利多卡因胶带制剂的制作方法

专利名称：利多卡因胶带制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有利多卡因乳酸盐作为主要活性成分的经皮吸收制剂。
背景技术：
对于局部麻醉药利多卡因，以前已经研究了多种外用制剂，并且近年来一直在开 发贴剂；几种利多卡因贴剂已经投入至市场。为了能够发挥麻醉作用并改善皮肤深部的疼 痛，还研究了用于促进利多卡因渗透入皮肤中的多种方式；如研究了其中一种方式，即含高 浓度利多卡因的贴剂。例如，专利文件1公开了含20重量％利多卡因的胶带制剂(tap印r印aration)用 于减轻静脉留置针穿刺时的疼痛。专利文件2公开了一种含接近30重量％利多卡因的制 齐U。然而，约20重量％的高利多卡因含量在制剂的基质中产生利多卡因晶体的沉淀。利多 卡因晶体的沉淀导致未溶解的药物在粘合剂中的分散；由此，在制剂施用至皮肤等上时，没 有足够量的药物被吸收进体内，延缓了麻醉效应的发生。另外，出现的问题是，在揭下胶带 制剂时，药物仍然保持在皮肤等上。还出现的问题是，粘合剂中药物晶体的沉淀不仅使外观 较差，而且还降低了粘着性。专利文件1 日本专利申请特开2002-193795专利文件2 日本专利申请特开07-215850

发明内容
本发明要解决的问题本发明的目的是提供一种含利多卡因的经皮吸收胶带制剂，其中利多卡因以与基 质均勻地相容或均勻地分散在基质中的状态存在，即使当利多卡因在制剂中以高浓度存在 时也不引起利多卡因晶体沉淀。由此，由于没有利多卡因晶体的沉淀，可提供不表现出对皮 肤的粘着性下降的利多卡因的经皮吸收胶带制剂。解决问题的方式作为大量研究的结果，本发明人已经发现利多卡因乳酸盐(等摩尔盐)产生离子 性液体(环境温度熔盐)并且还发现将利多卡因的离子性液体配制成胶带制剂，即使在高 浓度利多卡因时也不引起在胶带制剂的基质中的利多卡因晶体沉淀，并且离子性液体形式 的利多卡因使其皮肤渗透性高于其他形式。另外，已经显示使用碳酸丙烯或N-甲基-2-吡 咯烷酮作为经皮吸收促进剂增强利多卡因乳酸盐的离子性液体的经皮吸收性和组织渗透 性。本发明人通过这些发现完成了本发明。因此，本发明的主题如下。[1] 一种含利多卡因的非水性胶带制剂，包括利多卡因乳酸盐，其中所述胶带制剂 包括(1) 10 40w/w%利多卡因，(2)摩尔量为利多卡因摩尔量的0. 6 1. 2倍的乳酸，以及
(3)碳酸丙烯和/或N-甲基-2-吡咯烷酮。[2]根据[1]项所述的含利多卡因的非水性胶带制剂，还包括表面活性剂。[3]根据[1]或[2]项所述的含利多卡因的非水性胶带制剂，其中所述表面活性剂包括一种或多种非离子型表面活性剂，并且具有6 12的HLB值。[4]根据[1] [3]项中任意一项所述的含利多卡因的非水性胶带制剂，其中所述 胶带制剂具有含量为20 45 / %的弹性体和增粘剂作为其粘合剂层组合物。[5]根据[1] [3]项中任意一项所述的含利多卡因的非水性胶带制剂，其中所述 胶带制剂具有含量为20 40 / %的弹性体和增粘剂作为其粘合剂层组合物。[6]根据[1] [5]项中任意一项所述的含利多卡因的非水性胶带制剂，其中所述 胶带制剂中的弹性体是苯乙烯_异戊二烯_苯乙烯嵌段共聚物，并且所述增粘剂是脂环烃 树脂。[7]根据[1] [6]项中任意一项所述的含利多卡因的非水性胶带制剂，还包括有 机酸。[8]根据[1] [7]项中任意一项所述的含利多卡因的非水性胶带制剂，其中含有 等摩尔量的利多卡因和乳酸。[9]根据[1] [8]项中任意一项所述的含利多卡因的非水性胶带制剂，其中所述 胶带制剂包括15 的利多卡因。[10]根据[1] [9]项中任意一项所述的含利多卡因的非水性胶带制剂，其中所 述非离子型表面活性剂包括聚氧乙烯氢化蓖麻油和亲脂性甘油酯硬脂酸。[11]利多卡因和乳酸的等摩尔盐。[12] 一种非水性胶带制剂，包括以利多卡因计10 的根据[11]项所述 的离子性液体。[13]根据[12]项所述的非水性胶带制剂，其中所述胶带制剂包括非离子型表面 活性剂，该表面活性剂包括聚氧乙烯氢化蓖麻油和甘油酯硬脂酸。本发明的有益效果本发明的高浓度利多卡因胶带制剂表现出即使当使用高浓度的利多卡因时不出 现利多卡因的沉淀，因为其使用利多卡因乳酸盐的离子性液体。由于离子性液体的此种特 性，包括超量的利多卡因的许多其他药剂各自都与该离子性液体相容，从而不引起晶体沉 淀。另外，此胶带制剂具有的有益效果是，当配制成胶带制剂时其没有脂肪酸的令人不快的 气味性，因为乳酸不象乙酸等，乳酸的挥发性低。即使在具有约20%的高浓度利多卡因的胶带制剂中，利多卡因乳酸盐的使用不引 起基质中利多卡因晶体的沉淀并且抑制粘着力的下降。另外，因为利多卡因以利多卡因乳 酸盐的形式使用，因此本发明的胶带制剂是这样一种制剂，即，该制剂的利多卡因的经皮吸 收性以及其组织渗透性强于利多卡因自身的胶带制剂，从而使得利多卡因能够到达皮肤的 深部。与传统的经皮吸收制剂相比，本发明的制剂是经皮吸收性和组织渗透性两者很均衡 的制剂。因此，本发明的胶带制剂可有效地用于治疗皮肤深部中的神经疼痛，颈椎综合征、 由三叉神经引起的偏头痛等。附图简要说明

图1是利多卡因乳酸盐(等摩尔)的IR吸收光谱；
图2是显示实施例3中的组织渗透性的评价试验结果的图；图3是显示实施例4中的组织渗透性的评价试验结果的图；图4是显示当在实施例5中组合使用表面活性剂时经皮吸收性的评价试验结果的图；图5是显示实施例7中的组织渗透性的评价试验结果的图；图6是显示测试实施例1中胶带制剂的经皮吸收性的评价试验结果的图；图7是显示测试实施例2中胶带制剂向牛肉组织中扩散的评价试验结果的图；图8是测试号269的胶带制剂的外形的照片(没有晶体沉淀)；以及图9是参考实施例(D275)的胶带制剂的外形的照片(存在晶体沉淀)。发明的最佳实施方式本发明的第一方面本发明的第一方面涉及含利多卡因的非水性胶带制剂，其包括利多卡因乳酸盐作 为活性成分。用于本文中时，“粘合剂层”涉及除医药成分之外的组合物，称为胶带制剂中的基 质，并且主要包括弹性体和增粘剂、软化剂、填充剂、抗氧化剂等。“弹性体”的实例可包括合成橡胶诸如苯乙烯_异戊二烯-苯乙烯嵌段(以下称为 SIS)共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯-丁二烯橡胶-苯乙烯嵌 段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁烯、丁基橡胶、和硅橡胶，基于 丙烯酸的树脂诸如聚(丙烯酸甲酯)和聚(甲基丙烯酸甲酯)和天然橡胶。优选基于橡胶 聚合物的那些，诸如苯乙烯_异戊二烯_苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯_ 丁二烯橡胶、聚丁烯、 聚异戊二烯、丁基橡胶和天然橡胶。这些可单独使用或以其两种或多种的组合使用。树脂 膜也可单独使用或作为其两种或多种的层压材料来使用。用于本文中时，“增粘剂”指脂环烃树脂、多萜树脂、脂族烃树脂、聚苯乙烯树脂、松 香、氢化松香、聚丁烯等。优选的增粘剂的实例可包括脂环烃树脂、多萜树脂和聚丁烯。软化剂的实例可包括石油软化剂诸如操作油和聚丁烯，脂肪油软化剂诸如蓖麻油 和椰子油、纯化羊毛脂、液体石蜡和凝胶状烃(gelatinoushydrocarbon)。抗氧化剂的实例可包括二丁基甲酚(以下称为BHT) ,4,4- 二氧二苯和EDTA_2Na。另外，如果需要，粘合剂可含有经皮吸收剂、表面活性剂(非离子型表面活性剂、 阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂或两性表面活性剂)、醇和有机酸。弹性体和增粘剂形成粘合剂组合物的基础；由此，为了制备利多卡因乳酸盐的制 剂(以利多卡因计10 )，其总含量优选为20 45w/w%。其更优选的实例为 20 40w/w%。当粘合剂太软时，其可含有填充剂。填充剂的实例包括高岭土、氧化钛、滑石、碳酸 钙、碳酸镁、硅酸盐、硅酸(silic acid)、铝水合物、硫酸钡和硫酸钙。经皮吸收促进剂可以是，例如，选自由以下各项组成的组的至少一种脂肪族一元 醇酯诸如异硬脂酸异丙酯、硬脂酸甲酯、硬脂酸丁酯、肉豆蔻酸丁酯、亚油酸乙酯、亚油酸异 丙酯、橄榄油酸乙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酸酯、异辛酸十六烷基酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、 己二酸二异丙酯、鲸蜡醇棕榈酸酯、视黄醇棕榈酸酯、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸甲酯、己酸甲 酯、棕榈酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、癸二酸二乙酯和己二酸二乙酯；脂肪酸多元醇酯诸如单油酸甘油酯、单癸酸甘油酯、二油酸甘油酯、丙二醇单硬脂酸酯和十油酸十甘 油酯；脂肪酸环状多元醇酯诸如失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水 山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯和棕榈酸抗坏血酸酯； 乳酸十六醇酯、乳酸肉豆蔻酯、掊酸正丙酯、己二酸二异丙酯和碳酸丙烯；以及吡咯烷酮衍 生物诸如N-甲基-2-吡咯烷酮。作为优选的经皮吸收促进剂，可使用选自由肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、癸二酸二乙酯、碳酸丙烯和N-甲基-2-吡咯烷酮组成的组的一种或多种。此外，其优选的实例 可包括碳酸丙烯和N-甲基-2-吡咯烷酮。作为防腐剂，可使用，例如，选自由苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸 乙酯、对羟基苯甲酸十二烷基酯等组成的组的至少一种。醇的实例可包括脂肪醇诸如乙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、1，3 丁二醇和甘油；以 及芳香醇诸如乙二醇水杨酸酯和苄醇。其优选的实例可包括丙二醇、1，3 丁二醇和甘油。有机酸的实例可包括脂肪酸诸如油酸、棕榈酸、琥珀酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂 酸、异硬脂酸、乙酰丙酸、癸酸、乳酸和乙酸。这些有机酸可单独使用或以其两种或多种的组 合来使用。表面活性剂的实例可包括非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、阳离子型 表面活性剂和两性表面活性剂。非离子型表面活性剂的实例包括失水山梨糖醇单月桂酸 酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、甘油单硬脂酸酯、单月桂酸十甘 油酯、六甘油聚蓖麻油酸酯、聚氧乙烯(9)月桂醚、聚氧乙烯(2)月桂醚、聚氧乙烯(4，2)月 桂醚、聚氧乙烯(5)壬基苯基醚、聚氧乙烯(7，5)壬基苯基醚、聚氧乙烯(10)壬基苯基醚、 聚氧乙烯(3)辛基苯基醚、聚氧乙烯(10)辛基苯基醚、聚氧乙烯(10)油胺、聚氧(5)油胺、 聚氧(5)油酰胺、聚氧乙烯(2)单月桂酸酯、一甘油硬脂酸酯和聚氧乙烯蓖麻油(氢化蓖麻 油)。阴离子型表面活性剂的实例包括十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钾、十二烷基硫 酸三乙醇胺、十六烷基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠、二-2-乙基己基磺基丁二酸酸钠、聚氧乙 烯(10)十二烷基醚磷酸钠、聚氧乙烯(4)十二烷基醚磷酸钠、聚氧乙烯(5)十六烷基醚磷 酸钠和聚氧乙烯(6)油基醚磷酸钠。阳离子型表面活性剂的实例包括硬脂酰三甲基氯化铵、二硬脂酰二甲基氯化铵、 苯扎氯铵、和硬脂酰二甲基苄基氯化铵。两性表面活性剂的实例包括十二烷基二甲基氨基乙酸甜菜碱和2-烷基-N-羧甲 基-N-羟乙基咪唑啉氮鐺(hydroxyethylimidazolinium)甜菜碱。除上述以外，还可使用
月桂酰二乙醇胺。在本发明中优选的表面活性剂包括HLB值为6 12的表面活性剂。表面活性剂更 优选地是含有一种或多种非离子型表面活性剂并且HLB值为6 12的表面活性剂。非离 子型表面活性剂更优选地是，例如，含有一甘油硬脂酸酯和聚氧乙烯蓖麻油(氢化蓖麻油) 并且HLB值为6 12的非离子型表面活性剂。作为制备本发明的胶带制剂的方法，可采用类似于制备胶粘带(adhesive tape) 的方法；其实例包括溶剂涂布法和热熔涂布法。溶剂涂布法的实例包括这样的方法，其涉及 制备含利多卡因乳酸盐等的基质组合物，和将该组合物直接涂布在背材上随后进行干燥。还可使用下面的方法该方法涉及将基质组合物涂布在衬垫上，紧接着进行干燥，然后将其 分离，紧接着使该基质与背材接触挤压。热熔涂布法的实例包括这样的方法，其涉及将基质组合物热熔化，并将该组合物 直接涂布在背材上，然后干燥。对于热熔涂布法，还可使用下面的方法该方法涉及将基质 组合物热熔化，将该基质组合物涂布在衬垫上，之后干燥，然后分离纸张，紧接着将该纸张 转移粘合至基材上。衬垫用来保护粘合剂层，并且可使用聚乙烯涂布的高级纸、聚烯烃涂布的玻璃纸、 聚对苯二甲酸乙二酯(以下称为PET)膜、聚丙烯膜等，上述衬垫的一侧用硅处理。 用于局部麻醉的经皮吸收胶带的形状可从片状、带状、圆形、椭圆形、菱形和其他 形状中自由地选择。本发明的第二方面本发明的第二方面涉及利多卡因和乳酸的等摩尔盐。根据本发明的利多卡因和乳酸的等摩尔盐是无色的粘性液体(离子性液体)，并 且其他药剂包括利多卡因可溶解在该离子性液体中。利多卡因的pKa为7. 9，乳酸的pKa为3. 86 ；由于两者之间的pKa差为4或更大， 平衡向盐侧移动。因此游离乳酸很难被IR检测到。包括根据本发明的利多卡因和乳酸的等摩尔盐的非水性胶带制剂是指不含有乳 酸以外的脂肪酸。为了达到本发明的目的，必要时，可加入经皮吸收剂、表面活性剂(非离 子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、或两性表面活性剂)、醇、抗
氧化剂等。
实施例下面参照实施例和测试实施例对本发明进行更具体地说明。然而，本发明不打算 局限于其任何方式。实施例1 利多卡因乳酸盐(等摩尔)的合成称量利多卡因(15. Og) (64. OmM)和乳酸(经分子筛干燥)(5. 8g) (64. 4mM)、混合并 加热至约80°C。取得到的无色粘性溶液，涂覆在岩盐板上，并获得其IR光谱(纯)。如下 表1中所示，羧基的吸收消失，出现羧基离子的吸收。利多卡因的乳酸盐的IR吸收光谱绘 制在图1中，乳酸的羧基的吸收位置变化显示在表1中。[表 1] [注释]由于吸收带很宽，因此利多卡因乳酸盐(等摩尔)的-coo—的特性吸收以吸收带的中值显示。容许上述利多卡因乳酸盐的粘性溶液(离子性液体)在室温下静置几个月，不出 现晶体沉淀。实施例2 含利多卡因乳酸盐的胶带制剂的制备使用下表2中所述的组成)制备含利多卡因乳酸盐的胶带制剂。即，SIS 和萜烯树脂溶解在甲苯中，然后向其中加入聚丁烯、BHT、液体石蜡、plastibase、表面活性 齐U、溶剂等，并在加热的条件下混合。确认其溶解后，将利多卡因和乳酸加入其中以提供均 勻的基质。涂布得到的基质以制备胶带制剂。使用Franz-cell通过测试实施例1的方法测定经皮吸收性，并且评价测试开始后 6小时的经皮吸收性(μ g/cm2)。结果一起显示在表2中。[表 2] 即使在室温下将上表2的含20%高浓度利多卡因的胶带制剂保存几个月后，基质 中也没有观察到利多卡因晶体的沉淀。另外，经皮吸收性依赖于利多卡因的含量，显示剂量 关系。实施例3 溶剂在胶带制剂中的作用a)对经皮吸收性的作用以下表3中所述的组成称量的SIS和萜烯树脂溶解在甲苯中，然后向其中加入聚 丁烯、BHT、MGS、液体石蜡、溶剂等，并在加热的条件下混合。然后将利多卡因和乳酸(含量 90.2%)加入其中以提供均勻的基质。涂布得到的基质，并蒸发甲苯以制备胶带制剂。使用Franz-cell根据测试实施例1测定胶带制剂的经皮吸收性，并且评价测试开 始后6小时的经皮吸收性(μ g/cm2)。结果一起显示在表3中。[表 3] 1，3_BG :1，3-丁二醇GS:乙二醇水杨酸酯PC 碳酸丙烯NMP :Ν-甲基吡咯烷酮NP 无沉淀根据表3中的结果，作为加入至基质材料的溶剂，碳酸丙烯具有优异的效果。显示 1，3-丁二醇是其次好的溶剂。b)对组织渗透性的作用为了评价上述利多卡因胶带制剂的组织渗透性，将各个样品胶带制剂施用于每边 约2cm的瘦牛肉块上，然后在4°C下静置24小时。从施用了样品的表面开始每2mm切割牛 肉片，从而将这些牛肉片分成离施用样品的表面0 2mm、2 4mm以及4 6mm的三部分。 将每部分的牛肉片捣碎，然后用甲醇从中萃取利多卡因。通过高性能液相色谱法测量甲醇 中的利多卡因浓度。结果显示在图2中。这些结果证明当向基质材料中加入碳酸丙烯或N-甲基-2-吡 咯烷酮时，利多卡因乳酸盐显示优异的组织渗透性。实施例4 碳酸丙烯混合溶剂系统在胶带制剂中的作用(1)包括20%利多卡因乳酸盐的非水性胶带制剂根据实施例3a)中所述的方法，使用下表4的组成)称重样品，并且由其制 备胶带制剂。根据测试实施例1评价经皮吸收性。结果一起显示在表4中。[表 4] [注释]BG :1，3-丁二醇MIP:肉豆蔻酸异丙酯NMP N-甲基-2-吡咯烷酮根据上表4中的结果，发现基于碳酸丙烯的多种溶剂(经皮促进剂)的组合可提高经皮吸收性。即，通过向碳酸丙烯中加入肉豆蔻酸异丙酯或1，3_ 丁二醇以制备混合溶剂 显示能进一步提高经皮吸收性。(2)含15%利多卡因乳酸盐的非水性胶带制剂a)对经皮吸收性的作用根据实施例3a)中所述的方法，使用下表5中所述的组成)制备溶剂组成 不同的利多卡因乳酸盐的胶带制剂。如测试实施例1中所述测量经皮吸收性。另外，通过 实施例3b)中所述的方法测量组织渗透性。经皮吸收性的测量结果一起显示在下表5中。组织渗透性的测量结果显示在图3中。[表 5] 上表5中的结果显示就经皮吸收性而言，优选加入碳酸丙烯作为溶剂，而就图3中 显示的组织渗透性而言，加入碳酸丙烯和1，3_ 丁二醇的混合溶剂提供更优异的渗透性。如上所述，显示(多种)溶剂不仅调节利多卡因乳酸盐的溶剂化作用和基质材料 的脂溶性，而且起经皮促进剂的作用并且进一步促进组织渗透性。因此，显示通过选择多种溶剂，特别是碳酸丙烯和1，3-丁二醇，并选择其定量比 可制备具有适当的经皮吸收性和良好的组织渗透性的利多卡因乳酸盐的均衡胶带制剂。实施例5 在胶带制剂中加入表面活性剂的作用a)表面活性剂的类型评价加入的表面活性剂的存在或类型对经皮吸收性的作用。根据前面的章节(1) a)，制备具有下表6中所述的组成的30%利多卡因的乳酸盐的胶带制剂。根据测 试实施例1，通过使用利多卡因贴片(Lidoderm)作为标准物质评价各胶带制剂的经皮吸收 性。结果一起显示在下表6中。[表 6] [注释]MGS:—甘油硬脂酸酯HC0-60 聚氧乙烯蓖麻油利多卡因贴片(Lidoderm)(注册商标名称，来自Endo，利多卡因含量5% )用作 标准物质。将由Franz-cell测定的利多卡因贴片(Lidoderm)的经度吸收性设为1，各样品 的经皮吸收性由相对值来表示。根据上表6的结果，测试号D262和D270之间的比较或测试号D271和D270之间 的比较显示各表面活性剂的存在都提高了利多卡因的经皮吸收性。另外，使用MGS作为表面活性剂显示与缺少表面活性剂时相比提高经皮吸收性约 2倍。b)表面活性剂的组合通过组合表面活性剂来控制HLB值以研究适合于利多卡因乳酸盐的HLB值的范 围。根据实施例3a)，制备具有下表7中所述的组成的胶带制剂。根据测试实施 例1，使用Franz-cell评价各胶带制剂的经皮吸收性。结果一起显示在表7中。[表 7] [注释]MGS:—甘油硬脂酸酯HC0-60 聚氧乙烯蓖麻油上表7中的结果图示在图4中；在约8的HLB时，非离子型表面活性剂产生这样的经皮吸收性，以显示钟形的最高点。该图4证明表面活性剂的HLB值在6 12范围内，以提供更优异的经皮吸收性。实施例6 高浓度利多卡因制剂的利多卡因晶体沉淀性利多卡因的含量逐渐地增加至40%，而乳酸的含量逐渐地从等摩尔量减小至 0.65倍摩尔量。检验最初引发利多卡因晶体沉淀的含量。根据实施例3a)，制备具有下 表8中所述的组成的胶带制剂。评价其晶体沉淀性和经皮吸收性。利多卡因贴 片(Lidoderm)(注册商标名称，来自Endo，利多卡因含量5% )用作标准物质。将使用 Franz-cell测定的利多卡因贴片(Lidoderm)的经皮吸收性设为1，各样品的经皮吸收性由 相对值来表示。结果一起显示在表8中。[表 8] [注释]MGS:—甘油硬脂酸酯根据上表8中的结果，即使当利多卡因的含量达到40%时没有观察到利多卡因的 晶体沉淀。此结果可以很大程度上归因于利多卡因乳酸盐的物理性质(离子性液体)。艮口， 因为利多卡因乳酸盐是离子性液体，因此即使当利多卡因达到高浓度时也没有观察到其沉 淀为晶体。另外，即使当利多卡因相对于乳酸大量过量时，利多卡因溶解在利多卡因乳酸盐 的离子性液体中，并且抑制其结晶。即使对于40%高浓度制剂，胶带制剂与皮肤的粘着性仍然令人满意，几乎没有变 化。当利多卡因的浓度变得很高并且因此其晶体沉淀时，粘着性通常会降低。对于本发明 的制剂避免了此情况；由此，减小了对粘着性的影响。实施例7 利多卡因乳酸盐对组织渗透性的作用已知的文献(W001/07018的摘要)描述了乙酸钠适合用作碱性药物的酸加成盐 的经皮吸收促进剂。该已知文献中的实施例3描述了含15%盐酸奥昔布宁(oxybutynin hydrochloride)作为活性成分的胶带制剂；其中的测试实施例1描述了实施例3中的胶带 制剂配方在该成分的皮肤渗透性方面是最优异的。即，根据该已知文献，预期乙酸奥昔布宁(oxybutynin acetate)在该体系中生成并提供优异的皮肤渗透性。因此，制备具有上述配方的胶带制剂，其中用盐酸利多卡因替换盐酸奥昔布宁 (利多卡因的乙酸盐的胶带制剂)，并与本发明的制剂(利多卡因的乳酸盐的胶带制剂)进 行比较。由此得出这样的结论，即使用15%盐酸利多卡因得到含13%利多卡因的制剂配 方。由此，使用下表9中所述的组成)制备上述胶带制剂。根据实施例3评价经皮和组织渗透性，并且结果显示在表9和图5中。[表 9] *日本药典a)现有技术文献b)本发明上表9显示本发明的制剂的经皮吸收性优于基于现有技术文献的制剂F252-2约 1. 5 倍。另外，图5中的结果显示本发明的制剂在深度为4 6mm的深部组织中的组织渗 透性优于基于现有技术文献的制剂F252-2约4倍。如上所述，显示本发明的胶带制剂与基于现有技术文献的制剂相比，在经皮吸收 性和组织渗透性两方面均是优异的和均衡的。实施例8 其他添加剂在胶带制剂中的作用固定利多卡因、乳酸等的组成，评价其他添加剂的加入对经皮吸收性的作用。为 此，根据实施例3制备具有下表10中所述的组成)的胶带制剂。评价晶体沉淀性和 经皮吸收性，并且结果一起显示在下表10中。使用Penles作为标准物质通过相对评价给 出经皮吸收性。[表 10] NP 无沉淀CP:晶体沉淀[注释]MGS:—甘油硬脂酸酯PenleS(注册商标名称，来自Yutoku，利多卡因含量10% )用作标准物质。使用 Penles采用Franz-cell测定的经皮吸收性设为1，各胶带制剂的经皮吸收性由相对值来表示。上表10显示乳酸的存在引起经皮吸收性的极大变化。如参考实施例(D275)和测 试号D295中所示，乳酸的存在提高经皮吸收性约2倍。测试实施例1 使用Franz-cell的经皮吸收性评价测试使用5周龄Wistar大鼠。使用理发剪和剃毛器在测试前一天将腹部的毛发去除， 并在用乙醚麻醉后去除腹部皮肤。腹部皮肤安装在垂直扩散池(有效扩散面积1cm2)中， 并将切成相同大小的上述实施例的胶带各自施用于皮肤的角质层侧。另外，生理盐水施用 于真皮层侧。实验温度设在32°C。在实验开始后2、4和6小时取样生理盐水(300i!L)，并 且由HPLC测定经过(passing through)皮肤而被洗脱的利多卡因的浓度，从而测定各个时 刻利多卡因的累积渗透量。参考实施例(D275)和测试号269的结果显示在图6中。测试实施例2 使用肉片的渗透性评价测试将各样品胶带制剂施用于每边约2cm的瘦牛肉块上，然后容许其在4°C下放置24 小时。从施用样品的表面开始每2mm切割肉片，从而将这些肉片分成离施用样品的表面0 2mm,2 4mm以及4 6mm的三部分。将每部分的肉片捣碎，然后用甲醇从中萃取利多卡 因。通过高性能液相色谱测量甲醇中的利多卡因浓度。参考实施例(D275)和测试号269 的结果显示在图7中。
~~测试实施例3滚球试验(Ball Tack Test)根据JIS Z 0237“胶粘带 / 胶粘片测试法(adhensive tape/adhesive sheettest method)”(14 “斜坡型滚球试验”)，使用实施例5的D262(利多卡因乳酸盐)和实施例8 的D275(无乳酸)的胶带制剂来进行评价测试。将各胶带制剂放置在具有30°的倾斜角的 玻片上，使粘性侧向上。4号球放置在粘性侧的表面上；放置后球停止60秒以上评价为“良 好”，在60秒内滚下则评价为“差”。实验进行三次。结果，在对D262(利多卡因乳酸盐)的各次实验中球均停止60秒 以上，而对D275 (无乳酸)仅获得的小于60秒的停止时间。工业适用性本发明的利多卡因胶带制剂是非水性胶带制剂，其含有利多卡因乳酸盐作为活性 成分，并且进一步在该胶带制剂中碳酸丙烯或N-甲基-吡咯烷酮用作溶剂并与多种溶剂混 合，还加入表面活性剂。由于上述的组成，该制剂即使当是含有高浓度利多卡因的制剂配 方时也不引起晶体沉淀，并且在利多卡因的经皮吸收性和组织渗透性方面也是优异且均衡 的。因此，本发明的利多卡因胶带制剂可有效地用于治疗皮肤深部中的神经疼痛、颈椎综合 征、由三叉神经引起的偏头痛等。
权利要求
一种含利多卡因的非水性胶带制剂，包括利多卡因乳酸盐，其中所述胶带制剂包括(1)10～40w/w％利多卡因，(2)摩尔量为利多卡因摩尔量的0.6～1.2倍的乳酸，以及(3)碳酸丙烯和/或N-甲基-2-吡咯烷酮。
2.根据权利要求1所述的含利多卡因的非水性胶带制剂，还包括表面活性剂。
3.根据权利要求1或2所述的含利多卡因的非水性胶带制剂，其中所述表面活性剂包 括一种或多种非离子型表面活性剂，并且具有6 12的HLB值。
4.根据权利要求1 3中任意一项所述的含利多卡因的非水性胶带制剂，其中所述胶 带制剂具有含量为20 45 / %的弹性体和增粘剂作为其粘合剂层组合物。
5.根据权利要求1 4中任意一项所述的含利多卡因的非水性胶带制剂，还包括有机酸。
6.根据权利要求1 5中任意一项所述的含利多卡因的非水性胶带制剂，其中含有等 摩尔量的利多卡因和乳酸。
7.根据权利要求1 6中任意一项所述的含利多卡因的非水性胶带制剂，其中所述胶 带制剂包括15 的利多卡因。
8.根据权利要求1 6中任意一项所述的含利多卡因的非水性胶带制剂，其中所述非 离子型表面活性剂包括聚氧乙烯氢化蓖麻油和甘油酯硬脂酸。
9.利多卡因和乳酸的等摩尔盐。
10.一种非水性胶带制剂，包括以利多卡因计10 40 / %的根据权利要求9所述的 等摩尔盐。
全文摘要
本发明公开了一种新型的含高浓度利多卡因的胶带制剂。含高浓度利多卡因的胶带制剂，其利多卡因含量为10w/w％或更高，可通过使用利多卡因乳酸盐来产生，同时防止了利多卡因晶体的沉淀。
文档编号A61K9/70GK101861148SQ20088011503
公开日2010年10月13日 申请日期2008年11月10日 优先权日2007年11月11日
发明者滨本英利, 石桥贤树 申请人:美德阿利克斯株式会社