，2-二甲 氧基丙烷(llmL，92mmol)中的混合物中加入对甲苯磺酸吡啶鐺(PPTs) (0. 12g，0. 46mmol)。 16小时后，用水淬灭反应。蒸发挥发物，用DCM萃取含水浆液(三次)。合并的有机相用 盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂得到标题化合物，其为黄色油状物(1.2g，98% )。 1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ ppml. 39 (s, 3H), 1. 45 (s, 3H), 3. 55 (dd, J = 8. 0,8. 0Hz, 1Η),
4.30 (dd, J = 8. 0,6. 8Hz, 1Η), 5. 05 (dd, J = 6. 8，6. 8Hz，1Η)，7. 33 (d，J = 8. 3Ηζ，2Η)， 7. 56 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η)。步骤B :(2R)-l-(2-(4' _(2，2_ 二甲基-1，3_ 二氧戊环 _4_ 基)联苯 _4_ 基)乙 基)-2-甲基吡咯烷的制备.将4-(4-溴苯基)-2，2_ 二 甲基 _1，3_ 二 氧戊环(0. 50g，2. Ommol)、 (R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐(0. 52g，2.0mmol)、四(三苯基 膦)钯(0) (67mg,0. 058mmol)、碳酸钠(2. OmL 浓度为 2. OM 的水溶液，3. 9mmol)、苯(7. 6mL) 和乙醇(2. 2mL)的混合物合并在合适的微波小瓶中并在微波条件下在100°C辐射3小时。用 EtOAc使混合物过滤通过Celite 垫，蒸发溶剂得到标题化合物(含有少量杂质，0. 76g)。 C24H31NO2 的精确质量计算值=365. 2，实测值=LCMS m/z = 366. 4[M+H] +。步骤C:l-(4' -(2-((R)_2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)乙烷-1，
652_ 二醇的制备.向粗制(2R)-l-(2_(4'-(2，2_ 二甲基-1，3_ 二氧戊环 _4_ 基)联苯 _4_ 基)乙 基)-2_甲基吡咯烷(0. 60g, 1. 6mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中加入盐酸(5mL浓度为4M 的二噁烷溶液，20mmol)和水(0. 5mL，28mmol)。将混合物在室温搅拌60小时。反应混合物 用50%氢氧化钠水溶液中和。蒸发挥发物并通过制备性HPLC纯化残余物得到含有氯-醇 杂质的标题化合物。C21H27NO3的精确质量计算值325. 2，实测值LCMS m/z = 326. 3[M+H]+。步骤D:4-(4' - (2- ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基)_1，3_ 二氧 戊环-2-酮的制备.向含有氯-醇杂质的1_(4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯_4_基) 乙烧-1，2-二醇(0. 20g，0. 62mmol)于 THF(12mL)中的溶液中加入 CDI (0. 60g，3. 7mmol)。 将混合物在40°C搅拌30分钟，然后冷却至室温，之后用10% HCl水溶液淬灭。将混合物 再搅拌20分钟，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物。混合物用MTBE萃取 (三次)，合并的有机相用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。蒸发挥发物，并通过制备性HPLC 纯化残余物得到标题化合物，其为TFA盐(3. IMg)。C22H25NO3的精确质量计算值351. 2，实 测值=LCMS m/z = 352. 3[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 47 (d, J = 6. 5Ηζ，3Η)， 1. 81-1. 70 (m, 1Η)，2. 21-2. 00 (m, 2Η)，2. 40-2. 30 (m, 1H)，3. 20-3. 01 (m, 2H)，3. 33-3. 22 (m, 2H), 3. 80-3. 50 (m, 3H), 4. 43 (dd, J = 8. 6，7. 6Hz，1H)，4. 89 (dd，J = 8. 6，8. 6Hz，1H)， 5. 84 (dd, J = 7. 9,7. 9Hz, 1H)，7· 42 (d, J = 8. 2Ηζ，2Η)，7· 52 (d, J = 8. 2Ηζ，2Η)，7· 65 (d, J =8. 3Ηζ,2Η)，7. 71 (d, J = 8. 3Ηζ,2Η)。实施例1.40 :4-(4' _(2_((R)_2_甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基)吡咯 烷-2-酮(化合物25)的制备·步骤A 4-(4-氯苯基)吡咯烷-2-酮的制备.向4-氨基-3- (4-氯苯基)-丁酸(巴氯芬)(1. Og, 4. 7mmol)于甲苯(80mL)中的 溶液中加入中性氧化铝(1. 4g，14mmol)。将混合物加热至回流温度，持续16小时，然后冷却 至室温并过滤。蒸发滤液得到标题化合物，其为白色固体(0.82g，90%)。CiciHltlClNO的精 确质量计算值=195. 1，实测值:LCMSm/z = 196. 1[M+H]+。步骤B 4-(4' _ (2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯_4_基)吡咯烷_2_酮 的制备.将4- (4-氯苯基)吡咯烷-2-酮(0. 15g, 0. 77mmol)、(R) _4_ (2- (2-甲基吡咯 烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐(0. 21g，0. 77mmol)、二环己基(2' ,4' ,6'-三异丙 基联苯-2-基)膦(XPHOS) (18mg，0.038mmol)、磷酸钾(0. 49g, 2. 3mmol)、醋酸钯(3. 4mg,
0.015.mol)和THF(l.OmL)的混合物合并在密封的小瓶中，然后将所述小瓶在油浴中在 100°C加热26小时。用乙腈使混合物过滤通过Celite 垫，蒸发溶剂。将残余物溶解在 EtOAc中，并用10% HCl水溶液洗涤。然后用50% NaOH水溶液处理水相至pH 12，并用 EtOAc萃取(三次)。合并的来自碱性萃取的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发 溶剂。通过制备性HPLC纯化残余物得到标题化合物，其为TFA盐(3. 8Mg)。C23H28N2O的精 确质量计算值348. 2，实测值=LCMS m/z = 349. 3[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm
1.47 (d, J = 6. 5Ηζ，3Η)，1. 76(dddd，J = 13. 2，9. 1，9. 1，9. 1Hz，1Η)，2. 20—2. 00 (m，2Η)，
2.40-2. 30 (m, 1H)，2. 53-2. 45 (m, 1H)，2. 78-2. 70 (m, 1H)，3. 19-3. 02 (m, 2H)，3. 32-3. 22 (m,3H), 3. 46-3. 39 (m, 1H) ,3. 58-3. 48 (m, 1H)，3. 63(dddd, J = 10. 7，10. 7，10. 7,5. 9Hz, 1H)， 3. 84-3. 72 (m, 3H)，7. 42-7. 36 (m, 4H)，7. 63-7. 57 (m, 4H)。实施例1.41 5-(4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基)吡咯 烷-2-酮(化合物30)的制备·步骤A :5_ (4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮的制备.向搅拌着的五氧化二磷(0. 64g，4. 5mmol)、甲磺酸(4. 3mL，67mmol)和苯甲醚 (0. 93mL,8. 5mmol)的混合物中加入(S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(焦谷氨酸)(1. 0g， 7.8mmol)。将洁净的混合物在100°C加热30分钟。通过倒在冰上而将反应淬灭。含水浆液 用DCM萃取(三次)。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。通过 制备性HPLC纯化残余物。合并合适的馏分并蒸发溶剂。残余物用DCM萃取(三次)。合 并有机萃取物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂得到标题化合物，其为白色固体 (0. 40g,27% )。C11H13NO2 的精确质量计算值=191. 1，实测值=LCMS m/z = 192. 2[M+H]+。步骤B 5-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-酮的制备.在-78°C，向5-(4-甲氧基苯基)吡咯烷 _2_ 酮(0. 38g,2. Ommol)于 DCM(13mL)中 的溶液中滴加三溴化硼(2. 6mL浓度为IM的DCM溶液，2. 6mmol)。1小时后，移去冷却浴，继 续在环境温度将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂得到黄褐色固体。反应混合物用DCM稀释，并 通过加入碳酸氢钠水溶液淬灭直到PH7。过滤混合物以收集标题化合物，其为灰白色固体 (0. 20g,57% )。C10H11NO2 的精确质量计算值=177. 2，实测值=LCMS m/z = 178. 1[M+H]+。步骤C 三氟甲磺酸(4-(5-氧代吡咯烷-2-基)苯基)酯的制备.向搅拌着的5-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-酮(0. 20g, 1. lmmol)于乙腈(4mL)中的 浆液中加入吡啶(0. 37mL，4. 5mmol)。将混合物冷却至0°C并滴加三氟甲磺酸酐(0. 29mL， 1.7mm0l)。30分钟后，蒸发溶剂，黑色残余物用(10 l)MTBE/EtOAc洗涤。使不含有所 需产物的固体沉淀。蒸发滗出的液体得到含有杂质的标题化合物，其为油状固体(0.30g， 85% )。C10H11NO2 的精确质量计算值=309. 0，实测值=LCMS m/z = 310. 4[M+H]+。步骤D:5-(4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯_4_基)卩比咯烷_2_酮 的制备.将三氟甲磺酸(4- (5-氧代吡咯烷-2-基)苯基)酯(0. 30g, 0. 97mmol)、 (R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐(0.26g，0.97mmol)、四(三 苯基膦)钯(0) (0. 034g，0. 029mmol)、碳酸钠(1. 5mL 浓度为 2. OM 的水溶液，2. 9mmol)、 苯(2.5mL)和乙醇(0.80mL)的混合物合并在合适的微波小瓶中并在微波条件下在100°C 辐射5小时。用EtOAc使混合物过滤通过Celite 垫，蒸发溶剂。残余物在水和DCM之 间分配。水相用DCM再萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发溶 剂。通过制备性HPLC纯化残余物。合并合适的馏分并冻干，得到标题化合物，其为TFA盐 (7. Omg, 1.6% )0 C23H28N2O 的精确质量计算值=348. 2，实测值=LCMS m/z = 349. 3[M+H]+ ； 1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 47 (d, J = 6. 5Hz，3H)，1. 76 (dddd，J = 13. 2,9. 0, 9. 0,9. 0Hz，1H)，2· 02-1. 91 (m, 1H)，2· 18-2. 02(m，2H)，2· 40-2. 30 (m, 1H)，2· 48-2. 42 (m, 2H)，2· 62 (dddd, J = 12. 8,8. 2,8. 2,6. 3Hz, 1Η)，3. 19-3. 02 (m，2Η)，3. 35-3. 22(m，3H)， 3. 59-3. 49 (m, 1H)，3. 64(ddd, J = 16. 6，10. 8,5. 9Hz, 1H)，3. 76(ddd, J = 13. 1,8. 0,4. 6Hz, 1H)，4. 87-4. 82 (m, 1H)，7. 43-7. 38 (m, 4H)，7. 65-7. 60 (m, 4H)。
实施例1.42 :6-(4' _(2-((R)_2-甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基)_1， 3-噁嗪烷-2-酮(化合物27)的制备.步骤A 3-氨基-1-(4-溴苯基)丙-I-醇的制备.将3-(4-溴苯基)-3-氧代丙腈(1.0g，4.5mmOl)于THF(89mL)中的溶液加热至回 流温度。滴加硼烷-THF络合物(13mL浓度为IM的溶液，13mmol)。3. 5小时后，将混合物冷 却至室温，然后加入MeOH(20mL)。蒸发挥发物得到白色残余物，然后将所述残余物溶解在 MTBE中。用浓度为IM的含乙醚HCl溶液处理透明溶液。蒸发溶剂，残余物在水和DCM之间 分配。将有机相留置。水相用50%氢氧化钠水溶液中和，然后用DCM萃取(三次)。合并 的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到不纯形式的标题化合物，其为无色油状 物(0.85g)，将所述油状物不经纯化即使用。C9H12BrNO的精确质量计算值229.0，实测值 LCMS m/z = 230. 3[M+H]+。步骤B :6-(4-溴苯基)_1，3-噁嗪烷-2-酮的制备.将不纯的3-氨基-1-(4-溴苯基)丙-1-醇(0.85g，3. 7mmol)和1，1’ -羰基二 咪唑(3. 6g,22mmol)于THF(74mL)中的溶液加热至40°C。18小时后，蒸发溶剂，残余物用 水处理并用DCM萃取(三次)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发溶剂。 通过制备性HPLC纯化残余物，合并合适的馏分并蒸发挥发物。含水残余物用DCM萃取(三 次)，合并的有机萃取物用盐水洗涤，蒸发溶剂得到标题化合物(45Mg)。CltlHltlBrNO2的精确 质量计算值=255. 0，实测值=LCMS m/z = 256. 5[M+H]+。步骤C:6-(4' _ (2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)_1，3-噁嗪 烷-2-酮的制备.将6-(4_ 溴苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(0. 045g，0. 18mmol)、(R)-4-(2-(2-甲 基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐(0.047g，0. 18mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (0. 006g，0. 005mmol)、碳酸钠(0. 18mL 浓度为 2. OM 的水溶液，0. 35mmol)、苯(0. 68mL)和 乙醇(0.20mL)的混合物合并在合适的微波小瓶中并在微波条件下在100°C辐射3小时。 用EtOAc使混合物过滤通过Celite 垫，蒸发溶剂。通过制备性HPLC纯化残余物得到标 题化合物，其为白色TFA盐(15Mg)。C23H28N2O2的精确质量计算值364. 2，实测值LCMS m/ ζ = 365. 6[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 47 (d, J = 6. 5Hz，3H)，1. 75(dddd, J = 13. 2,9. 0,9. 0,9. OHz, 1Η)，2· 21-2. 00 (m，3Η)，2· 30-2. 23 (m, 1Η)，2· 41-2. 31 (m, 1Η)， 3. 20-3. 02 (m, 2Η)，3. 38-3. 23 (m, 4Η)，3. 59-3. 42 (m, 2Η)，3. 70-3. 60 (m, 1H)，3. 75 (ddd, J = 15. 3，12. 6,7. 2Hz, 1H)，5. 45 (dd, J = 10. 1,2. 6Hz, 1H)，7. 41 (d, J = 8. 1Ηζ，2Η)，7· 49 (d, J =8. 3Hz，2H)，7. 67-7. 61 (m，4H)。实施例1.43 :4-(4' _(2-((R)_2-甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基)_1， 3-噁嗪烷-2-酮(化合物28)的制备·步骤A 4- (4-溴苯基)-1，3-噁嗪烷_2_酮的制备.将3-氨基-3-(4_ 溴苯基)丙-1-醇(0. IOg,0. 44mmol)和 1，1，-羰基二咪唑 (0. 70g，0. 44mmol)于THF(9mL)中的溶液加热至40°C。3天后，蒸发溶剂，残余物在水和DCM 之间分配。水相用DCM再萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。 使残余物经受酸性和碱性萃取条件。有机萃取物用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发萃取 物的溶剂，得到标题化合物，其为无色油状物。CltlHltlBrNO2的精确质量计算值255.0，实测
68值=LCMS m/z = 256. 4[M+H] +。步骤B:4-(4' _ (2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)_1，3-噁嗪 烷-2-酮的制备.将不纯4- (4-溴苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮(0. 35g，1. 4mmol)、(R) -4- (2-(2-甲基 吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐(0. 37g，1. 4mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (0. 047g,
0.041mmol)、碳酸钠(2. ImL浓度为2. OM的水溶液，4. Immol)、苯(4. 6mL)和乙醇(1. 3mL)的 混合物合并在合适的微波小瓶中并在微波条件下在100°c辐射24小时。用EtOAc使混合物 过滤通过Celite 垫，蒸发溶剂。残余物在水和DCM之间分配。水相用DCM再萃取两次。合并 的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。通过制备性HPLC纯化残余物得到标 题化合物，其为白色TFA盐(3. OMg)。C23H28N2O2的精确质量计算值364. 2，实测值LCMS m/z =365. 5[M+H]+ ；1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppml. 47(d, J = 6. 5Ηζ，3Η)，1. 81-1. 70 (m, 1Η)， 2. 21-1. 93 (m, 3H)，2. 40-2. 27 (m, 2H)，3. 20-3. 02 (m, 2H)，3. 33-3. 23 (m, 3H)，3. 59-3. 50 (m, 1H), 3. 68-3. 60 (m, 1H)，3. 75(ddd, J = 13. 1,7. 9,5. 3Hz, 1H)，4. 38-4. 25(m，2H)，4. 73 (dd, J =7. 4，5. 3Hz，1H)，7. 46-7. 38 (m, 4H)，7. 67-7. 61 (m, 4H)。实施例1.44 :4-(4' _(2-((R)_2-甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基)_1， 3- 二噁烷-2-酮(化合物29)的制备·步骤A:(R)-(4' -(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯_4_基)甲醇的制备.将(4-溴苯基)甲醇(0.50g，2.7mmol)、(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷基)乙 基)苯基硼酸盐酸(0.72g，2.7mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (0. 093g，0. 080mmol)、碳酸钠 (4. OmL浓度为2. OM的水溶液，8. Ommol)、苯(IOmL)和乙醇(3mL)的混合物合并在合适的微 波小瓶中并在微波条件下在100°C辐射90分钟。用EtOAc使混合物过滤通过Celite 垫，蒸 发溶剂。粗制物质在水和DCM之间分配。水相用DCM再萃取两次。合并的有机相用盐水洗 涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。通过制备性HPLC纯化残余物得到标题化合物，其为白色 TFA盐(0. 35g,44% )。C2tlH25NO 的精确质量计算值295. 2，实测值:LCMSm/z = 296. 3[M+H]+。步骤B:(R)-4' -(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯_4_甲醛的制备.向搅拌着的(R)_(4' -(2-(2_甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯_4_基)甲 醇(0. 35g，1. 2mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入4人分子筛(0. 60g)、N-氧化N-甲基 吗啉(匪0，N-methylmorpholine N-oxide) (0. 21g, 1. 8mmol)和四丙基过钌酸铵(TPAP, tetrapropylammonium perruthenate) (0. 025g,0. 071mmol)。3天后，使混合物过滤通过 Celite /SiOjl料，用DCM和EtOAc洗涤。蒸发溶剂得到标题化合物，其为油状物(o. I7g， 49% ) O C20H23NO 的精确质量计算值=293. 2，实测值=LCMS m/z = 294. 0[Μ+Η] +。步骤C:3_羟基-3-(4' _ (2_ ((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基)丙 酸乙酯的制备.在_78°C，向搅拌着的二异丙基乙基胺(0. 15mL, 1. Immo 1)于THF(ImL)中的溶液中 加入正丁基锂(0. 44mL浓度为2. 5M的己烷溶液，1. Immol)。15分钟后，加入EtOAc (0. IlmL,
1.Immol)于THF(0.2mL)中的溶液。30分钟后，加入(R)-4' -(2-(2-甲基吡咯烷基) 乙基)联苯-4-甲醛(0. 16g，0. 55mmol)于THF(0. 2mL)中的溶液。30分钟后，移去冷却浴， 使混合物达到环境温度。2小时后，用水将反应淬灭并用EtOAc (三次)萃取。合并的有机 萃取物用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到标题化合物，其为琥珀色油状物(0. 19g，90% )。C24H31NO3 的精确质量计算值=381. 2，实测值=LCMS m/z = 382. 5[M+H]+。步骤D 1-(4' -(2-((R) _2_甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基)丙-I，3_ 二 醇的制备.在0°C，向搅拌着的3-羟基-3-(4' _(2_((R)_2_甲基吡咯烷基)乙基)联 苯-4-基)丙酸乙酯(0. 19g,0. 49mmol)于THF(3mL)中的溶液中加入氢化铝锂(0. 49mL浓 度为1. OM的THF溶液，0. 49mmol)。移去冷却浴，将混合物在环境温度搅拌过夜。16小时 后，用冰水将反应淬灭并用EtOAc (三次)萃取。合并的有机萃取物用稀HCl水溶液处理至 PH 1。混合物用水萃取(三次)，然后合并的含水萃取物用50% NaOH碱化至pH 10。碱性 溶液用EtOAc萃取(三次)，然后合并的有机萃取物用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂 得到标题化合物，其为琥珀色油状物(0. 13g,77% )。C22H29NO2的精确质量计算值339. 2， 实测值:LCMS m/z = 340. 4[M+H] +。步骤E:4-(4' - (2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)_1，3-二噁 烷-2-酮的制备.在0°C，向搅拌着的1_(4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯_4_基) 丙-1，3-二醇(0. 13g,0. 38mmol)于THF(8mL)中的溶液中加入1，1，-羰基二咪唑(CDI) (0. 061g,0. 38mmol)0 1小时后，移去冷却浴，将混合物搅拌过夜。18小时后，加入更多的 ⑶1(0. 030g，0. 19mmol)。1小时后，蒸发溶剂，残余物在水和EtOAc之间分配。水相用EtOAc 再萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到标题化合 物，其为琥珀色油状物(0. 16g)。通过制备性HPLC纯化该物质，得到标题化合物，其为TFA 盐(16mg，8. 8% )。C23H27NO3 的精确质量计算值=365. 2，实测值=LCMS m/z = 366. 4[M+H]+ ； 1H NMR(400MHz,甲醇 _d4) δ ppm 1. 47 (d, J = 6. 5Hz，3H)，1. 75(dddd, J = 13. 2,9. 1,9. 1， 9. 1Hz, 1H)，2. 21-2. 00 (m, 2H)，2. 44-2. 26 (m, 3H)，3. 20-3. 03 (m, 2H)，3. 33-3. 23 (m, 2H)， 3. 57-3. 50 (m, 1H)，3. 64(ddd, J = 16. 6，10. 8,6. OHz, 1H)，3. 76(ddd, J = 13. 1,8. 0,5. 3Hz, 1H)，4. 55-4. 49 (m, 1H)，4. 62(ddd, J = 11. 0，11. 0,3. 7Hz, 1H)，5. 69 (dd, J = 10. 4,3. 6Hz, 1H)，7. 42 (d, J = 8. 2Hz，2H)，7. 50 (d, J = 8. 3Hz，2H)，7. 64 (d, J = 8. 2Hz，2H)，7. 68 (d, J = 8. 3Hz，2H)。实施例1.45 :5-(4' _(2-((R)_2-甲基吡咯烷基)乙基)联苯_4_基)吗 啉-3-酮(化合物31)的制备.步骤A :2-氨基-2-(4-溴苯基)乙醇的制备.向搅拌着的1-(4_溴苯基)乙-1，2-二醇(3. 0g，Hmmol)于乙腈(25mL)中的溶 液中加入浓硫酸(7. 4mL,0. 14Mol)。将所得溶液在室温搅拌1小时，然后加热至回流。2小 时后，将混合物冷却至室温，加入水(IOmL)。通过旋转蒸发除去乙腈。将所得含水浆液加热 至10(TC。2小时后，将混合物冷却至室温并加入DCM。将混合物搅拌5分钟，然后分离各 层。有机层用水萃取一次以上，然后将合并的有机萃取物留置。含水萃取物用50% NaOH水 溶液处理至PH 10，然后用EtOAc萃取(三次)。合并的EtOAc萃取物用盐水洗涤，用硫酸 钠干燥，然后蒸发溶剂得到标题化合物(1. 9g,64% )。C8HltlBrNO的精确质量计算值215. 0， 实测值:LCMS m/z = 216. 3[M+H] +。步骤B 5-(4-溴苯基)吗啉-3-酮的制备.向搅拌着的氢化钠(1. 3g，60%在矿物油中的分散体，32mmol)于苯(50mL)中的悬浮液中加入2-氨基-2-(4-溴苯基)乙醇(1.7g，7.9mm0l)于苯(50mL)中的溶液。将混 合物在室温搅拌30分钟，然后冷却至0°C。在0°C，滴加氯乙酸乙酯于苯(50mL)中的冷溶 液。将混合物搅拌2. 5小时。通过倒入冰/MTBE中将反应淬灭，然后用10% HCl处理至pH 1。混合物用MTBE萃取(三次)，用盐水洗涤，以及用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到黄色残余 物。通过硅胶快速色谱法纯化所述残余物，得到标题化合物，其为白色固体(0. 70g,35% )。 C10H10BrNO2 的精确质量计算值=255. 0，实测值=LCMS m/z = 256. 4[M+H] +。步骤C:5-(4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)吗啉-3-酮 的制备.将5-(4-溴苯基)吗啉-3-酮(0. IOg, 0. 39mmol)、(R) -4-(2-(2-甲基吡咯 烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐(0. llg，0.39mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (0. 014g, 0. 012mmol)、碳酸钠(0. 59mL 浓度为 2. OM 的水溶液，1. 2mmol)、苯(1. OmL)和乙醇(0. 3mL) 的混合物合并在合适的微波小瓶中并在微波条件下在100°c辐射30分钟。用EtOAc使混合 物过滤通过硅藻土垫，蒸发溶剂。通过制备性HPLC纯化残余物得到标题化合物，其为TFA 盐(20mg, 11% )0 C23H28N2O2 的精确质量计算值=364. 2，实测值=LCMS m/z = 365. 5[M+H]+ ； 1HNMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm 1. 38 (d, J = 6. 5Hz，3Η)，1. 61 (dddd，J = 12. 9,8. 9, 8. 9,8. 9Hz, 1Η)，2· 11-1. 85(m，2H)，2· 27-2. 17 (m, 1Η)，3· 12-2. 93(m，2H)，3· 28-3. 17 (m, 2Η)，3· 70-3. 45(m，4H)，3. 99 (dd, J = 11. 6,4. IHz, 1Η)，4· 11 (s，2H)，4· 70-4. 65 (m, 1Η)， 7. 45-7. 40 (m, 4Η)，7. 69-7. 63 (m, 4Η)，8. 46 (s, 1Η)，9. 34 (bs, 1H)。实施例1.46 (S)-4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)苯 基)噁唑烷-2-酮的制备.向安装有温度传感器、机械搅拌器和氮气入口的500mL三颈圆底烧瓶中加入三 氟甲磺酸(S)-(4-(2-氧代噁唑烷-4-基)苯基)酯(20.0g，64. 3mmol)，然后加入甲苯 (250mL)。将混合物在氮气气氛中搅拌并加入乙酸钾(13.878，141讓01)，然后加入4，4， 4'，4' ,5,5,5'，5'-八甲基 _2，2'-双(1，3，2-二氧杂硼环戊烷)(24. 48g，96mmol)、 三苯基膦(1. Ollg, 3. 86mmol)和 PdCl2 (PPh3)2 (1. 353g，1. 928mmol)。将反应混合物逐渐加 热(通过油浴)至100°C (内部温度)。最初发生温和的放热，并且内部温度升至110°C。 将反应混合物冷却至约100°C并在该温度保持2小时。LCMS分析表明存在小于的起始 物质。通过LCMS表明，起始物质和产物具有相同的保留时间；通过提取的离子色谱数据对 产物的形成进行分析。 将反应混合物加热20分钟以上，冷却至约30°C，加入水(IOOmL)，并将混合物在室 温充分搅拌30分钟。产物结晶析出，通过收集所述产物。滤饼用水洗涤一次，然后用1 1 =甲苯庚烷洗涤，在真空烘箱中在约50°C干燥过夜得到产物，其为棕色固体(16. 09g)。 C15H20BNO4的精确质量计算值=289. 15，实测值=LCMS m/z = 290. 0[Μ+Η]+ ；通过LCMS表明为
92%纯度。 将上述物质(16. 09g)的溶液溶解在EtOAc (IOOmL)、乙腈(50mL)和甲醇(20mL) 中，温热至约35°C。使溶液通过硅胶填料。然后用EtOAc将所述填料洗脱三次。减压浓缩 合并的溶剂(填料过滤之后)。加入庚烷，残余溶剂用庚烷交换。浓缩所得庚烷浆液(约 2-3体积)并过滤。滤饼用庚烷洗涤得到米色固体，将所述固体在真空烘箱中在约50°C干 燥，留下标题化合物(14. 35g)。C15H20BNO4的精确质量计算值=289. 15，实测值=LCMS m/z =
71290. 0[Μ+Η]+ ；通过 LCMS 确定为 95. 7%。实施例2 [3H] N- α -甲基-组胺竞争性组胺Η3受体结合测定组胺受体结合测定使用如下描述的标准实验室方法来进行。使用勻浆器件 (polytron)对大鼠全脑皮质的组织进行勻化，然后在含有蛋白酶抑制剂的基于HEPES的缓 冲液中进行差速离心，从而由大鼠全脑皮质(whole rat brain cortex)制备粗制膜部分 (membrane fraction)。在使用前将膜在_80°C冷冻。将冷冻的膜解冻并悬浮在冰冷的由含 有5mM EDTA的50mMTRIS(pH = 7. 4)构成的测定缓冲液中。向96孔测定板的每个孔中加 入50微克(μ g)膜蛋白以及试验化合物和[3H]-N- α -甲基-组胺(最终测定浓度为1纳 摩尔浓度(ηΜ))。使用不同浓度的Imetit作为测定阳性对照。将板在室温培养30分钟。 测定如下终止使用细胞收集器(Perkin-Elmer)使测定混合物快速过滤通过96孔玻璃纤 维过滤板(GF/C)。捕获到的膜用冷的测定缓冲液洗涤三次，然后将板在50°C干燥。向每个 孔中加入35微升(yL)闪烁混合物(scintillation cocktail)，并使用TopCount 96孔板 闪烁计数器(Perkin-Elmer)来记录膜所结合的放射性。下表显示了就本发明一些化合物所观察到的活性。 本发明的一些其它化合物在该测定中具有0. 6nM至24. OnM的活性。实施例3 大鼠多导睡眠描记法方案.动物将雄性斯普拉-道来大鼠(SpragueDawley rat) (225_350g) (Harlan, San Diego, CA)以12小时12小时光照/黑暗循环(在上午6:30光照)分别圈养在湿度为 30-70%和温度为20-22°C受控的设施中，随意摄入食物(Harlan-Teklad Western Res., Orange, CA, Rodent Diet 8604)和水。使大鼠在手术前对所述动物设施适应至少三天。步骤用氯胺酮/甲苯噻嗪混合物将大鼠麻醉，并就EEG和EMG记录进行手术性准备。在 术后恢复2-3周后，使大鼠适应聚丙烯试验笼子至少三天。在试验当天，将大鼠放置在试验 室中并适应过夜。在第二台的上午10点向大鼠给药试验化合物，与记录设备连接并放回到 试验室中，持续3小时。数据分析在历时三小时的试验期，对EEG和EMG数据进行数字化并以10秒时间单位
72(epoch)储存。然后对这些数据进行视觉评分，并且将每10秒时间单位表征为非-REM睡 眠、REM睡眠或觉醒发作。在给药媒介物或试验化合物后，就每一只大鼠计算所述三小时试 验期的总觉醒时间。然后就每一只大鼠推导出觉醒的增加百分比。下表显示了在以1. Omg/kg 口服给药代表化合物后历时1小时所观察到的觉醒的 增加百分比。 实施例4 人组胺 H3-受体结合测定-MDS Pharma Services (Taiwan).使用MDS Pharma Services(Taiwan)测定(目录编号为239810)来测试本发明化 合物与人组胺H3受体结合的能力。本发明的一些化合物和它们相应的活性值显示在下表 中。 本发明的其它化合物在该测定中具有约4. 4nM至约23nM的活性。实施例5 测定对RAMH所诱导的饮水的阻断 当向啮齿类动物给药时，H3激动剂例如R- α -甲基-组胺(RAMH)诱导饮水应答 (drinking response)，所述饮水应答敏感于H3拮抗剂所致的逆转。因此，对RAMH所诱导 的饮水的阻断可用作针对功能性H3拮抗剂活性的体内测定。在上述测定中，将雄性斯普 拉-道来大鼠(250-350g)每三只关在一个笼子中，并在颠倒的12h光照循环下喂养(在 1130h关闭光照)。在1030h(在试验当天)，将大鼠各自关在新的笼子中并取走食物。120 分钟后，向大鼠给药试验品(媒介物或H3拮抗剂，0.3mg/kg，P0(口服))。30分钟后，取走 水并给药RAMH (媒介物或RAMH，3mg/kg盐，SC (皮下))。给药RAMHlO分钟后，将经称重的 水瓶置于笼子中并允许饮用20分钟。通过称量每个瓶子的重量(精确至0. Ig)来确定每 只动物的水消耗。按照以下公式将数据表达为水摄入的减少百分比[((媒介物/RAMH)-(拮抗剂 /RAMH))/((媒介物 /RAMH)-(基础饮水ImL)) ]*100 本领域技术人员会意识到，可对本发明列出的示例性实施例进行各种改变、添加、 取代和变化而不背离本发明的主旨，并因此认为所述改变、添加、取代和变化在本发明的范 围内。将上面引用的所有参考文献(包括但与限于印刷的公开出版物和临时专利申请及正 规专利申请)整体并入本文作为参考。
权利要求
一种化合物，其选自式(Ia)化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物其中环A为任选取代有一个、两个或三个选自C1 C6烷基和氧代的取代基的杂环基；其中每个C1 C6烷基任选取代有C1 C6烷氧基取代基；R1为H、C1 C6烷氧基、C1 C6烷基或卤素；R2为H、C1 C6烷氧基、C1 C6烷基或卤素；R3为H、C1 C6烷氧基、C1 C6烷基或卤素；R4为H或C1 C4烷基；以及n为0、1或2。FPA00001171791200011.tif
2.权利要求1至2中任一项的化合物，其中R1、R2和R3都为H。
3.权利要求1的化合物，其中R1选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素。
4.权利要求3的化合物，其中R1选自甲氧基、甲基、氯和氟。
5.权利要求1的化合物，其中R2选自C1-C6烷氧基^1-C6烷基和卤素。
6.权利要求5的化合物，其中R2选自甲氧基、甲基、氯和氟。
7.权利要求1的化合物，其中R3选自C1-C6烷氧基^1-C6烷基和卤素。
8.权利要求7的化合物，其中R3选自甲氧基、甲基、氯和氟。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R4为H。
10.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R4为C1-C4烷基。
11.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R4为甲基。
12.权利要求1至11中任一项的化合物，其中η为0。
13.权利要求1至11中任一项的化合物，其中η为1。
14.权利要求1至11中任一项的化合物，其中η为2。
15.权利要求1至14中任一项的化合物，其中环A选自氧代噁唑烷基和氧代-1，3-噁 嗪烷基；其中每个环A任选取代有C1-C6烷基取代基；以及其中所述C1-C6烷基取代基任选 取代有C1-C6烷氧基取代基。
16.权利要求1至14中任一项的化合物，其中环A选自2-氧代噁唑烷-4-基、3-甲 基-2-氧代噁唑烷-4-基、3-异丙基-2-氧代噁唑烷-4-基、3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代 噁唑烷-4-基、2-氧代噁唑烷-5-基和2-氧代-1，3-噁嗪烷-4-基。
17.权利要求1至14中任一项的化合物，其中环A选自氧代吡咯烷基、氧代-1，3-二氧 戊环基、氧代-1，3- 二噁烷基、氧代吗啉基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每个环A任选取代 有C1-C6烷基取代基；以及其中所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基。
18.权利要求1至14中任一项的化合物，其中环A选自2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧 代吡咯烷-5-基、2-氧代-1，3- 二氧戊环-4-基、2-氧代-1，3- 二噁烷-4-基、3-氧代吗 啉-5-基和2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基。
19.权利要求1的化合物，其选自式(Ic)化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物 其中R4为H或C1-C4烷基；环A选自氧代噁唑烷基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每个环A任选取代有C1-C6烷基取 代基；以及其中所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基；以及 η为0、1或2。
20.权利要求1的化合物，其选自式(Ic)化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物 其中R4为H或甲基；环A选自2-氧代噁唑烷-4-基、3-异丙基-2-氧代噁唑烷-4-基、3-甲基-2-氧代噁 唑烷-4-基、3- (2-甲氧基乙基)-2-氧代噁唑烷-4-基、2-氧代噁唑烷-5-基和2-氧代-1， 3_噁嗪烷-4-基；以及 η为0、1或2。
21.权利要求1的化合物，其选自式(Ig)化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物 其中环A选自氧代噁唑烷基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每个环A任选取代有C1-C6烷基取 代基；以及其中所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基；以及 η为0、1或2。
22.权利要求1的化合物，其选自式(Ig)化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物 其中环A选自2-氧代噁唑烷-4-基、3-甲基-2-氧代噁唑烷-4-基、3-异丙基-2-氧代噁 唑烷-4-基、3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代噁唑烷-4-基、2-氧代噁唑烷-5-基、2-氧代-1，3_噁嗪烷-4-基；以及 η为0、1或2。
23.权利要求1的化合物，其选自式(Ii)化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物其中 R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素； 环A选自氧代噁唑烷基、氧代-1，3-噁嗪烷基、氧代吡咯烷基、氧代-1，3- 二氧戊环基、 氧代-1，3- 二噁烷基、氧代吗啉基和氧代-1，3-噁嗪烷基；其中每个环A任选取代有C1-C6 烧基取代基；以及其中所述C1-C6烷基取代基任选取代有C1-C6烷氧基取代基；以及 η为0、1或2。
24.权利要求1的化合物，其选自式(Ii)化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物 其中 R1 > R2 ^P R3各自独立地选自H、甲氧基、甲基、氯和氟；环A选自2-氧代噁唑烷-4-基、3-甲基-2-氧代噁唑烷-4-基、3-异丙基-2-氧代噁唑 烧-4-基、3- (2-甲氧基乙基)-2-氧代噁唑烷-4-基、2-氧代噁唑烷-5-基、2-氧代_1，3-嚼 嗪烷-4-基、2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代吡咯烷-5-基、2-氧代-1，3- 二氧戊环_4_基、 2-氧代-1，3-噁嗪烷-6-基、2-氧代-1，3- 二噁烷-4-基和3-氧代吗啉_5_基；以及η为0、1或2。
25.权利要求1的化合物，其选自下述化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物(S)-4-((4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)甲基)噁唑 烷-2-酮；(S)-4-(4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)噁唑烷_2_酮；(R)-4-(4 ‘ -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)噁唑烷_2_酮；(R)-4-((4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)甲基)噁唑 烷-2-酮；(R)-3-甲基-4-(4 ‘ _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯_4_基)噁唑 烷-2-酮；(R)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基) 噁唑烷-2-酮；(R)-3-异丙基-4-(4 ‘ -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)噁唑 烷-2-酮；(R)-3-甲基-4-((4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)甲基) 噁唑烷-2-酮；(R)-3-(2-甲氧基乙基)-4-((4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基) 甲基)噁唑烷-2-酮；(R)-4-((4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)甲基)_1，3_噁嗪 烷-2-酮；(S)-3-甲基-4-((4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)甲基) 噁唑烷-2-酮；(S)-3-(2-甲氧基乙基)-4-((4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基) 甲基)噁唑烷-2-酮；(S)-4-((4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)甲基)_1，3_噁嗪 烷-2-酮；5-((4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)噁唑烷-2-酮；(S)-3-甲基-4-(4 ‘ _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯_4_基)噁唑 烷-2-酮；(S)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基) 噁唑烷-2-酮；以及(R)-4-(4 ‘ _(2-(吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)噁唑烷-2-酮。
26.权利要求1的化合物，其选自下述化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物(R)-4-(2，6-二氯-4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)噁唑 烷-2-酮；(R)-4-(2-甲基-4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯_4_基)噁唑 烷-2-酮；(R)-4-(2-氯-4 ‘ -(2-((R)-2-甲基吡咯烷基)乙基)联苯-4-基)噁唑 烷-2-酮；(R)-4-(2-甲氧基-4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)噁唑 烷-2-酮；(R)-4-(2 ‘-氯-4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)噁唑 烷-2-酮；(R)-4-(3 ‘-氟-4' _(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)噁唑 烷-2-酮；4-(3-甲基--4'--(2--((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)噁唑烷--2-酮4-(4'-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)吡咯烷-2-酮；4-(4'-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)-1，3_ 二氧戊环_2-酮6-(4'-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)-1，3-噁嗪烷-2-酮；4-(4'-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)-1，3-噁嗪烷-2-酮；4-(4'-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)-1，3-二噁烷-2-酮；5-(4' _ (2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)吡咯烷-2-酮；5-(4' -(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)吗啉-3-酮；(S)-4-(2'-甲基-4' _(2-(吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)噁唑烷-2-酮；以及(S)-4-(2'-甲氧基-4' _(2-(吡咯烷-1-基)乙基)联苯-4-基)噁唑烷-2-酮。
27.药物组合物，其包含权利要求1至26中任一项的化合物和药用载体。
28.一种在个体中治疗组胺H3-受体相关障碍的方法，包括向有此需要的所述个体给 药治疗有效量的权利要求1至26中任一项所述的化合物或权利要求27的药物组合物。
29.权利要求28的方法，其中所述组胺H3-受体相关障碍选自认知障碍、癫痫、脑创伤、 抑郁症、肥胖症、醒睡障碍、发作性睡病、猝倒症、睡眠过度、嗜睡综合征、时差综合征、睡眠 性呼吸暂停等、注意力缺陷伴多动症(ADHD)、精神分裂症、变态反应、上呼吸道中的变应性 应答、变应性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿尔茨海默病和疼痛。
30.权利要求28的方法，其中所述组胺H3-受体相关障碍为醒睡障碍。
31.权利要求28的方法，其中所述组胺H3-受体相关障碍为认知障碍。
32.权利要求28的方法，其中所述组胺H3-受体相关障碍为猝倒症。
33.一种在个体中诱导觉醒的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的权 利要求1至26中任一项的化合物或权利要求27的药物组合物。
34.一种在个体中治疗疼痛的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的权 利要求1至26中任一项的化合物或权利要求27的药物组合物。
35.权利要求1至26中任一项的化合物在制备用于治疗组胺H3-受体相关障碍的药物 中的用途。
36.权利要求1至26中任一项的化合物在制备用于治疗选自如下障碍的药物中的用 途认知障碍、癫痫、脑创伤、抑郁症、肥胖症、醒睡障碍、发作性睡病、猝倒症、睡眠过度、嗜 睡综合征、时差综合征、睡眠性呼吸暂停等、注意力缺陷伴多动症(ADHD)、精神分裂症、变态 反应、上呼吸道中的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿尔茨海默病和疼痛。
37.权利要求1至26中任一项的化合物在制备用于治疗醒睡障碍的药物中的用途。
38.权利要求1至26中任一项的化合物在制备用于治疗认知障碍的药物中的用途。
39.权利要求1至26中任一项的化合物在制备用于治疗猝倒症的药物中的用途。
40.权利要求1至26中任一项的化合物在制备用于诱导觉醒的药物中的用途。
41.权利要求1至26中任一项的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
42.权利要求1至26中任一项的化合物，其用在通过疗法治疗人体或动物体的方法中。
43.权利要求1至26中任一项的化合物，其用在治疗组胺H3-受体相关障碍的方法中。
44.权利要求1至26中任一项的化合物，其用在治疗选自如下的组胺H3-受体相关障 碍的方法中认知障碍、癫痫、脑创伤、抑郁症、肥胖症、醒睡障碍、发作性睡病、猝倒症、睡眠 过度、嗜睡综合征、时差综合征、睡眠性呼吸暂停等、注意力缺陷伴多动症(ADHD)、精神分裂 症、变态反应、上呼吸道中的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿尔茨海默病和疼痛。
45.权利要求1至26中任一项的化合物，其用在治疗醒睡障碍的方法中。
46.权利要求1至26中任一项的化合物，其用在治疗认知障碍的方法中。
47.权利要求1至26中任一项的化合物，其用在治疗猝倒症的方法中。
48.权利要求1至26中任一项的化合物，其用在诱导觉醒的方法中。
49.权利要求1至26中任一项的化合物，其用在治疗疼痛的方法中。
50.制备组合物的方法，包括将权利要求1至26中任一项的化合物与药用载体混合。
全文摘要
本发明披露调节H3组胺受体活性的式(Ia)的联苯衍生物及其药物组合物。本发明化合物及其药物组合物涉及用于治疗组胺H3-相关障碍的方法，所述组胺H3-相关障碍为例如认知障碍、癫痫、脑创伤、抑郁症、肥胖症、醒睡障碍例如发作性睡病、轮班综合征、作为药物疗法副作用的困倦、有助于任务完成的警醒保持等、猝倒症、睡眠过度、嗜睡综合征、时差综合征、睡眠性呼吸暂停等、注意力缺陷伴多动症(ADHD)、精神分裂症、变态反应、上呼吸道中的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿尔茨海默病、疼痛等。
文档编号A61P37/08GK101910155SQ200880123411
公开日2010年12月8日 申请日期2008年10月29日 优先权日2007年10月30日
发明者乔纳森·A·科维尔, 布赖恩·M·史密斯, 文森特·J·桑托拉, 斯科特·A·埃斯特拉达, 杰弗里·A·舒尔茨, 杰弗里·史密斯, 格雷姆·森普尔, 艾伯特·S·伦, 贾森·B·伊巴拉, 迈克尔·I·温豪斯 申请人:艾尼纳制药公司