专利名称：：对组胺h3受体具有亲和性的哌嗪衍生物的制作方法对组胺H3受体具有亲和性的脈嗪衍生物发明背景本发明涉及新的具有药理学活性的哌嗪衍生物，它的制备方法，含有它的组合物以及它在治疗神经或精神疾病例如认知缺损如阿尔茨海默氏病中的认知缺损中的用途。组胺H3受体主要在哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中表达，除在一些交感神经上夕卜，其在外周组织中的表达极少(Leurs等，(1998)，TrendsPharmacol.Sci.19，177-183)。通过选择性激动剂或组胺对H3受体的激活导致抑制神经递质从各种不同神经群包括组胺能神经元和胆碱能神经元中释放(Schlicker等，(1994)，Fundam.Clin.Pharmacol.8,128-137)。此外，体外和体内研究已经表明，H3拮抗剂可以促进大脑区域如大脑皮层和海马中神经递质的释放，这些区域与认知有关(Onodera等，(1998)，In=TheHistamineH3receptor,edLeurs禾口Timmerman,pp255_267,ElsevierScienceB.V.)。此夕卜，文献中有许多报道证实了H3拮抗剂(例如噻普酰胺、clobenpropit、ciproxifan和GT-2331)在包括五种选择任务、目标识别、高架十字型迷宫(elevatedplusmaze)、获取新任务和被动躲避在内的啮齿动物模型中具有改善认知的特性(Giovanni等人，(1999)，Behav.BrainRes.104,147-155)。组胺H3受体拮抗剂GSK189254在口服给药于大鼠后抑制来自活体的在大鼠皮质中结合的[3H]R-a_甲基组胺，并且在一定的口服剂量下改善大鼠的下列认知示例的行为被动躲避、水迷宫、目标识别和注意定势转移(attentionalsetshift)(A.D.Medhurst等，J.Pharmacol.Exp.Therap.，2007，321(3)，1032-1045.)。这些数据表明，新的H3拮抗剂和/或反激动剂可以在神经疾病如阿尔茨海默氏病或相关的神经变性疾病中用于治疗认知缺损。WO2005/040144A1(GlaxoGroupLimited)公开了一系列对组胺H3受体具有亲和性的，并且为组胺H3受体的拮抗剂和/或反激动剂的1-苯甲酰基_取代的二氮杂环庚烷基衍生物。WO2005/040144A1的实施例10公开了1_(异丙基)_4_{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}六氢-1H-1，4-二氮杂革盐酸盐WO2004/037801Α1(JanssenPharmaceutica，N.V.)公开了一系列具有调节组胺受体特别是组胺H3受体活性能力的哌嗪基和二氮杂环庚烷基苯甲酰胺和硫代苯甲酰胺。WO2004/101546A1(GlaxoGroupLimited)公开了大量(哌啶_4_羰基)-哌嗪衍生物和(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷衍生物，其对组胺H3受体具有亲和性的，并且为组胺H3受体的拮抗剂和/或反激动剂。WO03/004480A2(NovoNordiskA/S禾口BoehringerIngelheimInternationalGmbH)公开了一系列对组胺H3受体具有结合亲和性的取代的哌嗪和二氮杂环庚烷。
发明内容本发明提供了化合物或其盐，其对组胺H3受体具有亲和性的，并且为组胺H3受体的拮抗剂和/或反激动剂。第一方面，本发明提供了1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃_4_基氧基)苯基]羰基}哌嗪，或其盐。图1是1-(1_甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的晶型1的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图，其以2Θ角(单位为度)表示，其是采用利用铜Ka(copperK-alpha)X-射线的衍射计获得的，步长为0.0167°2θ，每步时间为31.75秒，并使用装在硅晶片板上的样品。图2是1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2Η-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的晶型2的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图，其以2Θ角(单位为度)表示，其是采用利用铜Ka(copperK-alpha)X-射线的衍射计获得的，步长为0.0167°2θ，每步时间为31.75秒，并使用装在硅晶片板上的样品。图3是1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2Η-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的晶型1(顶部)和晶型2(底部)的XRPD谱图的重叠式谱图。图4是1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2Η-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的晶型1的傅里叶变换红外(FT-IR)谱图，其显示的为4000至675CHT1光谱区范围内的谱图。图5是1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2Η-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的晶型1的傅里叶变换红外(FT-IR)谱图，其显示的为2000至675CHT1光谱区范围内的谱图。图6是1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2Η-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的晶型2的傅里叶变换红外(FT-IR)谱图，其显示的为4000至675CHT1光谱区范围内的谱图。图7是1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2Η-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的晶型2的傅里叶变换红外(FT-IR)谱图，其显示的为2000至675CHT1光谱区范围内的谱图。图8是1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2Η-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的晶型1(顶部)和晶型2(底部)的FT-IR谱图的重叠式谱图，其显示的为2000至675CHT1光谱区范围内的谱图。图9是1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2Η-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的晶型1(顶部)和晶型2(底部)的13C固态核磁共振(固态NMR)谱图的重叠式谱图。图10是显示通过特定地结合于受体的放射性配体的减少，可测定受体在体内如何占据测试化合物(“药物候选物”)的图解。Ba是有效的受体位点的浓度。注意Ba在基线和给药测试化合物后10分钟、2.5小时、6小时之间如何变化，这是由于在组织中存在不同浓度的药物候选物。图11是显示猪-PET实验设计的图解，其测定了H3受体占据1_(1_甲基乙基)-4_{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(“盐A”，本发明的化合物)和1-(异丙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}六氢-1H-1，4-二氮杂革盐酸盐(“盐B”，对比化合物)。图12中的A图显示在静脉内给药于猪50微克/kg后，1-(1_甲基乙基)-4_{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(“盐A”，本发明的化合物，实心的圆形)和1-(异丙基)_4-{[4-(四氢-2!1-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}六氢-1H-1，4-二氮杂革盐酸盐(“盐B”，对比化合物，实心的菱形)随时间推移的平均(均值)血浆浓度的曲线图。图12中的B图显示将盐A或盐B以50微克/kg静脉内给药于猪后，在体内猪-PET研究过程中三个时间点测量的H3受体占据时间过程的平均值(均值)的曲线图，并且将kon-koff限制模型拟合成，对于本发明的“盐Α”(测定结果为实心的圆形，并且模型拟合为实线)，对于对比化合物“盐B”(测定结果为实心的菱形，并且模型拟合为虚线)。图13中的A和B部分分别显示了“盐A”(单独的)随时间推移的平均(均值)血浆浓度和平均(均值)H3受体占据时间过程，其如图12的A和B图的部分中所示。图13中的C和D部分分别显示了“盐B”(单独的)平均(均值)血浆浓度和平均(均值)H3受体占据时间过程，其如图12的A和B图的部分中所示。图14显示就所研究的每只个体猪而言的个体血浆浓度和H3受体占据时间过程的一系列的图，其是图12和13中所示的均值测量结果所获得的数据，针对1-(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(“盐A”，本发明的化合物，左手边的图，η=3)，并且针对1-(异丙基)-4-{[4-(四氢-2Η-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}六氢-1Η-1，4-二氮杂革盐酸盐(“盐B”，对比化合物，右手边的图，η=3)。发明的详细说明本发明提供了化合物或其盐，其对组胺Η3受体具有亲和性的，并且为组胺Η3受体的拮抗剂和/或反激动剂。第一方面，本发明提供了1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2Η-吡喃_4_基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其盐。在包括口服给药于大鼠或猪1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2Η-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪(以其盐酸盐的形式)的初步实验中，在大鼠和猪中已显示出脑组胺Η3受体占据的某些时间过程(随时间的衰变)(参见大鼠离体结合研究以及下文中的猪-PET研究)，其表明1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐对于人的医药用途，特别是在治疗人中的认知缺损如阿尔茨海默氏病中的认知缺损中具有某些合适的特性。在本发明的上下文中，所涉及的1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃_4_基氧基)苯基]羰基}哌嗪(“游离碱”)或其盐包括游离碱或其盐的溶剂化物和水合物。在一个实施方案中，本发明提供了1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪(“游离碱”)。由于它在药品中的潜在用途，1-(1_甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪的盐优选是其药学上可接受的盐，特别是其药学上可接受的酸加成盐ο1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢_2!1-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪的药学上可接受的酸加成盐包括氢溴酸盐(如单氢溴酸盐)、盐酸盐(如单盐酸盐)、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(如2-萘磺酸盐)、或己酸盐。这种盐通常可通过下面方法形成将化合物与合适的酸任选在合适的溶剂如有机溶剂中混合，得到该盐，其可例如通过结晶和过滤，通常随后进行干燥而分离出来。本发明包括在其范围内所有可能的化学计量和非化学计量形式的本发明化合物的盐，包括水合物和溶剂化物。在一个优选实施方案中，该化合物或盐为盐酸盐形式，1-(1_甲基乙基)-4_{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐，典型地为单盐酸盐。1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐，例如单盐酸盐可为固体形式，特别是晶型，更特别是晶型1或晶型2。因此，本发明还提供了1-(1-甲基乙基)_4-{[4-(四氢-2!1-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐如单盐酸盐的晶型1(下文称作“晶型1”)。1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃_4_基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐如单盐酸盐的晶型1，其特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)谱图具有五个或更多，例如八个或更多，例如所有的下列峰，所述峰定义为°2θ角，其是采用利用铜Kα(copperK-alpha)X-射线的衍射计获得的6.4士0.1，12.7士0.1，15.4士0.1，15.7士0.1，17.1士0.1，19.1士0.1,19.7士0.1，21.9士0.1,25.5士0.1，27.0士0.1，和28.2士0.1°2θ；条件是X-射线粉末衍射谱图具有下列两个峰15.7士0.1和25.5士0.1°2Θ。可选择地或另外地，本发明提供了1-(1_甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2Η-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐如单盐酸盐的晶型1，其特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)谱图基本上与图1所示的相同，其以2θ角(单位为度)表示，其是采用利用铜Ka(copperK-alpha)X-射线的衍射计获得的。在一个实施方案中，本发明提供了晶型1，其特征在于本文中所定义的XRPD谱图峰基本上与图1所示的相同和/或其特征在于XRPD谱图基本上与图1所示的相同，并且另外的特征在于其是利用衍射计获得的，使用步长为0.0167°2θ或更小，和/或每步时间为31.75秒或更长，和/或使用装在硅晶片板上的样品。可选择地或另外地，本发明提供了1-(1_甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2Η-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐如单盐酸盐的晶型1，其特征在于固体形式的傅里叶变换红外(FT-IR)谱图基本上与图5所示的相同。图5显示了在2000至675CHT1光谱区范围内的晶型1的FT-IR谱图。该FT-IR谱图例如可以使用NicoletAvatar360FT-IR光谱仪测定，和/或例如可以4CHT1或2CHT1分辨率测定。每个峰允许有约士2CHT1的变化。可选择地或另外地，本发明提供了1-(1_甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2Η-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐如单盐酸盐的晶型1，其特征在于13C固态核磁共振(固态NMR)谱图具有下列共振现象的化学位移18.5士0.3、30.4士0.3、31.8+0.3,37.6+0.3,45.8+0.3,49.4+0.3,52.3+0.3,59.2+0.3,63.6+0.3,68.4士0.3、110.3士0.3、118.8士0.3、128.4士0.3、131.2士0.3、133.9士0.3、159.1士0.3和167.6士0.3ppm。该固态NMR谱图可例如在90.55MHz频率的13C观测下，例如使用4_mmBrukerHFXMAS(魔角旋转)探针，在296K温度下，和/或例如使用8kHz的自旋速度获得。数据可例如使用具有旁带抑制的交叉极化序列获得。在扫描过程中可使用10秒的弛豫衰减时间。在一个实施方案中，根据晶型纯度，本发明的盐酸盐基本上(例如60重量或摩尔％或更多，或者70重量或摩尔％或更多，或者80重量或摩尔％或更多)为晶型1。本发明还提供了1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃_4_基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐如单盐酸盐的晶型2(下文称作“晶型2”)。不受理论的限制，晶型2比晶型1表现出更好的热力学稳定性，其可获得贮存、制剂和/或使用方面的某些优势。1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐如单盐酸盐的晶型2，其特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)谱图具有五个或更多，例如八个或更多，例如所有的下列峰的，所述峰定义为。2Θ角，其是采用利用铜Ka(copperK-alpha)X-射线的衍射计获得的6.4士0.1，12.8士0.1，15.4士0.1，19.2士0.1，19.7士0.1,20.0士0.1,21.8士0.1，21.9士0.1，23.5士0.1,24.65士0.1(或24.7士0.1)，25.8士0.1和27.0士0.1°2θ；条件是X-射线粉末衍射谱图具有下列两个峰20.0士0.1°2Θ，以及24.65士0.1或24.7士0.1°2Θ。可选择地或另外地，本发明提供了1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2Η-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐如单盐酸盐的晶型2，其特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)谱图基本上与图2所示的相同，其以2θ角(单位为度)表示，其是采用利用铜Ka(copperK-alpha)X-射线的衍射计获得的。在一个实施方案中，本发明提供了晶型2，其特征在于本文中所定义的XRPD谱图峰基本上与图2所示的相同和/或其特征在于XRPD谱图基本上与图2所示的相同，并且另外的特征在于其是利用衍射计获得的，使用步长为0.0167°2θ或更小，和/或每步时间为31.75秒或更长，和/或使用装在硅晶片板上的样品。可选择地或另外地，本发明提供了1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐如单盐酸盐的晶型2，其特征在于固体形式的傅里叶变换红外(FT-IR)谱图基本上与图7所示的相同。图7显示了在2000至675CHT1光谱区范围内的晶型2的FT-IR谱图。该FT-IR谱图例如可以使用NicoletAvatar360FT-IR光谱仪测定，和/或例如可以4cm—1或2cm—1分辨率测定。每个峰允许有士2cm—1如士IcnT1的变化。可选择地或另外地，本发明提供了1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐如单盐酸盐的晶型2，其特征在于13C固态核磁共振(固态NMR)谱图具有下列共振现象的化学位移18.8士0.3、19.5士0.3、32.4+0.3,37.5+0.3,45.7+0.3,49.3+0.3,52.7+0.3,59.1+0.3,66.3+0.3,71.1士0.3、109.4士0.3、119.6士0.3、128.4士0.3、131.3士0.3、134.3士0.3、158.7士0.3和167.8士0.3ppm。固态NMR谱图可例如在90.55MHz频率的13C观测下，例如使用4_mmBrukerHFXMAS(魔角旋转)探针，在296K温度下，和/或例如使用8kHz的自旋速度获得。数据可例如使用具有旁带抑制的交叉极化序列获得。在扫描过程中可使用10秒的弛豫衰减时间。根据晶型纯度，本发明的盐酸盐合适地可基本上(例如70重量或摩尔％或更多，或者80重量或摩尔％或更多，或者90重量或摩尔％或更多，或者95重量或摩尔％或更多)为晶型2。合成方法本发明还提供了制备1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃_4_基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其盐(如可药用盐)的方法，所述方法包括a)使4_(四氢-2H-吡喃_4_基氧基)苯甲酰氯与1_异丙基哌嗪反应；或者b)使4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸或其非酰基氯衍生物(其中所述羧酸基团已经被活化)与1-异丙基哌嗪反应；并任选地制备1-(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪的盐(例如可药用盐)。方法(a)典型地包括使用酰胺形成条件，在合适的碱如三乙胺或负载型固体碱(例如二乙基氨基甲基聚苯乙烯)存在下，在合适的溶剂例如非水有机溶剂如二氯甲烷中，在合适的温度例如由约-10°c至约40°C如室温下。在方法(a)的一个具体实施方案中，力口入催化量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)以催化该反应。在该合成方法中，室温(环境温度)通常为12-35°C，例如18_30°C或18_25°C，如约22°C。方法(b)典型地包括例如在合适的溶剂例如极性非质子有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈或丙腈中，使用偶合剂来活化4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸，随后与1-异丙基哌嗪反应。在一个实施方案中，偶合剂是有机的二取代的碳化二亚胺，例如1-(3_二甲基氨基丙基)-3_乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)或二环己基碳化二亚胺(DCC)，在该情况下该反应可任选在1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下，和/或反应溶剂可例如为N，N-二甲基甲酰胺，和/或反应温度可例如在由约0°C至约40°C如室温下进行。在方法(b)中，在一个实施方案中，偶合剂为羰基二咪唑、特戊酰氯(三甲基乙酰氯)或2-丙基磷酸酐。然而，对于使用偶合剂来活化4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸，特别是对于在中等规模或大规模进行的方法，优选偶合剂为羰基二咪唑(CDI)。在中等规模或大规模下，与使用特戊酰氯(三甲基乙酰氯)或2-丙基磷酸酐作为偶合剂相比，使用羰基二咪唑作为偶合剂被认为可得到更好的产率和/或更完全的反应。在方法(b)中，更特别地，使用羰基二咪唑偶合剂活化4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸，并随后与1-异丙基哌嗪反应，两步都在包括乙腈和/或丙腈，更优选乙腈的反应溶剂(或者在一个具体的实施方案中，基本上由乙腈和/或丙腈，更优选乙腈组成的反应溶剂)中进行。当使用羰基二咪唑(⑶I)作为活化4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸的偶合剂时，在与1-异丙基哌嗪反应后，然后反应条件可特别为下面独立的条件或下面任何条件的组合-羰基二咪唑典型地以0.5至1.5mole当量(以4_(四氢_2H_吡喃_4_基氧基)苯甲酸的摩尔数为基准)，合适地以0.9至1.Imole当量，优选1.0至1.Imole当量例如1.Imole当量存在；和/或-1-异丙基哌嗪典型地以0.5至1.5mole当量(以4_(四氢_2H_吡喃_4_基氧基)苯甲酸的摩尔数为基准)，合适地以1.0至1.25mole当量，优选1.1至1.2mole当量例如1.15或1.2mole当量存在；和/或-该反应(使用CDI活化4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸的反应，或者随后与ι-异丙基哌嗪的反应，或者这两个反应都)典型地在合适的有机溶剂如极性非质子有机溶剂中，例如在包括乙腈、丙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和/或1，4_二噁烷的溶剂(例如基本上由乙腈、丙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和/或1，4_二噁烷组成的溶剂)中进行；优选地反应溶剂包括乙腈和/或丙腈，更优选乙腈(例如基本上由乙腈和/或丙腈，更优选乙腈组成)；和/或-反应溶剂典型地为干燥的，尽管有时候可以允许反应溶剂中存在少量的水；和/或-当反应溶剂为乙腈或丙腈时，反应温度(或者对于使用羰基二咪唑活化4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸的反应，或者对于随后的与1-异丙基哌嗪的反应，或者这两个反应都)可例如为由约0°C至溶剂的沸点或回流温度。活化反应的温度可例如在约20至约40°C范围内(例如约30°C)，随后例如在约20°C至反应溶剂的沸点或回流温度(例如约40至约60°C，例如约50°C)下与1-异丙基哌嗪反应；该低的活化反应温度可有助于最大极限的增加产率，这是因为减少了CDI分解，但认为活化反应后任何残余的过量CDI然后更有可能与后来加入的1-异丙基哌嗪反应以形成很难除去的杂质，其被认为是ι-异丙基-哌嗪-4-基-C(0)-咪唑或其盐。因此，为了有可能地减少该杂质，一般认为例如优选在约50°C至反应溶剂的沸点/回流温度或者约60°C至沸点/回流温度(例如约60至约70°C，例如65至70°C，例如在乙腈溶剂中)下，使用羰基二咪唑来活化4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸，并任选还将该温度范围(约50°C至沸点/回流温度例如约60至约70°C)作为随后的与1-异丙基哌嗪的反应的温度；和/或-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸和羰基二咪唑典型地一起反应(例如在搅拌下)至少0.5小时，合适的至少2小时，例如0.5至5小时如0.5至3小时，例如2至5小时，或2至3小时，随后将1-异丙基哌嗪与活化的4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸混合；和/或-通过羰基二咪唑活化4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸所得到的产物与1-异丙基哌嗪典型地一起反应(例如在搅拌下)至少0.5小时(例如0.5至24小时)，合适的至少1小时(例如1至3小时)，例如至少2小时(例如2至3小时)。用于制备1-(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃_4_基氧基)苯基]羰基}哌嗪的盐(例如盐酸盐)的一般方法为了制备、结晶和分离本发明化合物的盐(例如盐酸盐)，在一个实施方案中，在使用偶合剂(例如羰基二咪唑)活化4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸后，使该活化的酸与1-异丙基哌嗪在反应溶剂例如乙腈或丙腈中所进行的反应结束时，可进行下列的方法-在减压下将反应溶剂(例如乙腈或丙腈)的体积减少至例如约2-5体积，例如约3体积，和-然后将合适的用于形成盐的酸(例如HCl)在合适的溶剂(例如如下所定义的结晶溶剂例如异丙醇)中的溶液(例如为了制备盐酸盐其可为HCl的异丙醇溶液，例如5至6NHCl的异丙醇溶液，例如约0.9体积的该溶液)加入到反应混合物中；合适的用于形成盐的酸例如HCl优选地以0.5至1.3mole当量，例如0.85至1.05mole当量，例如1.Omole当量加入(以所用的4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸的摩尔数为基准)，和-优选地，在加入合适的用于形成盐的酸之前或之后或同时加入结晶溶剂(其中该结晶溶剂可例如包括或可为醇，该醇为(V3醇或正丁醇(包括不同醇的混合物)，例如异丙醇、正丙醇、正丁醇、乙醇或甲醇；水和醇的混合物，该醇为Ch醇或正丁醇，例如异丙醇水，乙醇水，或甲醇冰；乙酸异丙酯；乙酸乙酯；C3_6酮例如甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮、或丙酮；乙腈；或二氯甲烷；并且其中该结晶溶剂合适地包括或为醇，该醇为Cm醇或正丁醇(包括不同醇的混合物)，或水和醇的混合物，该醇为Cu醇或正丁醇；例如优选为异丙醇、异丙醇水，例如约2-10%如约2-5%如约5%的水的异丙醇溶液，或者乙醇水，例如约1-5%的水的乙醇或工业用甲醇变性酒精的溶液)(例如可加入例如6至20体积，例如约12体积的结晶溶剂)，和-包括盐(例如HCl盐)产物的含溶剂的混合物于或加热至约50°C至溶剂的沸点或回流温度(例如约50-75°C，例如约60-70°C，例如约60_65°C)，和-使或引起1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃_4_基氧基)苯基]羰基}哌嗪的盐(例如盐酸盐)从热的混合物中结晶或重结晶(例如通过冷却该热的混合物)，和-1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2Η-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪的结晶盐(例如盐酸盐)从溶剂中分离出来(例如通过过滤)，并通常进行干燥(例如通过在减压下于约40-6(TC例如约50°C进行干燥，或例如通过在室温下干燥，例如在抽吸下或在气流如空气或氮气流下干燥)。对于1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪的盐酸盐(例如单盐酸盐)，不受理论的限制，根据上述对于不同类型的HCl-盐的形成和结晶的初步试验，显示出晶型1经常易于为盐形成方法中的动力学产物，并且晶型2为热力学产物(即热力学上更稳定的产物)。取决于条件(例如溶剂的种类以及晶型1在其中的溶解性，和/或温度和/或温度时间过程，和/或晶型1与溶剂的接触时间)，常常最初形成晶型1(或晶型1占多数)，然后当晶型1与合适的溶剂(即用于将晶型1转化为晶型2的合适的溶剂)接触时，通常可将晶型1或多或少地转化为晶型2。因此，本发明一方面提供了一种用于制备1-(1_甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(例如单盐酸盐)的晶型2的方法，该方法包括通过将晶型1与合适的转化溶剂接触(例如通过将晶型1在合适的转化溶剂中制成浆料)足够长的时间和/或处于足够高的温度以实现晶型1到晶型2的转化，从而使晶型1转化为晶型2。该合适的转化溶剂典型地包括(例如基本上由下列溶剂组成)醇或正丁醇或水和醇的混合物，该醇为C"醇或正丁醇。实现该转化所需的时间和/或温度可例如取决于溶剂和晶型1在其中的溶解性。在该转化方法中，根据晶型的纯度，该方法的结晶产物合适地基本上(例如70重量或摩尔(molarity)%或更多，或80重量或摩尔％或更多，或90重量或摩尔％或更多，或95重量或摩尔％或更多)为晶型2的形式。为了制备1-(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃_4_基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的晶型1，-上述形成HCl盐的方法合适地使用结晶溶剂如包括下列的溶剂而_3醇或正丁醇或水和醇的混合物，该醇为C"醇或正丁醇，特别是异丙醇、正丙醇、正丁醇、乙醇或其混合物，和-形成HCl盐后，使或引起I-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢_2H_吡喃_4_基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(例如单盐酸盐)从热的混合物中，通过用2-4小时或更少的时间(例如用1.5-3小时或更少的时间，例如用约1.5小时)(该时间是从开始结晶时测定的)冷却该热的混合物至例如约0至约25°C来结晶，和-在与溶剂接触不超过6小时(优选不超过4小时，例如不超过2-3小时，例如约1.5小时)(该时间是从开始结晶时测定的)后，将包含晶型1的1-(1_甲基乙基)-4_{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪的结晶盐酸盐从溶剂中分离出来。为了制备1-(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃_4_基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的晶型2，例如通过将晶型1转化为晶型2，-⑴上述形成HCl盐的方法使用结晶溶剂(例如醇，该醇为CV3醇或正丁醇(包括不同醇的混合物)，或水和醇的混合物，该醇为Ci_3醇或正丁醇，特别是异丙醇、正丙醇、正丁醇、乙醇、甲醇、异丙醇水，乙醇水，或甲醇水；优选地为异丙醇，或异丙醇水如约2-10%例如约2-5%例如约5%水的异丙醇溶液，或乙醇水例如约1-5%水的乙醇或工业用甲醇变性酒精溶液)；和-(ii)(a)在结晶溶剂为甲醇、异丙醇水、正丙醇水、正丁醇水、乙醇水、或甲醇水的情况下，在形成1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(例如单盐酸盐)后，通过4小时或更多的时间(例如5-6小时或更多的时间)(该时间是从开始结晶时测定的)冷却该热的混合物至例如约0至约30°C使该盐或引起该盐从热的混合物(例如于约50-75°C，例如约60-70°C，例如约60_65°C)中结晶或重结晶(优选使用梯度冷却)；并且任选地，在冷却前，通过在约50°C至溶剂的沸点或回流温度(例如于约50-75°C，例如约60-70°C，例如约60_65°C)下老化(ageing)盐和溶剂的混合物(例如浆料)0.5小时或更长时间(例如1小时或更长时间，例如1-3小时，或2小时或更长时间，例如约2小时)(该时间是从开始结晶时测定的)；或者"(ii)(b)在结晶溶剂为乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇的情况下，在形成1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(例如单盐酸盐)后，使该盐或引起该盐从热的混合物中结晶或重结晶，并将盐和溶剂的混合物(例如浆料)于约50°C至溶剂的沸点或回流温度(例如于约50-75°C，例如约60-75°C，例如约60_70°C)下老化(ageing)6小时或更长时间(例如10小时或更长时间，例如15小时或更长时间，例如约18-24小时)(该时间是从开始结晶时测定的)；并然后将该热的混合物冷却至例如约0至约30°C，例如使用梯度冷却；禾口-(iii)将基本上(例如80重量或摩尔(molarity)%或更多，或90重量或摩尔％或更多，或95重量或摩尔％或更多)为晶型2形式的1-(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪的结晶盐酸盐从溶剂中分离出来(例如通过过滤)，并通常进行干燥(例如通过在减压下于约40-60°C例如约50°C进行干燥，或例如通过在室温下干燥，例如在抽吸下或在气流如空气或氮气流下干燥)。合成方法，继续4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰氯(V)或4_(四氢_2H_吡喃_4_基氧基)苯甲酸(IV)可根据下面的方案进行制备，其中P代表合适的保护基，例如CV6直链烷基(例如甲基、乙基、正丙基或正丁基)或异丙基或异丁基或苄基；例如甲基或乙基；特别是甲基。步骤⑴典型地包括使用膦如三苯基膦，在合适的溶剂如四氢呋喃、甲苯和/或二甲苯(其中“二甲苯”可为邻-二甲苯、间-二甲苯、对-二甲苯、或上述二甲苯的混合物)中，随后加入(例如缓慢加入和/或滴加)偶氮二甲酸酯如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯，在合适的温度例如由室温至约80°C，如室温下。反应时间(包括任何偶氮二甲酸酯的加入时间)可为例如0.5小时至72小时。当使用四氢呋喃作为反应溶剂时，可使用室温，且反应时间例如为3至72小时。当反应溶剂包括或基本上由甲苯和/或二甲苯，特别是甲苯组成时，可使用的反应温度为约40至约80°C，例如约40至约70°C，例如约55°C；和/或可使用的反应时间(包括任何偶氮二甲酸酯的加入时间)为约0.5至6小时，例如0.5至3小时，例如1-2小时。在一个具体的实施方案中，反应溶剂包括或基本上由甲苯和/或二甲苯，优选甲苯组成，并且反应步骤(i)使用三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯；在该情况下，合适地可将加热的(例如约40-70°C)反应混合物冷却(例如冷却至-10至25°C，例如至约0-5°C，条件是不要将该混合物冷却至溶剂的熔点或更低)例如0.5至2小时，并然后将生成的固体副产物例如通过过滤除去。使用甲苯作为反应溶剂可有助于使三苯基氧膦和二异丙基胼二甲酸酯的副产物加合物从该溶液中结晶出来(特别是当例如在冷却后将该反应混合物用该加合物种晶(seed)时)，其有助于减少粗产物(III)中的三苯基氧膦的含量。当在反应步骤(i)中使用甲苯和/或二甲苯作为溶剂时，在一个实施方案中，没有分离式(III)的反应产物化合物。任选地，在该实施方案中，式(III)化合物的甲苯和/或二甲苯溶液直接用于随后的反应(例如通过水解来脱保护基)步骤(ii)，特别是当P代表(V6直链烷基(例如甲基、乙基、正丙基或正丁基)或异丙基或异丁基的时候，并且随后的步骤(ii)包括碱(例如NaOH或K0H)水解该酯。根据本发明的另一方面，提供了制备式(III)化合物的方法，其中p代表保护基如cv6直链烷基(例如甲基、乙基、正丙基或正丁基)或异丙基或异丁基，或苄基(特别是Cm直链烷基或异丙基，例如甲基或乙基)，其中所述方法包括(i)使式⑴化合物与其中的0H被活化的式(II)的4-羟基四氢吡喃或其衍生物反应，在式(I)中，P代表如式(III)化合物中所定义的保护基；其中该反应步骤⑴在包括或基本上由甲苯和/或二甲苯(特别是甲苯)所组成的反应溶剂中进行。“二甲苯”可为邻-二甲苯、间-二甲苯、对-二甲苯或上述二甲苯的混合物。在本发明的该方法中，使用包括甲苯和/或二甲苯的步骤(i)反应溶剂，特别地对于步骤(i)的反应条件可为文中对于一般合成方法中所述的步骤(i)的反应条件。特别地，该反应步骤(i)可使用三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯。对于步骤(i)可使用的反应溶剂包括甲苯和/或二甲苯，特别是甲苯，反应温度为约40至约80°C，例如约40至约70°C，例如约55°C;和/或反应时间(包括任何偶氮二甲酸酯的加入时间)为约0.5至6小时，例如0.5至3小时，例如1-2小时。在一个特别的实施方案中，当步骤⑴的反应溶剂包括甲苯和/或二甲苯，优选甲苯，且反应步骤(i)使用三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯时，可将该加热的(例如约40-70°C)反应混合物冷却(例如冷却至-10至25°C，例如冷却至约0-5°C，条件是不要将该混合物冷却至溶剂的熔点或更低)例如0.5至2小时，并然后将生成的固体副产物(三苯基氧膦和二异丙基胼二甲酸酯的加合物)例如通过过滤除去。具体地，例如在将反应混合物冷却后，可使用三苯基氧膦和二异丙基胼二甲酸酯的加合物将反应混合物种晶(seed)。使用甲苯作为反应溶剂可有助于使三苯基氧膦和二异丙基胼二甲酸酯的副产物加合物从该溶液中结晶出来(特别是当例如在冷却后将该反应混合物用该加合物种晶(seed)时)，其有助于减少粗产物(III)中的三苯基氧膦的含量。对于本发明的用于制备式(III)化合物的方法，使用包括甲苯和/或二甲苯的步骤(i)反应溶剂；本发明还提供了制备式(IV)化合物(其为4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸)的方法，所述方法包括-进行步骤(i)，该步骤(i)使用包括或基本上由甲苯和/或二甲苯组成的反应溶剂，并然后，-(ii)通过下面的方法将式(III)化合物转化为式(IV)化合物；例如当P代表(V6直链烷基(例如甲基、乙基、正丙基或正丁基)或异丙基或异丁基(特别是甲基或乙基)时，通过例如在碱性条件(例如使用氢氧化钠或氢氧化钾，例如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液)下水解式(III)化合物中的酯，或者例如当P代表苄基时，通过氢化将式(III)化合物转化为式(IV)化合物。在本发明的此方法方面，还提供了一种制备1-(1_甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其盐的方法，所述方法包括-进行步骤(i)，该步骤⑴使用包括或基本上由甲苯和/或二甲苯组成的反应溶剂，然后，-(ii)例如按照文中所述的将式(III)化合物转化为式(IV)化合物(其为4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸)；并然后-或者a)将4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸转化为4_(四氢_2H_吡喃-4-基氧基)苯甲酰氯，并然后将其与1-异丙基哌嗪反应；-或者b)使4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸与1-异丙基哌嗪反应，或将4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸转化为其非酰基氯衍生物(其中羧酸基团已经被活化)，并然后将其与1-异丙基哌嗪反应；-并任选地制备1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪的盐(例如可药用盐)。步骤a)和/或b)可例如文中所述。步骤(ii)为脱保护基的反应。当P代表(V6直链烷基(例如甲基、乙基、正丙基或正丁基)或异丙基或异丁基(特别是甲基或乙基)时，该反应典型地包括用合适的碱(例如碱的水溶液)如氢氧化钠或氢氧化钾(例如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液)，在合适的溶剂如甲醇(例如当P=Me时)，或乙醇(例如当P=Et时)，或甲苯和/或二甲苯中；例如在合适的温度如70-100°C(例如95°C或80°C)和/或在回流下处理例如1至24小时如2_6小时或2-3小时；典型地直到水解基本上完成时停止处理。在一个具体的实施方案中，当步骤(ii)反应溶剂为甲苯和/或二甲苯，且反应包括用合适的碱水溶液如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液处理时，该反应包括有效地(例如剧烈地)搅拌或混合。在一个具体的实施方案中，步骤(i)中生成的包含式(III)化合物的甲苯和/或二甲苯溶液直接用于随后的水解步骤(ii)，即不分离式(III)化合物，特别是当随后的步骤(ii)包括用碱(例如NaOH或K0H)来水解该酯的时候。特别地，步骤⑴和/或(ii)的反应条件可如文中所述，例如反应步骤(i)可使用三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯。当P代表苄基时，该脱保护基的反应(ii)可包括氢化反应。根据本发明的另一方面，提供了制备式(IV)化合物(其为4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸)的方法，其中所述方法包括(i)使式⑴化合物(其中P代表(V6直链烷基(例如甲基、乙基、正丙基或正丁基)或异丙基或异丁基(特别是甲基或乙基))与其中的0H被活化的式(II)的4-羟基四氢吡喃或其衍生物反应来制备式(III)化合物(其中P具有与式(I)化合物相同的定义)，禾口(ii)例如在碱性条件(例如使用氢氧化钠或氢氧化钾，例如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液)下水解式(III)化合物中的酯以形成式(IV)化合物，其中该反应步骤⑴和(ii)都在包括或基本上由甲苯和/或二甲苯(特别是甲苯)组成的反应溶剂中进行。“二甲苯”可为邻-二甲苯、间-二甲苯、对-二甲苯，或这些二甲苯的混合物。在本发明该方法的一个具体实施方案中，步骤(i)中生成的式(III)化合物的甲苯和/或二甲苯溶液直接用于随后的水解步骤(ii)，即不分离式(III)化合物，特别是当随后的步骤(ii)包括用碱(例如NaOH或K0H)来水解该酯的时候。特别地，步骤(i)和/或(ii)的反应条件可如文中所述，例如反应步骤(i)可使用三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯。在本发明该方法的一个具体实施方案中，还提供了制备1-(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其盐的方法，所述方法包括-进行步骤⑴和(ii)，其中该反应步骤⑴和(ii)都在包括或基本上由甲苯和/或二甲苯，例如上文中所述的溶剂所组成的反应溶剂中进行；并然后-或者a)将4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸转化为4_(四氢_2H_吡喃-4-基氧基)苯甲酰氯，并然后将其与1-异丙基哌嗪反应；-或者b)使4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸与1-异丙基哌嗪反应，或将4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸转化为其非酰基氯衍生物(其中羧酸基团已经被活化)，并然后将其与1-异丙基哌嗪反应；-并任选地制备1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪的盐(例如可药用盐)。步骤a)和/或b)可例如文中所述。步骤(iii)典型地包括用合适的氯化剂如草酰氯或亚硫酰氯，例如在合适的溶剂(例如非水有机溶剂)如二氯甲烷或乙酸乙酯(合适地为二氯甲烷)中，或(对于亚硫酰氯)不需要溶剂下，在合适的温度如室温下进行处理。式⑴化合物可市售获得(例如4-羟基苯甲酸甲酯是由Aldrich获得的)，或它们可由市售获得的化合物使用标准的方法制备得到。1-异丙基哌嗪和4-羟基四氢吡喃是市售获得的，例如购自Aldrich。用途1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐对组胺H3受体具有亲合性并且是组胺H3受体的拮抗剂和/或反激动剂，并例如具有潜在的治疗用途。更特别地，1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐在治疗或预防(特别是治疗)下列疾病中具有潜在的用途-神经疾病(neurologicaldiseases)(例如在哺乳动物如人中)；例如认知缺损、认知缺陷、阿尔茨海默氏病、痴呆(如路易体痴呆(Lewybodydementia)或血管性痴呆)、与年龄有关的记忆功能障碍、癫痫症、偏头痛、帕金森氏病、多发性硬化症(包括疲劳)、疲劳(特别是多发性硬化症中的疲劳、抑郁症中的疲劳、癌症中的疲劳或癌症化疗中的疲劳、或慢性疲乏综合征)例如认知和/或精神疲劳、中风、神经性来源的疼痛(例如神经痛如疱疹后神经痛、神经炎、神经性背痛、异常性疼痛等)、炎性痛(特别是慢性炎性痛例如骨关节炎中的疼痛或类风湿性关节炎中的疼痛或炎性背痛；或急性炎性痛)或睡眠障碍(例如嗜睡病、白天睡眠过多、发作性睡眠、或与帕金森氏病相关的睡眠缺乏、多动腿综合征和/或疲劳，特别是多发性硬化症中的疲劳)；其中认知缺损可为下列疾病中的认知缺损阿尔茨海默氏病、痴呆(例如路易体痴呆或血管性痴呆)、轻度认知缺损或相关的神经变性疾病(arelatedneurodegenerativedisorder)；或帕金森氏病中的认知缺损，或精神分裂症中的认知缺损；或-精神疾病(例如在哺乳动物如人中)；例如精神障碍(例如精神分裂症或双相性精神障碍)、注意力缺陷过动症(attentiondeficithypereactivitydisorder)(ADHD)、抑郁症(包括严重的抑郁性障碍)、焦虑症或上瘾；或-其他疾病(例如在哺乳动物如人中)；例如肥胖症或胃肠道病症。因此，本发明还提供了1-(1-甲基乙基)_4-{[4-(四氢-211-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐，其在治疗或预防(特别是治疗)上述任何疾病特别是认知缺损，例如下列疾病中的认知缺损例如阿尔茨海默氏病、痴呆(例如路易体痴呆或血管性痴呆)、轻度认知缺损、或相关的神经变性疾病，或帕金森氏病中的认知缺损，或精神分裂症中的认知缺损；或疲劳；或睡眠障碍中用作治疗物质。本发明还提供了1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐，其在治疗或预防(特别是治疗)哺乳动物(例如啮齿目动物例如大鼠或猪或人)例如人中的上述任何疾病特别是认知缺损、疲劳或睡眠障碍中用作治疗物质。本发明还提供了治疗或预防(特别是治疗)哺乳动物例如人中的上述任何疾病例如神经疾病的方法，所述方法包括给药于患者(需要该治疗的哺乳动物)治疗有效量的1-(1"甲基乙基)_4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐。本发明还提供了治疗或预防(特别是治疗)需要该治疗的哺乳动物(例如啮齿目动物例如大鼠或猪或人)例如人中的下列疾病的方法-认知缺损；例如下列疾病中的认知缺损例如阿尔茨海默氏病、痴呆(例如路易体痴呆或血管性痴呆)、轻度认知缺损、或相关的神经变性疾病，或帕金森氏病中的认知缺损、或精神分裂症中的认知缺损；_或疲劳(特别是多发性硬化症中的疲劳、抑郁症中的疲劳、癌症中的疲劳或癌症化疗中的疲劳、或慢性疲乏综合征)；-或睡眠障碍(例如嗜睡病、白天睡眠过多、发作性睡眠、或与帕金森氏病有关的睡眠缺乏、多动腿综合征和/或疲劳)；所述方法包括给药于哺乳动物治疗有效量的1-(1_甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐。在另一方面，本发明提供了1-(1_甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐在制备用于治疗或预防(特别是治疗)上述任何疾病特别是神经疾病和/或特别是认知缺损、疲劳或睡眠障碍的药物中的用途。特别地，本发明提供了1-(1-甲基乙基)_4-{[4-(四氢-211-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐在制备用于治疗或预防(特别是治疗)哺乳动物(例如啮齿目动物例如大鼠或猪或人)例如人中的上述任何疾病特别是神经疾病和/或特别是认知缺损、疲劳或睡眠障碍的药物中的用途。更特别地，本发明提供了1-(1_甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐在制备用于治疗或预防(特别是治疗)例如哺乳动物(例如啮齿目动物例如大鼠或猪或人)例如人中的下列疾病的药物中的用途-认知缺损；例如下列疾病中的认知缺损例如阿尔茨海默氏病、痴呆(例如路易体痴呆或血管性痴呆)、轻度认知缺损、或相关的神经变性疾病，或帕金森氏病中的认知缺损，或精神分裂症中的认知缺损；_或疲劳(特别是多发性硬化症中的疲劳、抑郁症中的疲劳、癌症中的疲劳或癌症化疗中的疲劳、或慢性疲乏综合征)；-或睡眠障碍(例如嗜睡病、白天睡眠过多、发作性睡眠、或与帕金森氏病有关的睡眠缺乏、多动腿综合征和/或疲劳)。药物组合物、剂量和给药方案当在治疗中被使用时，通常将本发明化合物或其可药用盐配制成药物组合物。这些组合物可以使用不同的方法制备。因此，本发明还提供了药物组合物，其用于治疗或预防(例如治疗)上述任何疾病例如神经疾病和/或认知缺损、疲劳或睡眠障碍，该药物组合物包括1-(1_甲基乙基)-4_{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐以及可药用载体。本发明还提供了药物组合物，其包括1-(1_甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐以及可药用载体。本发明的药物组合物，其可以通过例如在环境温度下和/或在大气压力下混合制备，该药物组合物通常适合于口服、肠胃外或直肠给药，并且本发明的药物组合物可以为片剂、胶囊、口服液体制剂、散剂、粒剂、锭剂、可重构散剂(reconstitutablepowders)、可注射或可输注的溶液或悬浮液或栓剂的形式。口服给药的药物组合物，例如通常优选片剂或胶囊。用于口服给药的片剂或胶囊可以是单位剂量形式，并且可以含有一种或多种赋形剂，例如粘合剂(例如聚维酮、羟基丙基甲基纤维素或淀粉)，填充剂(例如甘露醇或乳糖)，微晶纤维素，润滑剂例如压片润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，崩解剂例如片剂崩解剂和/或可药用润湿剂。片剂可以例如根据片剂包衣方法进行包衣例如膜包衣。胶囊可为硬胶囊或软胶囊，其含有例如为粉剂形式或小颗粒形式的本发明的化合物或盐以及一种或多种赋形剂。口服液体制剂可以以例如含水或含油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式存在，或者可以以干产品的形式，这种干产品在使用前与水或其它合适的媒介重构(reconstitution)。这些液体制剂可以含有添加剂例如助悬剂、乳化剂、非水媒介(其可以包括食用油)和/或防腐剂，和/或如果需要的话，可以含有调味剂和/或着色剂。对于肠胃外给药，通常使用本发明的化合物或其可药用盐以及无菌媒介配制成液体单位剂量形式。例如取决于媒介和/或所用的浓度，可将所述化合物或盐悬浮或溶解在所述媒介中。在配制溶液的过程中，可将所述化合物或盐溶解用于注射和过滤灭菌，随后填充到合适的小瓶(vial)或安瓿中，然后密封。可将助剂例如局部麻醉剂、防腐剂和/或缓冲剂溶于媒介中。为了提高稳定性，可将组合物填充到小瓶中后，将其冷冻并在真空下除去水。除了将所述化合物或盐悬浮在媒介中而不是溶于媒介中，并且不能通过过滤灭菌外，以基本上相同的方式典型地配制肠胃外悬浮液。在一个实施方案中，在将化合物或盐悬浮于无菌媒介中之前，例如通过暴露于环氧乙烷中来对所述化合物或盐进行灭菌。在一个实施方案中，将表面活性剂或润湿剂加入到所述组合物中，以便促进化合物或盐的均勻分布。药物组合物可以含有0.1重量％-99重量％的组合物的活性物质(即1-(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐)，特别是含有1-60重量％或10-60重量％的组合物的活性物质。例如其可根据给药途径和/或所要使用的组合物而变化。药物组合物中的可药用载体的总量例如可根据药物组合物和/或其预期的用途和/或给药途径而变化。在一个实施方案中，药物组合物中的可药用载体的总量(例如或即其中所存在的一种或多种赋形剂(例如文中所述的一种或多种赋形剂种类)的总量)占组合物的1重量％至99.9重量％的量，例如占组合物的40重量％至99重量％，例如40重量％至90重量％的量。另外的或可选择地，在一个实施方案中，对于单位剂型中的组合物(例如用于口服给药的组合物，例如片剂或胶囊)，单位剂型药物组合物中的可药用载体的总量(例如或即其中所存在的一种或多种赋形剂的总量)可为IOmg至2000mg，例如20mg至1500mg，例如IOOmg至约lOOOmg。例如在治疗或预防上述障碍/疾病/症状中使用的和/或包含在药物组合物中的ι-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐的剂量例如口服剂量可例如以常见方式随疾病的严重程度、患者的体重和/或其它类似因素而改变。然而，作为一般性的指导，在一个实施方案中，例如在本发明的药物组合物中(例如在口服药物组合物中，和/或例如在单位剂型中)，可使用的合适的单位剂量(例如口服单位剂量)为0.02-1000mg或0.05_1000mg，例如0.l_200mg，例如1.0至200mg和/或例如0.02至200mg或0.05至200mg，例如0.05至45mg或0.1至45mg的本发明的化合物或可药用盐(根据“游离碱”化合物测定)。在一个实施方案中，该单位剂量可以一天给药一次例如口服给药和/或给药于哺乳动物例如人；或者，该单位剂量可以一天多于一次的给药，例如一天两次或三次给药例如口服给药和/或给药于哺乳动物例如人。这种治疗可以持续数周、数月或数年。药物剂型的一个实施方案在一个实施方案中，本发明提供了药物剂型(例如口服给药的剂型)，其包括a)1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢_2H_吡喃_4_基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐(例如盐酸盐)；b)任选的稳定剂，当与不含所述稳定剂的剂型相比时，该稳定剂降低该剂型中1-(1"甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其盐的降解；禾口c)可药用赋形剂。在该实施方案中的一个具体实例中，所述药物剂型(例如口服给药的剂型)包括载体片(carriertablet)，该载体片至少部分(例如部分地或全部地，例如仅仅是部分地)被膜覆盖，该膜包含a)1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢_2H_吡喃_4_基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐(例如盐酸盐)，和b)任选的稳定剂，当与不含所述稳定剂的剂型相比时，该稳定剂降低该剂型中1-(1"甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其盐的降解。在该实施方案中，术语“载体片”是指基本上不含1-(1_甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐的可药用片。在一个实施方案中，该载体片通过直接压片工艺形成。在一个实施方案中，该载体片包括-稀释剂(例如占载体片的50至100重量％，例如80至98重量％的量)，例如微晶纤维素，如具有约50微米(例如AvicelPH-101)或100微米(例如AvicelPH-102)的标称平均粒径的微晶纤维素，或乳糖，或甘露醇；和/或-粘合剂(例如占载体片的0.5至15重量％，例如2至10重量％的量)，例如淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或预胶化的淀粉)，聚乙烯吡咯酮(聚维酮)，或羟基丙基甲基纤维素；和/或-润滑剂(例如占载体片的0.1至5重量％，例如0.3至3重量％的量)，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸。在一个实施方案中，该载体片为包含微晶纤维素(例如AvicelPH-102)(例如占载体片的90重量％的量)、预胶化的淀粉(例如淀粉1500)(例如占载体片的9重量％的量)和硬脂酸镁(例如占载体片的1重量％的量)的片剂。上述包含任选的稳定剂的药物剂型，当以存在的游离碱的量检测时，该药物剂型可例如含有0.02mg至2mg(例如0.05mg至Img)的1_(1-甲基乙基)~4~{[4-(四氢-2H-口比喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐(例如盐酸盐)。在一个实施方案中，该剂型不包括稳定剂。在一个具体的实施方案中，该剂型包括稳定剂。在上述药物剂型中，稳定剂可典型地包括柠檬酸或其盐、苹果酸或其盐、抗坏血酸或其盐、碳酸氢钠，任选地包括丁羟茴醚和/或丁化羟基甲苯。在一个具体的实施方案中，稳定剂任选地包括丁羟茴醚，例如丁羟茴醚，或更特别地，包括柠檬酸或其盐，例如柠檬酸。在该剂型中，柠檬酸或其盐(根据柠檬酸测定)与1-(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其盐(根据游离碱测定)的摩尔比可例如为5501至12，例如5001至23。在一个实施方案中，该载体片被载体片膜包衣涂覆，例如该包衣使重量增加2-6%，例如使用不溶于水(或不溶于甲醇或乙醇)的包衣，例如使用乙基纤维素(例如Surelease)或异丁烯酸共聚物(例如Eudragit)作为载体片膜包衣。所述覆盖载体片并包含本发明的化合物或盐以及任选的稳定剂的膜典型地在载体片膜包衣的外面和/或涂覆在载体片膜包衣的上面。在一个实施方案中，在上述包含任选的稳定剂的剂型中，1-(1_甲基乙基)-4_{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐基本上不被载体片吸收。特别地，该载体片可具有一个或多个凹槽或凹窝。在一个具体的实施方案中，所述膜(其至少部分地，例如仅仅部分地覆盖所述载体片，并且该膜包含本发明的化合物或盐以及任选的稳定剂)基本上存在于载体片的一个或多个凹槽或凹窝中。在一个实施方案中，上述剂型(例如包含至少部分被膜覆盖的载体片，所述膜含有本发明的化合物或盐以及任选的稳定剂)进一步用外部的膜包衣涂覆。在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了制备上述药物剂型(包含至少部分被膜覆盖的载体片，所述膜含有本发明的化合物或盐以及任选的稳定剂)的方法，其中所述方法包括使1-(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐和稳定剂(例如柠檬酸或其盐，例如以约2-3%w/v的量存在)的溶液或混悬液分布(dispense)到载体片上。可以使用任何溶剂，条件是膜(其至少部分地覆盖所述载体片)中存在的稳定剂和任何其它赋形剂可溶在该溶剂中。该溶剂通常是挥发性的。该溶剂在最终剂型中的任何(残余)量应当是可药用的。在该方法中所用的溶剂可包括水、和/或有机溶剂例如甲醇、乙醇、丙酮、乙酸和/或二氯甲烷。可使用溶剂的混合物(例如水-乙醇)。在一个实施方案中，溶剂为甲醇。在用于制备该剂型的方法中，载体片和被分布的溶液或混悬液可被加热(如在强力空气干燥箱中)以蒸发过量的液体并可导致在载体片的至少部分表面上形成膜。然后该剂型可任选例如根据已知的方法被膜包衣以形成外部的膜包衣。在制备该剂型的方法中所用的载体片可具有凹槽或凹窝，其提供了1-(1_甲基乙基)-4_{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐和稳定剂的溶液或混悬液在分布后到达的凹形部分(basin)。通常，使用在片的两面具有凹槽的双面凹的片剂。在一个任选的实施方案中，上述包含本发明的载体片的剂型可使用W02005/123569中描述的装置制备，并且更特别地，本发明的剂型可使用包括分布组件(dispensingmodule)的装置制备，所述分布组件用于精确地将预定量的1_(1_甲基乙基)-4_{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐和稳定剂的溶液或混悬液分布到载体片上。该装置还可具有用于保持载体片的保持组件(holdingmember)，随着分布组件将溶液或混悬液分布到每个载体片上，该保持组件可沿着该装置连续移动。该装置也可具有干燥体系，其从置于每个载体片上的溶液或混悬液中干燥或蒸发溶剂。随着干燥体系干燥每个载体片上的药物(dosage)，保持组件可沿着该装置连续移动。该干燥体系可通过使用热空气、或红外线或微波加热来干燥该剂型。该装置也可具有包衣体系，其将外部膜包衣施加到该剂型上。组合(Combinations)1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐可与其他的治疗剂组合使用。当打算将1-(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐用于治疗或预防(特别是治疗)例如哺乳动物例如人中的阿尔茨海默氏病、痴呆、轻度认知缺损、或相关的神经变性疾病，特别是用于治疗或预防(特别是治疗)阿尔茨海默氏病、痴呆(例如路易体痴呆或血管性痴呆)、轻度认知缺损、或相关的神经变性疾病中的认知缺损时，其可以与声称用于阿尔茨海默氏病、痴呆、轻度认知缺损、或相关的神经变性疾病的疾病缓解或症状治疗的药物组合使用。所述其它治疗剂的适合实例可以为对症药物(symptomaticagents)，例如已知调节胆碱能传递的那些药物，例如Ml毒蕈碱受体激动剂或变构调节剂、M2毒蕈碱拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如四氢氨基吖啶、多奈哌齐如多奈哌齐盐酸盐、利凡斯的明或加兰他敏如加兰他敏氢溴酸盐)、烟碱受体激动剂或变构调节剂(例如α7激动剂或变构调节剂或α4β2激动剂或变构调节剂)、PPAR激动剂(例如PPARγ激动剂)、5-HT4受体部分激动剂、5_HT6受体拮抗剂[例如3-(苯基磺酰基)-8-(1-哌嗪基)喹啉或其盐，例如W003/080580中所公开的盐酸盐(实施例2)和游离碱(实施例16)]、5HT1A受体拮抗剂、NMDA受体拮抗剂或调节剂(例如二甲金刚胺例如二甲金刚胺盐酸盐)，或疾病调养剂例如β或Y-分泌酶抑制剂。当打算将1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2Η-吡喃~4~基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐用于治疗发作性睡眠时，其可与声称用于治疗发作性睡眠的药物组合使用。所述其它治疗剂的适合的实例包括莫达非尼、armodafinil和单胺吸收阻断剂。当打算将1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃~4~基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐用于治疗精神分裂症时，其可以与声称用于治疗精神分裂症的药物组合使用，所述药物包括i)抗精神病药，包括典型的抗精神病药(例如氯丙嗪、硫利达嗪、美索达嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、氨砜噻吨(thiothixine)、氟哌啶醇、吗茚酮或洛沙平)、非典型的抗精神病药(例如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利(amisulpride)或阿立哌唑)、甘氨酸转运蛋白1抑制剂和代谢型受体配体；ii)用于锥体束外副作用的药物，例如抗胆碱能药(例如苯扎托品、比哌立登、丙环定或苯海索)和多巴胺能药(例如金刚烷胺)；iii)抗抑郁药，包括5-羟色胺重吸收抑制剂(例如西酞普兰、依他普仑、氟西汀、帕罗西汀、达泊西汀或舍曲林)，二重5-羟色胺/去甲肾上腺素重吸收抑制剂(例如文拉法辛、度洛西汀或米那普仑)，去甲肾上腺素重吸收抑制剂(例如瑞波西汀)、三环抗抑郁剂(例如阿米替林、氯米帕明、丙米嗪、马普替林、去甲替林或曲米帕明)、单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波胼、吗氯贝胺、苯乙胼或反苯环丙胺)、和其它药物(例如丁氨苯丙酮、米安色林、米氮平、奈法唑酮或曲唑酮)；iv)抗焦虑剂包括苯并二氮杂革类，例如阿普唑仑或劳拉西泮；和ν)认知增强剂，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如他克林、多奈哌齐、利凡斯的明或加兰他敏)。当本发明化合物或其可药用盐与其他治疗剂组合使用时，该化合物可通过任何常规的途径分开或同时给药。因此，在另一方面，本发明提供了一种组合，其包含1-(1_甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐以及另外的一种或多种治疗剂。上述组合可方便地以药物制剂的形式存在，并因此包含如上所定义的组合以及可药用载体或赋形剂的药物制剂包括在本发明的另一方面中。这些组合的各个组分可以在分开(separate)的或混合(combined)的药物制剂中依次给予或同时给予。当本发明化合物或其可药用盐与有效对抗相同疾病状态的第二种治疗剂组合使用时，每一化合物的剂量可以不同于当所述化合物单独使用时的剂量。实施例部分下面的描述例和实施例举例说明了本发明化合物、其盐酸盐及其制备方法，以及用于该制备方法中的中间体(“描述例”)。描述例14_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸甲酯(Dl)方法A在室温下，将4-羟基苯甲酸甲酯(1.498，9.8讓01，例如由六1(11^吐获得)、4-羟基四氢吡喃(lg，9.8mmol，例如由Aldrich获得)和三苯基膦(3.85g,14.7mmol)在四氢呋喃(60ml)中的搅拌溶液通过滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.32ml，1.5mole当量)来处理。将该反应搅拌过夜。蒸除溶剂，并将粗产物再溶于乙酸乙酯(50ml)中，用5%碳酸钠溶液(2x40ml)、水(3x40ml)、盐水(40ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将粗产物装载在硅胶柱上，并进行快速色谱法处理，用10%至30%乙酸乙酯的石油醚(40°-600C)梯度洗脱，得到标题化合物(2.12g)。方法B将偶氮二甲酸二异丙酯(7.8ml，39.6mm0l，2m0le当量)加入到4-羟基苯甲酸甲酉旨(3.0g，19.7mmol)、4-羟基四氢吡喃(2.8ml，28.2mmol，约1.4mole当量)和三苯基膦(10.3g，39.3mm0l，2m0le当量)在四氢呋喃(120ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌68小时。然后将溶剂真空除去，并将粗残余物溶于乙酸乙酯(IOOml)中。然后将有机溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液(40ml)、水(40ml)和盐水(40ml)洗涤。干燥有机相(相分离柱)并浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化，用0%至30%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物为淡黄色油状物(3.14g)(1HNMR(在CDCl3中)表明产物被大量偶氮二甲酸二异丙酯残余物污染)。方法C在0°C下，将偶氮二甲酸二异丙酯(2.89ml,14.68mmol,1.5mole当量)加入到4-羟基苯甲酸甲酯(1.49g，9.80mmol,1.Omole当量)、4_羟基四氢吡喃(1.OOg,9.79mmol,1.Omole当量)和三苯基膦(3.85g,14.68mmol,1.5mole当量)在四氢呋喃(60ml)中的搅拌溶液中。将该反应混合物温热至室温，并搅拌21小时。在室温下，将4-羟基四氢吡喃(0.3ml)、三苯基膦(1.Ilg)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.9ml)依次加入到反应混合物中，并继续搅拌2小时。真空除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)中。将有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液(30ml)、水(30ml)和盐水(30ml)洗涤。干燥有机相(相分离柱)并浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化，用0%至30%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为淡黄色油状物(2.19g)(被痕量偶氮二甲酸二异丙酯残余物污染)。方法D在室温下，用15分钟的时间向4-羟基苯甲酸甲酯(30g，197mmol，l.Omole当量)、四氢-4-吡喃醇(24ml，251mmol，1.3mole当量)和三苯基膦(78g，297mmol，1.5mole当量)在四氢呋喃(600ml)中的搅拌溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(58ml，298mm0l，1.5m0le当量)。将该反应混合物在室温下搅拌24小时。加入另一部分的偶氮二甲酸二异丙酯(5ml)和四氢-4-吡喃醇(2ml)，并将该反应混合物在室温下再搅拌2小时。然后将该反应混合物通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液(500ml)和乙酸乙酯(500ml)来终止。将有机相用水(2x250ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，并然后真空浓缩得到粗产物4-(四氢-2H-吡喃_4_基氧基)苯甲酸甲酯，为粘稠的黄色油状物(182g)。描述例24-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸(D2)方法A在室温下，将4_(四氢-2Η-吡喃-4-基氧基)苯甲酸甲酯(2.12g；按照描述例1方法A所述的进行制备)在甲醇(20ml)中的搅拌溶液用IM氢氧化钠溶液(17.9ml，约2mole当量)处理。将该反应混合物回流4小时，并然后冷却至室温。蒸除甲醇，并将含水混合物用二氯甲烷(3x10ml)洗涤，然后用浓盐酸酸化至pH为2。将水层用乙醚(IOOml)萃取，并将乙醚溶液用水(3x50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到标题化合物(1.27g，通过NMR测定含有大约15%的4-羟基苯甲酸)。或者，在将该反应冷却至室温后，蒸除甲醇，将含水混合物用二氯甲烷(3x10ml)洗涤，并然后用浓盐酸酸化至PH为2，并然后将产物直接过滤出来。方法B向4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸甲酯(3.14g，按照描述例1方法B所述的进行制备)在甲醇(28ml)中的搅拌溶液中加入1.OM氢氧化钠水溶液(28ml，28mmol)。将该反应混合物于95°C加热18小时，并然后冷却至室温。真空除去甲醇，并将残余的水相用二氯甲烷(2x30ml)洗涤。然后将水层使用1.OM的HCl水溶液酸化至pH为2。滤出生成的白色沉淀并干燥(在真空干燥箱中，在40°C下，3小时)，得到标题化合物(1.52g)。方法C在室温下，向4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸甲酯(2.19g，按照描述例1方法C所述的进行制备)在甲醇(20ml)中的溶液中加入1.0M氢氧化钠水溶液(19ml，19mmol)。然后将该反应混合物加热回流15小时。然后将该反应混合物冷却至室温，并真空除去甲醇。将生成的水相用二氯甲烷(2x15ml)洗涤，并然后使用1.OM的HCl水溶液酸化至PH为2。滤出生成的白色沉淀并干燥(在真空干燥箱中，在40°C下，2小时)，得到标题化合物(1.32g)。方法D向粗品4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸甲酯(182g，按照描述例1方法D所述的进行制备)在甲醇(800ml)中的搅拌溶液中加入1.0M氢氧化钠水溶液(900ml，900mmol)。将该反应混合物于50°C加热4小时，并然后冷却至室温。真空除去甲醇，将残余的水相用乙酸乙酯(2x400ml)洗涤。然后将水相用2.5M的HCl水溶液酸化。滤出生成的白色固体，得到标题化合物(36.5g)。描述例34-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸(D3)短的概要方法描述所有的重量、体积(“vol”)和当量都是相对于4-羟基苯甲酸甲酯而言的。在氮气下，将4-羟基苯甲酸甲酯(lwtamole当量)、三苯基膦(2.6wt，1.5mole当量)、4_羟基四氢吡喃(0.75V0l，1.2m0le当量)在甲苯(3.5vol)中的溶液加热至55°C，并用60分钟的时间滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.95vol,1.5mole当量)，同时保持内容物处于60士2°C下。加入后，将该反应搅拌30分钟，并然后冷却至0-5°C。然后将该批料用预先制备的三苯基氧膦-胼二甲酸二异丙酯加合物种晶(seed)，并然后再搅拌1小时，随后过滤。将湿的滤饼用甲苯(2Xlvol)洗涤，并将合并的母液转移到干净的容器中。将甲苯溶液在0-5°C下用2M氢氧化钠溶液(5vol)洗涤，并然后加入3M氢氧化钠溶液(5vol)，并将该反应加热至80°C。将该反应搅拌至少2.5小时，直至HPLC显示没有起始物。然后将混合物冷却至50°C，并加入甲苯(5vol)和水(5vol)。分离各层，并将水层用甲苯(IOvoI)洗涤，并然后用2.5M的HCl溶液(7.5vol)酸化至pH为1。将生成的浆料过滤，并将湿的滤饼用水(2X2vol)洗涤。将标题产物在真空干燥箱中在约50°C下通过使用氮气吹扫至恒定的探针温度来干燥。详细的方法描述1.将4-羟基苯甲酸甲酯(lwt,482.3g，由Fluka获得)加入到容器1中。2.将4-羟基四氢吡喃(0.75vol，362mL，1.2mole当量，由Sigma-Aldrich获得)加入到容器1中。3.将三苯基膦(2.6wt,1253g，1.5mole当量)加入到容器1中。4.使用氮气吹扫容器1。5.将甲苯(3.5vol,1690mL)加入到容器1中。6.将内容物在搅拌下加热至55°C。7.用2小时的时间通过振动泵将偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，1.95vOl，940mL，1.5mole当量，由Aldrich获得)加入到容器1中，同时保持内容物的温度为60士2°C。8.将容器1中的内容物在60士2°C下搅拌50分钟。9.取样反应混合物用于HPLC分析。10.冷却容器1中的内容物至0_5°C。11.使用三苯基氧膦-胼二甲酸二异丙酯加合物(0.001wt，0.482g)种晶该批料。12.将容器1中的内容物搅拌81分钟。13.在装配有WhatmanNo.113湿的加强型滤纸(粗糙面朝上)的PTFE微过滤器上用5分钟的时间滤出副产物。使用20LBuchner烧瓶作为接受器。14.用甲苯(2x约lvol，2x490mL)洗涤湿的滤饼，并抽吸滤饼使其不含溶剂。15.通过PTFE吸收管线(suck-upline)，将合并的滤液和滤饼洗涤液转移到容器2中。16.将容器2中的内含物冷却至0_5°C。17.将2M氢氧化钠溶液(5vol，2400mL)加入到容器2中。18.于0_5°C将容器2中的内含物搅拌5分钟，随后使各层澄清。19.将下面的水层转移到贴上标签的Schott瓶中。20.将3M氢氧化钠溶液(5vol，2410mL)加入到容器2中。21.将内容物加热至80°C，并搅拌2小时45分钟。22.通过HPLC监测反应直至水解完成。23.将容器2中的内容物冷却至50°C，并然后将甲苯(5vol，2410mL)加入到容器2中。24.将水(5vol,2410mL)加到容器2中。25.于50士5°C搅拌内容物5分钟，随后使各层澄清。26.将下面的水层转移到贴上标签的Schott瓶中用于贮存。27.将上面的有机层转移到贴上标签的Schott瓶中用于清除。28.将水层从贴上标签的Schott瓶中再填充到容器2中。29.将甲苯(约IOvol，4900mL)加入到容器2中。30.于50士5°C将内含物搅拌5分钟，随后使各层澄清。31.将下面的水层转移到贴上标签的Schott瓶中用于贮存。32.将上面的有机层转移到贴上标签的Schott瓶中用于清除。33.将水层再填充到容器2中。34.通过振动泵加入2.5M盐酸水溶液(7.5vol，3620mL)，直至pH达到1。35.将生成的浆液搅拌15分钟。36.在装配有Whatman113湿的加强型滤纸(粗糙面朝上)的PTFE微过滤器上滤出产物。10分钟过滤时间。37.将滤饼用水(2x2vol，970mL)洗涤。38.将该固体产物在用软棉布覆盖的聚乙烯内搪层钢托盘中，在真空并排出氮气下，于50°C干燥过夜，并于75°C再干燥3天。39.得到灰白色固体的标题产物(568.9g)。分析数据IHNMR(400MHz，DMS0-d6)δppm1.55-1.64(m,2H)1.95-2.03(m,2H)3.49(ddd,J=11.74，9.41，2.57Ηζ，2Η)3·85(ddd,J=11.80，4.34，4.16Ηζ，2Η)4·69(ddd,J=8.56，4.65,4.40Ηζ，1Η)7·03-7.09(m，2Η)7·84-7.90(m,2Η)和12·31(br-s，1Η)·上述方法的一种替换方法，在步骤37中，可将滤饼用甲苯代替水来洗涤，随后于50-75°C进行步骤38的真空干燥。实施例11-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃_4_基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(El)方法A在室温下，将4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸(200mg；按照描述例2方法A所述的进行制备)的二氯甲烷(IOml)溶液用草酰氯(0.16ml，约2mole当量)和1滴10%N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷溶液处理。30分钟后，蒸除溶剂，并将产物再次由二氯甲烷(x2)蒸发。在室温下，将该酰基氯产物的二氯甲烷溶液加入到二乙基氨基甲基聚苯乙烯(844mg，3.2mmol/g,2.7mmol，约3mole当量)和1_异丙基哌嗪(115mg，0.90mmol，例如由Aldrich获得)在二氯甲烷(IOml)中的搅拌的混合物中。30分钟后，将混合物直接装载在硅胶快速柱上，并用2%至6%甲醇(含有10%0.88氨水)的二氯甲烷溶液梯度洗脱。将含产物的级分蒸发。将产物再溶于二氯甲烷中，并用过量的4MHC1的二噁烷溶液处理。蒸发溶剂，并将产物用丙酮结晶，滤出，用丙酮洗涤并干燥，得到标题化合物(247mg)。1H匪R(D6-DMSO,250MHz)δ10.9to11.0(1H,br),7.43(2H,d,J=8.7Hz)，7.04(2H,d,J=8.7Hz)，4.65(1H,m)，4.18(2H,br)，3.90-3.81(2H,m)，3.57-3.41(7H,m)，3.12-3.00(2H,m)，2.02-1.95(2H,m)，1.66-1.52(2H,m)，1.28(6H,d,J=6.6Hz)；MS(电喷射)m/z(M+H)+333；C19H28N2O3计算值(requires)332。方法B在室温下，向4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸(2.56g，11.5mmol；其可按照描述例2方法B和/或方法C所述的进行制备)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的搅拌溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(3.32g，17.3mmol)。将该反应混合物搅拌15分钟，随后加入1-异丙基哌嗪(2.50ml,17.5mmol)。将生成的混合物搅拌20小时。将二氯甲烷(IOml)加入到反应混合物中，并真空除去溶剂。将淡黄色油状的残余物经硅胶色谱法纯化，用0%至10%(2N氨水/甲醇)的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到淡黄色油状的游离碱(1.80g)(LCMS(碱性的(basic)):m/z(M+H)+333)。将游离碱溶于二氯甲烷(20ml)中，随后加入4.OMHCl的二噁烷溶液(5ml)。然后将溶剂真空除去以得到相应的盐酸盐，1-(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐，为灰白色固体(1.81g)；LCMS(碱性的):m/z(M+H)+333。方法C向4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸(0.205g，0.92mmol；其可按照描述例2方法C所述的进行制备)的N，N-二甲基甲酰胺(3.5ml)的搅拌溶液中加入1_(3_二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.268g，1.39mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌15分钟，随后加入1-异丙基哌嗪(0.20ml,1.4mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌66小时。将二氯甲烷(5ml)加入到反应混合物中，并真空除去溶剂。将淡黄色的粗的残余物经硅胶色谱法纯化，用0%至10%(2M氨水/甲醇)的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到淡黄色油状的游离碱(204mg)(LCMS(碱性的)m/z(M+H)+333)。将游离碱溶于二氯甲烷(5ml)中，随后加入4.OMHCl的二噁烷溶液(Iml)。然后将溶剂真空除去，得到相应的盐酸盐，1_(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐，为灰白色固体(0.196g)；LCMS(碱性的)m/z(M+H)+333。方法D在室温下，向4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸(36.5g，164mmol，其可按照描述例2方法D所述的进行制备)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(38g，198mmol)、l-羟基苯并三唑(31g,203mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(500ml)中的搅拌溶液中加入1-异丙基哌嗪(26ml，182mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，并然后通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液(500ml)和乙酸乙酯(1升)来终止。将水层用乙酸乙酯(400ml)萃取，并将合并的有机萃取物用水(2x400ml)洗涤。真空除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(150ml)中，随后加入1.0MHCl的乙醚溶液(200ml)。然后将该生成的白色固体通过过滤分离，并用二氯甲烷洗涤，得到相应的盐酸盐。将该物质用乙醇重结晶，得到标题化合物，1-(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐，为固体(32g)。实施例21-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃_4_基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的晶型1短的概要方法描述所有的重量、体积(“vol”)和当量都是相对于4_(四氢-2H-吡喃_4_基氧基)苯甲酸而言的。将4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸(lwt，例如其可按照描述例3所述的进行制备)和羰基二咪唑(CDI)(0.8wt,l.Imole当量)装填到20L容器中。然后加入乙腈(12体积)，并将该悬浮液/浆液温热至30°C，并搅拌约2至2.25小时。将N-异丙基哌嗪(1-异丙基哌嗪，0.66wt，l.15mole当量)以一批加入，并用约15-30分钟的时间将生成的浑浊溶液加热至50°C，并然后搅拌约2至2.25小时。将该反应通过HPLC监测。反应完成后，将混合物冷却至20°C，并通过过滤除去不溶物(例如在4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸中遗留的任何无机物)。将澄清的溶液分批转移至IOL容器中，并在减压下通过蒸馏浓缩至大约3体积以除去乙腈(例如使用50°C夹套温度并将200mbar压力减至IOOmbar压力)。蒸馏后，加入丙-2-醇(6体积)，并将该溶液在减压下进一步通过蒸馏浓缩至5体积。加入另外的丙-2-醇(8体积)后，在搅拌下将该溶液加热至70°C，并用至少10分钟的时间加入5-6NHCl的异丙醇溶液(0.9体积)。在加入过程中逐渐开始结晶。加入后，用1.5小时的时间将生成的浆液快速冷却至20°C。滤出产物，并将滤饼用异丙醇(3体积)洗涤。用至少2小时将溶剂从滤饼中吸除。在真空干燥箱中，于50°C至恒定的探针温度下，用至少22小时的时间将产物干燥以得到标题产物。详细的方法描述1.将4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸(lwt,1000.Og)加入到容器1(20L)中。2.将羰基二咪唑(CDI)(0.8wt,1.Imole当量，800.Og)(由Fluorochem获得)加入到容器1中。3.将乙腈(12vol，12L)加入到容器1中，并启动搅拌器(观察到放出气体)。4.将容器1中的内容物小心地加热至30°C，并然后搅拌2小时10分钟。5.将N-异丙基哌嗪(I-异丙基哌嗪)(由Fluorochem获得)(0.66wt,1.15mole当量，666.4g)加入到容器1中。6.用约15-20分钟的时间，将容器1中的内容物小心地加热至50°C，并然后搅拌2小时15分钟。7.取样该混合物用于HPLC(在丁胺上终止，并且如果产物与丁酰胺的比例>501则视为该反应完成)。8.将容器1中的内容物冷却至20°C。9.通过5微米Dominic过滤器将该溶液转移至容器2中以除去不溶物。10.用乙腈(0.2vol，200mL)冲洗容器1，并作为管线(line)洗入到容器2中。11.通过减压蒸馏将容器2中的内容物浓缩至3.0体积。以50°C夹套温度和200mbar真空开始，并逐步减压至lOOmbar。12.将容器1用水冲洗，并用甲醇煮沸蒸发来清除。13.将丙-2-醇(6体积，6L)加入到容器2中。14.通过减压蒸馏将容器2中的内容物浓缩至5体积。15.将丙-2-醇(8体积，8L)加入到容器2中。16.将反应混合物转移到容器1中用于结晶。17.在搅拌下将容器1中的内容物加热至70°C。18.用至少10分钟的时间，通过装有硅酮管的振动泵将5-6N盐酸的丙-2-醇溶液(0.9体积，900mL)加入到容器1中。19.用1.5小时的时间将容器1中的内容物快速冷却至20°C。20.在装配有WhatmanNo.113湿的加强型滤纸(粗糙面朝上)的PTFE微过滤器9上滤出产物。21.用丙-2-醇(3体积，3L)洗涤滤饼，并吸除产物上的溶剂。22.在50°C下，在真空下，将该固体产物在用软棉布覆盖的聚乙烯内搪层钢托盘中干燥约22小时至恒定的探针温度，得到固体的标题化合物(1515.Ig)。通过分析，据信通过实施例2制备的1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢_2H_吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的晶型1并不是完全纯的晶型，并相信其含有非常接近于20%的晶型2。通过实施例2制备的晶型1的产物的分析结果包括下列X-射线粉末衍射(XRPD)XRPD数据是在装配有X，Celerator检测器的PANalyticalX'PertPro粉末衍射计上获得的。其获得条件为辐射CuKa(铜K-alpha)，发电机电压40kV，发电机电流45mA，起始角2.0°2Θ，终止角40.0°2θ，步长0.0167°2θ。每步的时间为31.750秒。通过将几毫克样品安置在Si晶片(无背景(zerobackground))板上而制备样品，从而制备粉末薄层。实施例2所制备的晶型1产物的一些特征峰位置和计算的d-间距总结在下表中(注意这些峰不是所示的仅有的峰)。这些峰是使用Highscore软件由原始数据计算得到的。实施例2所制备的晶型1的XRPD谱图如图1中所示。为了进行比较，实施例2的晶型1的XRPD峰(顶部)与实施例3的晶型2的XRPD峰(底部)相对比的XRPD叠合谱图示于图3中。在15.7°2θ和25.5°2θ处的晶型1的XRPD峰可认为是晶型1的特征峰，因为这些峰并没有出现在晶型2的XRPD谱图中。FT-IR(FT-红外)谱图FT-IR谱图是使用装配有Diamond/ZnSeATRAccessory的NicoletAvatar360FT-IR光谱仪经64个扫描，以km—1的分辨率获得的。实施例2中所制备的晶型1的FT-IR谱图如图4和5中所示，其分别显示了4000至675CHT1的光谱区域和2000至675CHT1的光谱区域。为了进行比较，实施例2的晶型1的这些峰与实施例3的晶型2的那些峰相对比的FT-IR叠合谱图示于图8中，其显示了2000至675CHT1的光谱区域。固态NMR谱图固态匪R谱图是在90.55MHz频率的13C观测下，使用4_mmBrukerHFXMAS(魔角旋转)探针，在296K温度下，使用8kHz的自旋速度获得。数据使用具有旁带抑制的交叉极化序列获得。获得具有10秒的弛豫衰减时间的多个扫描。实施例2制备的晶型1所观察到的共振现象的化学位移如下所示(单位为ppm)18.5+0.3,30.4+0.3,31.8+0.3,37.6+0.3,45.8+0.3,49.4+0.3,52.3士0.3,59.2士0.3，63.6士0.3，68.4士0.3，110.3士0.3，118.8士0.3，128.4+0.3,131.2士0.3，133.9士0.3，159.1士0.3和167.6ppm。在19.5士0.3，71.1士0.3，109.5士0.3和119.6士0.3ppm还观察到另外的共振现象，被认为是与作为杂质的晶型2的峰一致。作为对比，实施例2所制备的晶型1的固态NMR谱图与晶型2的固态NMR谱图的叠合图示于图9中。实施例31-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃_4_基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的晶型2将4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸(lwt，20g；例如其可如描述例3中所述的制备)悬浮于乙腈(80mL)中。在环境温度下，将预先温热至35-40°C的羰基二咪唑(⑶I)(0.8wt,16g,l.lmole当量)的乙腈(80mL)溶液以一批加入到该悬浮液中。还加入乙腈管线洗涤液(linewash)(20mL,1体积)。将该反应混合物在氮气下于60°C加热1小时。将N-异丙基哌嗪(1-异丙基哌嗪，0.66wt,13.33g，由FluorochemACI获得)加入到反应混合物中，并继续加热2小时。将混合物通过真空蒸馏浓缩至约2.5体积(50mL)以得到粘稠的可流动的油状物。然后加入丙-2-醇(240mL，12体积)，并将混合物通过减压下(lOOmbar)蒸馏来浓缩以除去2体积(40mL)。将混合物在搅拌下加热至70°C。用10分钟的时间，将5-6N盐酸的丙-2-醇溶液(20mL，l体积)加入到混合物中。直到所有的酸加完后没有结晶生成。将该反应混合物在70°C下保持过夜。将混合物冷却，并将浆液过滤。将过滤的固体用1至1.5小时的时间在过滤器上在抽吸空气下干燥。得到淡粉色固体的标题产物(25g)。通过实施例3所制备的晶型2产物的分析包括下列X-射线粉末衍射(XRPD)XRPD数据是在装配有X，Celerator检测器的PANalyticalX'PertPro粉末衍射计上获得的。其获得条件为辐射CuKa(铜K-alpha)，发电机电压40kV，发电机电流45mA，起始角2.0°29，终止角40.0°2e，步长0.0167°2e。每步的时间为31.750秒。通过将几毫克样品安置在Si晶片(无背景(zerobackground))板上而制备样品，从而制备粉末薄层。实施例3所制备的晶型2产物的一些特征峰位置和计算的d_间距总结在下表中(注意这些峰不是所示的仅有的峰)。这些峰是使用Highscore软件由原始数据计算得到的。实施例3所制备的晶型2的XRPD谱图如图2中所示。为了进行比较，实施例3的晶型2的XRPD峰(底部)与实施例2的晶型1的XRPD峰(顶部)相对比的XRPD叠合谱图示于图3中。在20.0°2Θ和24.65°(或24.7°)2θ处的晶型2的XRPD峰可认为是晶型2的特征峰，因为这些峰并没有明显地出现在晶型1的XRPD谱图中。FT-IR(FT-红外)谱图FT-IR谱图是使用装配有Diamond/ZnSeATRAccessory的NicoletAvatar360FT-IR光谱仪经64个扫描，以km—1的分辨率获得的。实施例3中所制备的晶型2的FT-IR谱图如图6和7中所示，其分别显示了4000至675CHT1的光谱区域和2000至675CHT1的光谱区域。为了进行比较，实施例3的晶型2的这些峰与实施例2的晶型1的那些峰相对比的FT-IR叠合谱图示于图8中，其显示了2000至675CHT1的光谱区域。固态NMR谱图固态匪R谱图是在90.55MHz频率的13C观测下，使用4_mmBrukerHFXMAS(魔角旋转)探针，在296K温度下，使用8kHz的自旋速度获得。数据使用具有旁带抑制的交叉极化序列获得。获得具有10秒的弛豫衰减时间的多个扫描。实施例3制备的晶型2所观察到的共振现象的化学位移如下所示(单位为ppm)18.8+0.3,19.5+0.3,32.4+0.3,37.5+0.3,45.7+0.3,49.3+0.3,52.7士0.3,59.1士0.3,66.3士0.3，71.1士0.3，109.4士0.3，119.6士0.3，128.4+0.3,131.3士0.3，134.3士0.3，158.7士0.3禾口167.8士0.3ppm。作为对比，实施例3所制备的晶型2的固态NMR谱图与实施例2的晶型1的固态NMR谱图的叠合谱图示于图9中。实施例41-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃_4_基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐所有的重量、体积和当量都是相对于4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸而言的。在氮气下，在约65°C(夹套温度为70°C)下，用10分钟的时间，将4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸(10g，lwt，lVOl，lmOle当量)分批加入(小心，发出气体)到羰基二咪唑(CDI，8.0g，0.8wt，l.lmole当量)在乙腈(100mL,lOvol)中的搅拌溶液中。使用乙腈(1.5体积，15mL)作为4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸的容器的管线洗涤液(linewash)，并使用漏斗来加入试剂。将生成的悬浮液/浆料于约65°C下搅拌至少约2小时(例如约2-2.5小时)，随后取样。通过HPLC监测反应进展该样品通过将一滴反应混合物淬灭到lmL的5%丁胺的乙腈溶液中制备得到；其可以通过使活化的酸-咪唑烷(imidazolide)衍生为相应的丁酰胺来确定残余的4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸。其通常仅仅作为信息被记录下来，因为浆料的多相性可能引起不一致的结果(典型地，在此阶段<2%的残余的4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸是令人满意的)。随后，在约65°C下，将1-异丙基哌嗪(0.667wt，6.67g，l.15mole当量)以一批加入，随后使用乙腈(0.5vol,5mL)作为管线洗涤液。将生成的浑浊溶液于约65°C下保持搅拌至少约2小时(例如约2-2.5小时)，随后取样。使用上述方法通过HPLC监测反应进展。然后将该反应冷却，并将不溶物通过过滤除去。然后将澄清的溶液通过真空蒸馏浓缩至2.5至3体积，并在环境温度下加入5%水的异丙醇溶液(5体积，50mL)。然后将该溶液加热至约65°C，并以一批物料加入5-6NHC1的异丙醇溶液(0.9体积)。加入后不久可开始结晶。将生成的浆料于65°C老化(aged)1.5小时。然后用约20分钟的时间将该浆料冷却至55°C，并于55°C下保持1.5小时，然后用约20分钟的时间冷却至45°C，并于45°C下保持1.5小时，并然后冷却至环境温度，滤除固体(总共1小时)；因此总的冷却时间为约4.5至4.75小时。将通过过滤分离的固体1-(1_甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐用4体积的异丙醇洗涤，并于50°C下真空干燥例如过夜。现在相信上述方法可生成1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的晶型2。实施例51-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃_4_基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的重结晶短的方法描述所有的重量、体积(“vol”)和当量都是相对于1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐而言的。将1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(lwt，例如可按照实施例1方法D中所述的制备)在乙醇(50vol)中的悬浮液加热回流，并搅拌直至形成溶液为止。将该溶液冷却至65士3°C，并使其澄清。加入热的乙醇的管线洗涤液(3vol)，并将溶液冷却至58士3°C。加入1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(0.Olwt)的晶种，并将生成的悬浮液于58士3°C下搅拌30分钟。然后将悬浮液用2小时的时间冷却至O士3°C，随后在此温度下老化(aged)1小时。然后在真空下滤除该固体，并用冷的乙醇(3vol)洗涤。将产物在40°C下真空干燥直至恒定的探针温度。详细的方法描述1.将1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(lwt，140g，例如可按照实施例1方法D中所述的制备)加入到反应器1中。2.使用氮气净化反应器。3.力口入乙醇(50vol，7100mL)。4.加热至回流，并搅拌直至形成溶液为止。5.将该溶液冷却至65士3°C。6.通过装有硅酮管的振动泵和5微米的在线过滤器，将反应器1中的内容物转移至反应器2中。7.将乙醇加入到反应器l(3vol，420mL)中，并加热至65士3°C。8.按照步骤6，将反应器1中的内容物转移至反应器2中。9.将该溶液冷却至58士3°C。10.加入1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(O.Olwt)晶种，并将生成的悬浮液于58士3°C搅拌30分钟。11.然后用2小时的时间将悬浮液冷却至0士3°C，随后在此温度下老化1小时。12.然后在真空下滤出该固体，并用冷的乙醇(3vol)洗涤。13.将该产物在40°C下真空干燥直至恒定的探针温度。14.通常获得白色固体的产物。生物数据根据下列方法可以制备含组胺H3受体的膜制品⑴组胺H3细胞系的产生将编码人组胺H3基因的DNA(Huvar，A.等人(l"9)Mol.Pharmacol.55(6)，1101-1107)克隆到夹持载体(holdingvector)，pCDNA3.1T0P0(InVitrogen)中，然后通过用酶BamHl和Not_l对质粒DNA限制酶切消化，将它的cDNA从这种载体中分离出来，然后连接到用相同酶消化的诱导型表达载体pGene(InVitrogen)中。如美国专利号5，364，791；5，874，534和5，935，934中所述运行GeneSwitch体系(一种在没有诱导剂的情况下使转基因表达关闭以及在诱导剂存在下转基因表达开放的体系)。将连接的DNA转化至感受态的(competent)DH5a大肠杆菌宿主细菌细胞并平铺到含50ygmriZeocin1^是一种允许对存在于pGene和pSwitch上的shble基因进行细胞表达选择的抗生素)的LuriaBroth(LB)琼脂上。含重新连接(re-ligated)质粒的菌落通过限制性酶切分析确认。从含pGeneH3质粒的宿主细菌的250ml培养物制备用于转染至哺乳动物细胞的DNA，接着使用DNA制备试剂盒(QiagenMidi-Pr印)按照厂商的指示(Qiagen)进行分离。在使用前24小时，将先前用pSwitch调节性质粒(InVitrogen)转染的CH0K1细胞以每T75瓶2X10e6细胞种晶到完全培养基中，该完全培养基含有补充有10%v/v透析的胎儿牛血清、L-谷氨酰胺和潮霉素(100ugml-1)的HamsF12(GIBC0BRL，LifeTechnologies)培养基。使用Lipofectamine和根据厂家指南(InVitrogen)将质粒DNA转染到所述细胞中。转染后48小时，将细胞置于补充有500ygmF1zeocin的完全培养基中。选择10-14天后，将lOnM米非司酮(InVitrogen)加入到培养基中，诱导受体表达。诱导18小时后，使用乙二胺四乙酸(EDTA；15000；InVitrogen)将细胞从瓶上解离，接着用pH7.4的磷酸盐缓冲盐水洗涤数次并重新悬浮在分选(Sorting)培养基中，该培养基含有极限必需培养基(MinimumEssentialMedium)(MEM)，没有酚红，并且补充有Earles盐和3%的FoetalCloneII(Hyclone)。通过下列方法检测约lX10e7细胞的受体表达用抗组胺H3受体的N-末端区域的兔多克隆抗体，4a染色，在冰上孵育60分钟，然后用分选培养基洗涤两次。通过将细胞与山羊抗兔抗体在冰上孵育60分钟，来检测结合于受体的抗体，所述山羊抗兔抗体与Alexa488荧光标记(MolecularProbes)络合。用分选培养基再洗涤两次后，将细胞通过50iimFilcon(BDBiosciences)过滤，然后在装有自动细胞沉积装置(AutomaticCellDepositionUnit)的FACSVantageSE流式细胞仪上进行分析。对照细胞是以类似方式处理的非诱导细胞。将阳性染色细胞以单细胞形式分选到96孔板中，该96孔板中含有含500ygml—1Zeocin的完全培养基，并且在通过抗体和配体结合研究对受体表达进行再次分析之前，使其扩增。选择一个克隆3H3用于膜制备。(ii)由培养细胞制备膜本方法的所有步骤在4°C下进行并且使用预冷却的试剂。将所述的细胞沉淀(pellet)重新悬浮在10体积的勻化缓冲液(50mMN_2_羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)，ImM乙二胺四乙酸(EDTA)、用K0H调节pH7.4，含有10e_4M亮肽素(乙酰基-亮氨酰基-亮氨酰基-arginal；SigmaL2884)和25yg/ml杆菌肽(SigmaB0125))中，该缓冲液补充有ImM苯甲基磺酰氟(PMSF)和2X10e-6M胃酶抑素(p印stain)A(Sigma)。然后，在ι升玻璃韦林氏搅切器(Waringblender)中通过2X15秒破裂(burst)将细胞勻浆，接着以500g离心20分钟。然后，将所述上清液在48，OOOg下旋转30分钟。通过涡旋5秒将所述沉淀(pellet)再悬浮在勻浆缓冲液(4X原始的细胞沉淀的体积)中，并然后用注射器将其用力通过0.6mm内径的针头。此时，将配制品等分至聚丙烯试管中并在-80°C下储存。(iii)组胺Hl细胞系的产生使用在文献中描述的已知方法克隆人Hl受体[Biochem.Biophys.Res.Commun.1994，201(2)，894]。根据在文献中描述的已知方法产生稳定表达的人Hl受体的中国仓鼠卵巢细胞[Br.J.Pharmacol.1996，117(6)，1071]。根据下列试验可以测试本发明化合物或其可药用盐的体外生物学活性(I)组胺H3功能性拮抗剂试验对于每个被测试的化合物，向固体白色的384孔板中加入(a)0.5μ1(0.5ul)在DMSO中稀释至所需浓度的测试化合物(或0.5μ1(0.5ul)DMSO作为对照)；(b)30ul(30ul)珠膜/⑶P混合物，通过如下方法制备混合小麦胚芽凝集素聚苯乙烯(WheatGermAgglutininPolystyrene)LeadSeekerφ(WGAPSLS)闪烁亲近测定法(SPA)珠与膜(例如根据上面描述的方法制备的)和ΙΟμΜ(ΙΟιιΜ)最终浓度的鸟嘌呤核苷5’二磷酸(⑶P)，并稀释在试验缓冲液(20mMN-2-羟乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸(HEPES)+IOOmMNaCl+10mMMgCl2,pH7.4NaOH)中，得到30μ1(30ul)最终体积，其每个孔含有5μg(5ug)蛋白和0.25mg珠，并在室温下在回旋器上培养60分钟；(c)15μl(15ul)的0.38nM[35S]-GTPγS([35S]-GTP-gamma-S)(Amersham；放射性浓度=37MBq/ml；比活度=1160Ci/mmol)、组胺(在导致组胺的最终试验浓度是EC8tl的浓度下)。将板密封2-6小时后，将所述板以1500rpm离心5分钟并在Viewlux计数器上使用613/55滤膜(filter)对每个板计数5分钟。使用4-参数logistical方程分析数据。将基础活性用作最小值，即其中组胺H3拮抗剂iOdOphenprOpit(30uM，0.5ul)已被加入到孔中。(II)组胺Hl功能性(functional)拮抗剂测定将稳定表达重组人Hl受体的贴壁的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在Alpha最低基础培养基(MinimumEssentialMedium)(GibcoInvitrogen)中维持在37°C、5%CO2的培养状态下，所述Alpha最低基础培养基不含核糖核苷并且补充以10%透析的胎牛血清和200mM谷氨酰胺。将这些表达人Hl受体的细胞快速冷冻并储存用于测定。测定前24或72小时，将这些细胞以分别为12000或4000细胞/孔的密度种晶于黑壁透明底384孔板(blackwalledclear-base384-wellplate)中，并在37°C、5%CO2培养。细胞种晶密度导致在约24小时(12000细胞/孔的密度)或72小时(4000细胞/孔的密度)的时间点产生了汇合的细胞单层(confluentmonolayerofcell)。将培养基吸出，然后将细胞用HBSS培养基(CaCl2.2H201.26mM,葡萄糖5.55mM,KCl5.36mM,MgSO4(无水)0·81mM,NaCl136.89mM,KH2PO4(无水)0.41mM,HEPES20mM,NaHCO34.16mM)在37°C孵育60分钟，所述HBSS培养基含有细胞质钙指示剂(即呈乙酰基甲基形式的Fluo-4)(4mM)、2.5mM丙磺舒(Probenecid)和250uM亮黑(BrilliantBlack,MolecularDevices)。然后将装载的细胞与测试化合物在37°C—起孵育30分钟。然后将板置于FLIPR(MolecularDevices,UK)中用于在拮抗剂模式下测试，其中在对细胞荧光(入ex488nm,Aem540nm)进行监测的同时加入预定浓度的组胺(约4xEC50)。功能性拮抗作用(Functionalantagonism)通过对组胺诱导的荧光增加的抑制来指示，这是由FLIPR系统(MolecularDevices)测量的。借助浓度效应曲线，使用标准药理学数学分析来确定功能性亲和力。H3和HI功能性拮抗剂测定的结果1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(例如实施例E1)在组胺H3功能性拮抗作用测定中进行测试。结果表示为功能性pKjfpig值。功能性是在H3功能性拮抗剂测定中使用从培养的H3细胞制备的膜确定的拮抗剂平衡解离常数的负对数。结果作为多次实验的平均数给出。1-(1_甲基乙基)_4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(例如实施例E1)显示出fpKi为约7.6的拮抗作用(27次实验的平均值)，其中所观测到的fpKi范围为6.9至8.2。1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(例如实施例E1)在组胺HI功能性拮抗剂测定或类似的HI功能性拮抗剂测定中进行测试。同样地，结果表示为功能性pKjfpig值，并且是多次实验的平均数。1-(1_甲基乙基)-4_{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(例如实施例E1)显示出约<5.6fpKi的拮抗作用。大鼠离体结合研究_大鼠脑组胺H3受体占据进行离体结合研究以确定在口服给予测试化合物后在某些时间点大鼠中脑组胺H3受体的占据情况。成年雄性大鼠(Listerhooded200_250g，CharlesRiver,UK)通过口服管饲法(oralgavage)接受媒介物(1%w/v甲基纤维素水溶液)(对照)或测试化合物(10mg/kg)(每组n=3)，并在口服给予后1或4小时处死。1小时和4小时研究不一定在同一日中完成。收集终末点血样，并快速移除脑。从每个脑的一半(half)剖离大脑皮层组织用于离体结合；另一半脑可用于各种化合物的脑中浓度的药物代谢动力学分析。将所有剖离的组织试样在液氮中快速冷冻，并储存在-80°C直到使用。将组织快速解冻，然后在约30体积的冰冷的测定反应缓冲液中勻浆。测定反应缓冲液含有50mMTris-HCl(使用Trizma预置晶体pH7.7i25°C,Sigma目录号T8068-250G制得)和5mMEDTA，最终缓冲液pH为7.2至7.8，通常为约7.4。然后使用粗制勻浆(600-800yg/孔)测量H3受体结合，使用[3H]-R_a-甲基组胺作为放射性配体。测量[3H]-R_a-甲基组胺总结合量的测定反应混合物由50u1测定反应缓冲液、400yl勻浆(相当于600-800yg/孔)禾P50yl2nMR㈠a-甲基[咪唑-2，5(n)-3H]组胺二盐酸盐([3H]-R-a-甲基组胺；比活度，24CimmoF1,AmershamBiosciences,目录号TRK1017)组成。用[3H]-R-a-甲基组胺在30°C孵育45分钟。使用相同测定来平行确定[3H]-R_a-甲基组胺的非特异性结合，不同的是使用50yl10iiMimetit(H3受体激动剂，例如可获自Tocris)而不是50yl测定反应缓冲液。通过WhatmanGF/B滤纸(在0.3%v/v聚乙烯亚胺(PEI)中预浸)快速过滤从而终止实验，然后将滤纸用4X5ml的冰冷的收集缓冲液充分洗涤。收集缓冲液含有50mMTris-HCl(来自Trizma预置晶体pH7.7@25V)和5mMMgCl2，最终缓冲液的pH为7.2至7.8，通常为约7.4。将滤纸干燥，然后加至各含有4mlUltimaGoldMV闪烁液(HewlettPackard)的小瓶中，通过液体闪烁光谱法使用PackardTri-Carb2500TR液体闪烁计数器确定放射性。[3HJ-R-Q-甲基组胺与H3受体的特异性结合如下确定从针对总结合获得的值中减去针对非特异性结合获得的值。蛋白质浓度使用Bradford测定法(Bio-Rad蛋白质测定染色试剂浓缩物(ProteinAssayDyeReagentConcentrate),目录号500-0006；获自Bio-RadLaboratoriesGmbH,Heidemannstrasse164,80939Muenchen,Germany-MWiUBio-Rad,York,UK)石角胃，ffi+血清白蛋白作为标准品。就蛋白质而言，对试样中的比活性进行校正(即每毫克蛋白质)。[3H]-R-a-甲基组胺与H3受体的特异性结合表示为平均值(η=3只大鼠士SEM(平均值的标准误差)，为媒介物处理的对照组动物的百分数。数据也表示为对[3HJ-R-Q-甲基组胺与Η3受体的特异性结合的抑制，作为测试化合物引起的Η3受体占据的替代量度，其计算为100%减去[3H]-R_a-甲基组胺与H3受体的平均特异性结合％值。大鼠离体结合研究结果就1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐而言，在本发明中，将其以10mg/kg的剂量口服给予大鼠(η=3)，口服给予1小时后将大鼠处死，[3H]-R-a-甲基组胺与H3受体的特异性结合确定为40%士2%(相对于对照组的百分数)。因此，对[3H]-R-α-甲基组胺与H3受体的特异性结合的抑制为约60%，为对口服给予(10mg/kg)l小时后测试化合物引起的大鼠脑H3受体占据的替代量度。就1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐而言，在本发明中，将其以10mg/kg的剂量口服给予大鼠(η=3)，口服给予4小时后将大鼠处死，[3H]-R-a-甲基组胺与Η3受体的特异性结合确定为84%士6%(相对于对照组的百分数)。因此，对[3H]-R-α-甲基组胺与H3受体的特异性结合的抑制为约16%，为对口服给予(10mg/kg)4小时后测试化合物引起的大鼠脑H3受体占据的替代量度。就1_(异丙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}六氢-1H-1，4-二氮杂盐酸盐即对比化合物而言，将其以10mg/kg的剂量口服给予大鼠(η=3)，口服给予1小时后将大鼠处死，[3H]-R-a-甲基组胺与H3受体的特异性结合确定为40%士4%(相对于对照组的百分数)。因此，对[3H]-R-a-甲基组胺与H3受体的特异性结合的抑制为约60%，为对口服给予(10mg/kg)1小时后测试化合物引起的大鼠脑H3受体占据的替代量度。就1_(异丙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}六氢-1H-1，4_二氮杂革盐酸盐即对比化合物而言，将其以10mg/kg的剂量口服给予大鼠(η=3)，口服给予4小时后将大鼠处死，[3H]-R-α-甲基组胺与Η3受体的特异性结合确定为88%士6%(相对于对照组的百分数)。因此，对[3H]-R-α-甲基组胺与Η3受体的特异性结合的抑制为约12%，为对口服给予(10mg/kg)4小时后测试化合物引起的大鼠脑H3受体占据的替代测量。组胺H3受体拮抗剂“猪-PET”研究，在Yorkshire-Landrace猪中使用正电子发射断层扫描(PET)猪脑H3受体占据随时间的分布这些研究以及从中得到的结果部分阐述在已简要描述的附图10、11、12、13和14中。正电子发射断层扫描(PET)的理论PET是核成像技术，其能够测量活体中放射性药物的四维(三个空间维度，一个时间维度)分布。对生物活性分子(其在与有关受体(在这种情况下为组胺H3受体)结合)如下进行修饰用发射正电子的核(例如150、"C、18F等)交换所述生物活性分子的一个原子。然后将放射性分子(放射性药物)静脉注射到受试者中。理论上，发射正电子的原子通过从其核中释放正电子而进行放射性衰变。通常与环境进行几次相互作用后，正电子损失动能，然后通过湮灭与电子进行相互作用。湮灭导致彼此呈180°地放出两个高能量光子(2X511keV)。通过正电子-电子湮灭产生的高能量光子对(在180°放出)可从外部检测到。PET扫描仪中的晶体检测器的环感知同时产生的两个光子的存在并记录感知两个光子的两个检测器对的数据，从而能够定位活性。在PET扫描的过程中通常这样进行数百万次。使用断层重建技术连续产生三维图像。PET的性能是固有定量的，因此可使用放射性药物的比活度(SA)以Bq/ml或nM为单位表示放射性药物的三维分布。用PET测量体内受体占据非放射标记的测试化合物(“药物候选物”)的受体占据可如下间接测量测量放射性配体的特异性结合由于竞争性结合的减少(图10)。如图10所示，药物候选物的占据可通过测量放射性配体与受体的特异性结合的减少来间接测量。ba为可得的受体位点的浓度。注意由于组织中存在不同浓度的药物候选物而导致ba如何在基线和给予测试化合物后10分钟、2.5小时和6小时之间变化。进行基线扫描，在此将少量的放射性配体(在Pg级的范围，从而使放射性配体的自身占据最小化，<10%)给予受试者。使用来自靶标区域和参照区域(不包括特异性结合位点的区域)的区域时间活性曲线和数学模型可以估计结合潜能(bindingpotential,BPm)，其与各靶标区域的可得受体Ba的浓度成比例。基线扫描后，将未标记的药物候选物给予受试者，随后在有关时间点获得扫描，并估计结合潜能。将药物候选物在不同时间点的占据计算为结合潜能测量相对于基线变化的百分比(J.Passchier，A.Gee,A.ffillemsen,ff.Vaalburg,andA.vanWaarde,"Measuringdrug-relatedreceptoroccupancywithpositronemissiontomography,，，Methods,2002,vol.27,pp.278-286)。在Yorkshire-Landrace猪中的临床前PET研究1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃_4_基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(“盐A”，本发明的化合物)和1_(异丙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}六氢-1H-1，4-二氮杂革盐酸盐(“盐B”，对比化合物)的H3受体占据(R0)时间过程使用选择性H3受体拮抗剂["C]GSK189254和PET在Yorkshire-Landrace猪中测量。["C]GSK189254为["C-N-甲基]_6_(3_环丁基_2，3，4，5-四氢_1H_苯并[d]氮杂革-7-基氧基)-烟酰胺和/或其可药用盐，["C-N-甲基]-6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-IH-苯并[d]氮杂革-7-基氧基)-烟酰胺的结构为关于["C]GSK189254的制备参见WO2006/072596A1(GlaxoGroupLimited)第5页第8行至第6页第11行，其中的实施例1(化合物A)使6-(3-环丁基-2，3，4，5-四氢-IH-苯并[d]氮杂革-7-基氧基)-烟酰胺与[11C]碘甲烷在130°C在二甲亚砜中在四丁基氟化铵的存在下反应，然后进行HPLC纯化。关于["C]GSK189254在(猪)PET成像研究中的用途，参见例如WO2006/072596A1的第7页第32行至第9页第2行。使用1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(“盐A”)进行猪-PET研究Yorkshire-Landrace猪(η=3，猪重量约38士Ikg)在麻醉下(氯胺酮-咪达唑仑诱导+异氟烷维持)在同一日进行四次PET扫描，如图11中阐述的猪-PET方案中所示。放射性配体["C]GSK189254在合成后立即进行各次PET扫描。使含有[11C]GSK189254的粗反应产物进行HPLC纯化，使用反相C18柱(Waters,X-terraRP18，19X100mm，5mm)，流速为IOmL/分钟，流动相为17%乙腈/pH为4的0.IN甲酸铵缓冲水溶液。将收集的含有["C]GSK189254的产物级分真空浓缩以除去乙腈，然后在0.9%氯化钠水溶液中重新配制。针对各次PET扫描，将于上述媒介物(其实际上是甲酸铵缓冲水溶液和盐水的混合物)中的放射性配体["C]GSK189254，历时约1分钟以推注的方式静脉(i.v.)给予。注射总量少于2微克的["C]GSK189254，就重约38士Ikg的猪而言，注射的平均总剂量少于53ng/kg。经由["C]GSK189254注入到每只猪中的放射性的量通常为约250至约400MBq(理想地为约300MBq)。每只猪所注射的["C]GSK189254+媒介物的体积取决于从末次HPLC纯化获得的产率，但通常范围为约2至约11ml。血液和组织放射性浓度(activityconcentration)数据记录90分钟。基线扫描后，历时约1分钟通过推注方式静脉给予未标记的1-(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(“盐A”，50μg/kg，50微克/kg)(lml盐水媒介物水溶液)。随后的PET采集在给予盐A后的10、150和360分钟开始。测定动脉血样的["C]GSK189254血浆活性和代谢物和1_(1_甲基乙基)_4_{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪的血浆浓度。使用1-(异丙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃_4_基氧基)苯基]羰基}六氢-1H-1，4-二氮杂革盐酸盐(“盐B”)进行猪-PET研究使用1_(异丙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃_4_基氧基)苯基]羰基}六氢-1H-1，4-二氮杂革盐酸盐(“盐B”，50yg/kg，50微克/kg于媒介物中的溶液)在Yorkshire-Landrace猪(η=3，猪重量约38士Ikg)中重复基本上相同的实验操作。结合潜能和占据测量将PET图像定位(align)到立体定位图上，并获得有关靶标区域(额皮质、海马、壳核(putamen)、尾部(caudate)、间脑、丘脑内侧、丘脑外侧、小脑蚓、脑桥、中脑和延髓)的区域时间活性曲线。使用小脑作为参照区域将简单化的参照组织模型(SRTM)(A.A.LammertsmaandS.P.Hume,“SimplifiedreferencetissuemodelforPETreceptorstudies,“Neuroimage，1996，vol.4，pp.153-158)拟合成每个区域时间活性曲线·其中Ct(t)为靶标区域中的放射性浓度，Cr(t)为参照区域(小脑)的放射性浓度，R1为靶标和参照区域之间的流入(influx)(Ic1)比率，k2为靶标区域中的组织-血浆流出速率常数，BPnd为靶标区域的结合潜能。此外，结合潜能可定义为β其中fND为组织中无放射性配体部分的分数，Ba为结合位点的可得浓度，Kd为放射性配体_受体复合物的平衡解离常数。受体占据可计算为基线和给药后扫描之间的BPnd变化百分数(J.Passchier，A.Gee,A.ffillemsen,W.Vaalburg,andA.vanWaarde,"Measuringdrug-relatedreceptoroccupancywithpositronemissiontomography,"Methods,2002,vol.27,pp.278-286)(在["C]GSK189254的情况中，小脑不是真正的参照区域，因为在这个区域存在少量特异性信号。这可使用小脑结合潜能(BPNDref)的群体估计值和以下方程进行校正对占据分布进行模型化使用给予药物候选物后10、150和360分钟的时间占据分布(Occ(t))和在整个PET整体扫描中测量的药物候选物的血浆浓度(Cp(t))，从间接模型(k。n-k。ff限制模型)得至IJPK/R0(药物代谢动力学/受体占据)得到模型参数估计化、、和k。ff)其中k。n和k。ff分别为定义测试化合物与H3受体结合或脱离的速度的速率常数，fp为测试化合物(此处为盐A或盐B)的血浆中无蛋白质部分的分数。该模型假定限速步骤为受体_配体结合和解离(k。n，k。ff)，而血浆_组织交换足够快以至于被视为瞬时发生平衡。猪-PET研究的结果图12中A图显示1-(1-甲基乙基)_4_{[4_(四氢_2H_吡喃_4_基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(“盐A”，本发明的化合物，实心的圆形)和1_(异丙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}六氢-1H-1，4-二氮杂萆盐酸盐(“盐B”，对比化合物，实心的菱形)随时间推移的平均(均值)血浆浓度。图12中B图显示在三个时间点测量的H3受体占据时间过程的平均(均值)，以及对其拟合的k。n-k。ff限制模型本发明的“盐A”(测定结果为实心的圆形，并且模型拟合为实线)，对比化合物“盐B”(测定结果为实心的菱形，并且模型拟合为虚线)。图13中的A和B部分为显示从图12得到的单独盐A的数据的图，从而分别显示“盐A”随时间推移的平均(均值)血浆浓度和平均(均值)H3受体占据时间过程。图13中的C和D部分为显示从图12得到的单独盐B的数据的图，从而分别显示“盐B”随时间推移的平均(均值)血浆浓度和平均(均值)H3受体占据时间过程。图14显示就所研究的每只个体猪而言分别的个体血浆浓度和H3受体占据时间过程，针对1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(“盐A”，本发明的化合物，左手边的图，η=3)，1-(异丙基)-4-{[4-(四氢-2Η-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}六氢-1Η-1，4-二氮杂革盐酸盐(“盐B”，对比化合物，右手边的图，η=3)。表1显示了每次个体研究(即每只个体猪)的所估计的参数k。n、k。ff、Kd(koff/kon)和血浆清除率。表1的最后一行(“平均模型”)显示了从平均血浆数据和平均占据(图12,13)得到的估计参数；可以注意的是，这些“平均模型”参数似乎大体上与针对各次扫描各自估计的平均参数(“均值”)(从下面数第二行)一致。表1针对每次个体研究(每只个体猪)估计的模型参数以及从平均数据得到的参数。_^A__^lB_KonKflKd血菜清除率Konk.(fKi血浆清除率(min'1)(min"1)(ng/ml)(L/小时)(mir"1)(min"1)(ng/ml)(L/小时)表2显示了在三个时间点测量的H3受体占据，在每个时间点针对各测试化合物盐A和盐B进行了三次个体研究(在所研究的三只个体猪中的每只猪进行)。表2在给予测试化合物后10分钟、2.5小时和6小时在三只个体猪中测量的各测试化合物盐A和盐B的H3受体占据(和均值占据士标准偏差)。猪-PET研究的结论通过PET和["C]GSK189254在Yorkshire-Landrace猪(η=3)中获得的初步测量结果似乎表明，在测试的条件(即以50微克/kg将测试化合物静脉给予猪后，以及在其他所述的条件下)下，与1-(异丙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}六氢-1H-1，4-二氮杂革盐酸盐(“盐B”，对比化合物)相比，在猪脑中1-(1-甲基乙基)-4_{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(“盐A”，本发明的化合物)的H3受体占据通常更快地减少。如上表2所示，本发明的化合物盐A与对比化合物盐B相比在猪脑中的H3受体占据明显更快的降低见于用盐A进行测试的研究2和3(即猪2和3)，但明显没有体现在用盐A进行测试的研究1(即猪1)中。毒性研究1在雄性SpragueDawley大鼠7日口服重复剂量研究中1_(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的毒性毒性研究1的设计方案该研究的目的是确定在雄性SpragueDawley大鼠7日口服重复剂量研究中1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2!1-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的毒性以及1-(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]-羰基}哌嗪盐酸盐(作为游离碱形式测量)的毒物代谢动力学。将1-(1-甲基乙基)-4-{[4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐配制成于(w/v)甲基纤维素水溶液中的悬浮液，然后给予雄性大鼠(每组四只)，口服管饲法的7日剂量为0(媒介物，对照)、30、100或300mg/kg/日，剂量体积为10mL/kg。在每个非零剂量水平加入三只雄性大鼠，用于进行毒物代谢动力学评价。所有剂量和浓度，包括血浆中的分析物浓度，都以母体“游离碱”化合物的方式表示。针对毒理学动物评价以下终末点/参数临床观察、体重、食物消耗测量、所选择的血液病学和所选择的临床化学结果、肝重、所选择的肉眼观察和显微镜观察，以及所选择的肝基因表达分析。在从第1日和第7日的随体动物(satelliteanimal)中收集的试样上进行毒物代谢动力学评价(连续分布)。针对剂量为30或100mg/kg/日的雄性大鼠，仅对肾、肠系膜和下颂淋巴结进行组织病理学观察。针对剂量为Omg/kg/日(对照)和300mg/kg/日的雄性大鼠，对肾上腺、脑、心脏、肾、肝、肺、下颂淋巴结、肠系膜、胃、睾丸和胸腺(不同的是仅针对剂量为Omg/kg/日的大鼠进行下颂淋巴结观察)进行组织病理学观察。毒性研究1的主要结果的概括-在剂量为300mg/kg/日的雄性大鼠中观察到体重增量(bodyweightgain)减少(约0.38X对照)和食物消耗减少(约0.80X处置前)。-在剂量为100mg/kg/日的雄性大鼠中观察到体重增量增加(约1.43X平均对照)。-在用300mg/kg/日的剂量处置的所有四只雄性大鼠的肾门区(hilarregionofthekidney)均注意到严重程度为最小的动脉周炎性细胞浸润，并且是单侧的(4只大鼠中的2只)或两侧的(4只大鼠中的2只)。该现象并未在肠系膜动脉或所检查的任何其他动脉中发现，并且其意义是不清楚的。-检查剂量为0(媒介物)、30和100mg/kg/日的雄性大鼠的肾；在这些剂量下未发现肾门动脉周炎性细胞浸润。-在剂量为300mg/kg/日的雄性大鼠中胆固醇浓度稍微降低(约0.65X平均对照)。-在所有非零剂量的雄性大鼠(主要是剂量为300mg/kg/日的雄性大鼠)中均注意到大鼠在笼中的地板上摩擦下颚，伴随有咀嚼活动。-在剂量为300mg/kg/日或100和300mg/kg/日的雄性大鼠中注意到某些其他现象，但通常是偶发的、短暂的和显著轻微的。在雄性SpragueDawley大鼠中，持续7日以30或100mg/kg/日口服重复剂量的1-(1"甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(作为游离碱测量)似乎是耐受良好的。在雄性SpragueDawley大鼠中，持续7日以300mg/kg/日口服重复剂量的这种盐(作为游离碱测量)似乎是中度耐受良好的。毒性研究2在SpragueDawley大鼠7日口服剂量范围探测研究中1_(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的毒性将配制成于1%(w/v)甲基纤维素水溶液中的悬浮液的1-(1-甲基乙基)-4_{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐，以如下的10mL/kg剂量体积给予各组SpragueDawley大鼠(所有剂量和浓度都以母体“游离碱”化合物的方式表示)-通过口服管饲法每日一次给予雄性大鼠(每组4只)0(媒介物，对照)或600mg/kg/日的剂量，至多7日(仅2日的剂量为600mg/kg/日)；-通过口服管饲法每日一次给予雌性大鼠(每组4只)0(媒介物，对照)或300或600mg/kg/日的剂量，至多7日(仅2日的剂量为600mg/kg/日)。加入剂量为600mg/kg/日的三只雄性大鼠和三只雌性大鼠，加入剂量为300mg/kg/日的3只雌性大鼠用于毒物代谢动力学评价。针对毒理学动物评价以下终末点/参数临床观察、体重、食物消耗、所选择的血液病学、所选择的临床化学、肝重、所选择的肉眼观察和显微镜观察。毒物代谢动力学评价在第1日(300和600mg/kg/日剂量)和第7日(仅300mg/kg/日剂量)收集的试样上进行。无论是雄性还是雌性SpragueDawley大鼠对600mg/kg/日的剂量都不耐受。在剂量为300mg/kg/日的雌性大鼠中-临床征兆包括咀嚼活动、在笼中的地板上摩擦下颚和某些其他临床征兆；-某些血液病学和其他临床化学参数增加；-尿素和胆固醇浓度降低(尿素约0.81X对照或平均对照，胆固醇约0.52X对照或平均对照)；以及-肝重增加(约1.24X对照或平均对照)，尽管似乎没有相关的肉眼或显微镜观察。在多数给予300mg/kg/日剂量的雌性大鼠中观察到严重程度为最小的胃底部区域腺状膨胀(Glandulardilation)。这种变化也存在于两只对照动物中(一只雄性，一只雌性)，在这个阶段其意义是不清楚的。在雌性SpragueDawley大鼠中，持续7日以300mg/kg/日口服重复剂量的1-(1"甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(作为游离碱测量)似乎是中度耐受良好的。毒性研究1和2的初步结论在持续7日以至多300mg/kg/日口服重复剂量后的雄性和雌性SpragueDawley大鼠中，1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐(作为游离碱测量)似乎是耐受良好的或中度耐受良好的。权利要求化合物，其为1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪，或其可药用盐FPA00001132940400011.tif2.根据权利要求1的化合物或盐，其为1-(1_甲基乙基)_4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐。3.1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的晶型1，其特征在于X-射线粉末衍射谱图具有五个或更多个定义为。20角的下列峰，其是采用利用铜KaX-射线的衍射计获得6.4士0.1，12.7士0.1，15.4士0.1，15.7士0.1，17.1士0.1，19.1士0.1，19.7士0.1，21.9士0.1,25.5士0.1,27.0士0.1和28.2士0.1°20；条件是X-射线粉末衍射谱图具有下列两个峰15.7士0.1和25.5士0.1°29。4.根据权利要求3的1-(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的晶型1，其中所述X-射线粉末衍射谱图具有八个或更多个权利要求3所限定的峰。5.1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的晶型1，其特征在于固体形式的傅里叶变换红外谱图基本上与图5所示的相同。6.1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的晶型1，其特征在于13C固态核磁共振谱图具有下列的共振现象的化学位移18.5士0.3，30.4+0.3,31.8+0.3,37.6+0.3,45.8+0.3,49.4+0.3,52.3+0.3,59.2+0.3,63.6士0.3,68.4士0.3，110.3士0.3，118.8士0.3，128.4士0.3，131.2士0.3，133.9士0.3，159.1士0.3和167.6士0.3ppm。7.1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的晶型2，其特征在于X-射线粉末衍射谱图具有五个或更多个定义为。20角的下列峰，其是采用利用铜KaX-射线的衍射计获得6.4士0.1，12.8士0.1，15.4士0.1，19.2士0.1，19.7士0.1,20.0士0.1,21.8士0.1，21.9士0.1，23.5士0.1,24.65士0.1(或24.7士0.1)，25.8士0.1和27.0士0.1°20；条件是X-射线粉末衍射谱图具有下面两个峰20.0士0.1°29，以及24.65士0.1或24.7士0.1°20。8.根据权利要求7的1-(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的晶型2，其中X-射线粉末衍射谱图具有八个或更多个权利要求7所限定的峰。9.1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的晶型2，其特征在于固体形式的傅里叶变换红外谱图基本上与图7所示的相同。10.1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的晶型2，其特征在于13C固态核磁共振谱图具有下列共振现象的化学位移18.8士0.3，19.5+0.3,32.4+0.3,37.5+0.3,45.7+0.3,49.3+0.3,52.7+0.3,59.1+0.3,66.3士0.3,71.1士0.3，109.4士0.3，119.6士0.3，128.4士0.3，131.3士0.3，134.3士0.3，158.7士0.3禾口167.8士0.3ppm。11.根据权利要求1的化合物或盐，其为1-(1_甲基乙基)_4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪。12.药物组合物，其含有1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐以及可药用载体或赋形剂。13.根据权利要求12的药物组合物，其用于口服给药，并且该药物组合物含有1-(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐。14.根据权利要求12的药物组合物，其用于口服给药，并且该药物组合物含有如权利要求7、8、9或10中任一项或多项所限定的1-(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐的晶型2。15.根据权利要求1-11中任一项所限定的化合物、盐或晶型，其用于治疗。16.根据权利要求1-11中任一项所限定的化合物、盐或晶型，其用于治疗或预防神经疾病。17.1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐在制备用于治疗或预防神经疾病的药物中的用途。18.1-(1-甲基乙基)_4-{[4-(四氢-211-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐在制备用于治疗或预防哺乳动物中的认知缺损、疲劳或睡眠障碍的药物中的用途。19.根据权利要求18的用途，其中所述药物用于治疗或预防人的认知缺损或疲劳。20.根据权利要求19的用途，其中所述药物用于治疗或预防人的认知缺损，并且其中所述认知缺损是下列疾病中的认知缺损阿尔茨海默氏病、痴呆、轻度认知缺损、或相关的神经变性疾病，或者其中所述认知缺损是帕金森氏病中的认知缺损，或者其中所述认知缺损是精神分裂症中的认知缺损。21.根据权利要求17、18、19或20的用途，其中所述1-(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐是1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪盐酸盐。22.用于治疗或预防认知缺损、疲劳或睡眠障碍的药物组合物，其包括1-(1_甲基乙基)-4_{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐以及可药用载体。23.治疗需要该治疗的哺乳动物例如人的神经疾病的方法，所述方法包括给药于哺乳动物有效量的1-(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐。24.治疗或预防需要该治疗的哺乳动物例如人的认知缺损、疲劳或睡眠障碍的方法，所述方法包括给药于哺乳动物治疗有效量的1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐。25.制备1-(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其盐的方法，所述方法包括a)使4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酰氯与1-异丙基哌嗪反应；或b)使4_(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸或其非酰基氯衍生物(其中所述羧酸基团已经被活化)与1-异丙基哌嗪反应；并任选地制备1-(1_甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪的盐。26.根据权利要求25的方法，所述方法包括方法步骤b)，并且其中方法步骤b)包括在合适的溶剂中使用偶合剂来活化4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸，随后与1-异丙基哌嗪反应。27.根据权利要求26的方法，其中偶合剂为羰基二咪唑。28.根据权利要求27的方法，其中使用羰基二咪唑偶合剂活化4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲酸，以及随后的与1-异丙基哌嗪的反应两者都在包含乙腈和/或丙腈的反应溶剂中进行。全文摘要本发明涉及1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]羰基}哌嗪或其可药用盐，特别是其盐酸盐以及盐酸盐的晶型；涉及制备该化合物或其盐的方法；涉及含有它的组合物；并且涉及其在治疗或预防例如在哺乳动物例如人中神经病或精神病例如认知缺损、疲劳或睡眠障碍中的用途。所述化合物或其盐对组胺H3受体具有亲和性，并且为组胺H3受体的拮抗剂和/或反激动剂。文档编号A61P25/00GK101848903SQ200880115043公开日2010年9月29日申请日期2008年9月4日优先权日2007年9月6日发明者巴里·S·奥莱克,帕梅拉·J·西奥博尔德,德斯蒙德·J·贝斯特,杰拉西莫斯·拉西亚斯,麦星洋申请人:葛兰素集团有限公司