康肤微乳凝胶及其制备方法与流程

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种用于治疗皮肤瘙痒的康肤微乳凝胶及其制备方法。

背景技术：

康肤酊是一种上市多年的中成药，现执行标准是国家药品标准WS3-B-2785-97-2016。康肤酊由百部、辣蓼和薄荷脑组成，可润肤止痒，杀虫除臭，用于治疗皮肤瘙痒、湿疹、神经性皮炎等皮肤瘙痒症。自1985年上市以来，康肤酊因其疗效确切，取得了良好的社会效益和经济效益。但由于酊剂含醇量较高，对皮肤会产生一定的刺激，且药效持续时间较短，又不利于携带、储藏，导致其在临床广泛应用方面受到了限制。因此，研发一种安全、长效、速效，且易于携带、储藏和运输的新型康肤酊显得尤为重要。

局部药用凝胶因其具有优良的成形性、韧弹性以及载药量大、无刺激性等优点，从而在经皮给药系统中广泛应用。目前，关于凝胶制剂公开的相关专利和文献有很多，经查阅资料可知，名称为“一种用于皮肤瘙痒的康肤凝胶及其制备方法”(申请号为200610000789.6)的发明专利公开的处方为：康肤渗滤液72％-85％、薄荷脑0.2％、基质0.2％-2％、保湿剂2％-12％、防腐剂0.1％-0.5％、溶剂0.3％-25。5％，另外，该发明专利还具体公开了康肤凝胶的制备方法，其制备得到的康肤凝胶虽然无油腻感，与皮肤藕合良好，便于携带，但是经验证发现其药物经皮吸收速度慢，起效慢。

微乳(microemulsion，ME)是一种新型给药系统，它不仅能溶解水溶性成分，同时具有增加脂溶性成分溶解度的特点。微乳的粒度在10-100nm之间，有利于药物的经皮渗透。微乳凝胶(microemulsion-based gels，MBG)结合了微乳的特点和凝胶的优势， 作为一种新型给药载体，成为目前经皮给药系统研究的热点。中药微乳凝胶是将药材提取物与适宜的油相、表面活性剂、助表面活性剂所制得的微乳液加入至由天然高分子聚合物、纤维素衍生物、嵌段聚合物等高分子材料组成的凝胶基质中而形成的，其为透明、均质、稳定的凝胶网状结构，该网状结构中含有微乳液滴。研究表明，与普通凝胶相比，微乳凝胶不仅继承了凝胶的特点，还继承了微乳能增加难溶性药物的溶解度、降低皮肤的扩散屏障、增加药物的经皮渗透量等优点，因此研制康肤微乳凝胶意义重大。

目前，研究微乳凝胶的相关专利和文献较多，经查阅资料可知：(1)名称为“一种含雷公藤多苷的微乳凝胶透皮制剂及其制备方法”(申请号为CN201010544139.4)的发明专利公开的制剂处方为：雷公藤多苷0.1％-15％、表面活性剂15％-20％、助表面活性剂30％-40％、油相15％-25％、透皮吸收促进剂0.5％-2％、凝胶基质材料0.5％-5％、水15％-25％；该发明专利还同时公开了制剂的制备方法；(2)名称为“一种双藤微乳凝胶及其制备方法”(申请号为CN201410352282.1)的发明专利公开的制剂处方为：青风藤提取物与雷公藤提取物0.45％-3％、油相物质1％-5％、表面活性剂5％-15％、助表面活性剂1％-8％、凝胶基质材料1％-5％、余量为水，其中：所述的表面活性剂为脂肪醇聚氧乙烯(9)醚或壬基酚聚氧乙烯醚磷酸酯和OP乳化剂，所述油相物质为油酸，所述助表面活性剂为无水乙醇，所述凝胶基质材料为卡波姆；该发明专利还同时公开了制剂的制备方法还公开了双藤微乳凝胶的制备方法。但是经试验证明，相应改变药物有效组分时，采用上述方法制备得到的康肤微乳凝胶制剂要么不溶于油相中，要么不溶于空白微乳中，亦即直接采用现有的方法均无法制备出合格的康肤微乳凝胶。

发明目的

本发明的首要目的是提供一种生物相容性好，对皮肤刺激性小，起效快、作用时间长的康肤微乳凝胶，该康肤微乳凝胶稳定性好，便于贮 藏、运输和携带，和使用方便。

为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：一种康肤微乳凝胶，其是由以下重量份数的组分制备得到：康肤药液100-400份，油相10-100份，表面活性剂100-300份，助表面活性剂10-150份，凝胶基质5-20份，余量为水相，各组份总计为1000重量份；所述的康肤药液是由200份百部、50份辣蓼、2份薄荷脑制备得到。

本发明公开的康复微乳凝胶具有以下几个方面的优点：1、与皮肤相容性好，易于涂布，使用方便，不污染衣物；2、副作用小，该产品使用的辅料皆为无毒或低毒物质，对破损皮肤刺激性低；3、起效快、维时长，具有微乳与凝胶的双重优点，可以显著提高难溶性药物的溶解度，以及药物的稳定性和生物利用度；4、方便运输、携带；5、稳定性好，具体来说，将本发明公开的康肤微乳凝胶分别置40±1℃，25±3℃超级恒温槽和5±2℃冰箱中，模拟不同地区的气温，观察30天，结果表明该康肤微乳凝胶的粘稠度、色泽、均匀性等均稳定，且经鉴别确认其各指标含量均无明显变化。

作为进一步的优选方案，各组份的重量份数为：康肤药液150-250份，油相20-80份，表面活性剂150-250份，助表面活性剂20-100份，凝胶基质5-10份，余量为水相，各组份总计为1000重量份。

具体的方案为，所述的康肤药液是采用如下方法制备得到：

S1、称取百部200份、辣蓼50份、薄荷脑2份；

S2、将百部、辣蓼粉碎成粗粉，混匀，加入8-10倍质量的浓度为75％-85％的乙醇作溶剂，浸渍24小时，以每分钟1-3ml的速度渗漉，收集初滤液850ml备用，再收集续滤液至流出液无色，回收乙醇并浓缩成稠膏，将稠膏与初滤液混匀，加入薄荷脑搅拌溶解，即得。

具体的，所述凝胶基质为卡波姆、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上；所述的油相为油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、薄荷油、蓖麻油、橄榄油中的一种或一种以上；所述表面活性剂为聚氧 乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇-8-辛酸甘油酯、聚乙二醇-8-癸酸甘油酯、椰子油辛酸甘油酯、椰子油癸酸甘油酯、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-80、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80中的一种或一种以上；所述助表面活性剂为乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、乙氧基二乙二醇、聚甘油油酸酯、聚甘油异硬脂酸酯、失水山梨醇酯中的一种或一种以上；所述水相为注射用水。

本发明的另外一个目的是提供一种如上所述的康肤微乳凝胶的制备方法，其步骤如下：

a、将表面活性剂与助表面活性剂混合均匀，加入康肤药液，搅拌均匀，加入油相，在室温下边搅拌边滴加水，混合均匀，得透明状的康肤微乳液；

b、称取凝胶基质，加入18-22倍质量的注射用水中，研磨充分，静置过夜使之完全溶胀，得到凝胶骨架，备用；

c、将康肤微乳液加入凝胶骨架中，搅拌均匀，调节pH值至4.0-5.6，即得康肤微乳凝胶。

具体的，所述的pH调节剂为氢氧化钾、氢氧化钠、三乙醇胺中的一种或一种以上。

优选的，步骤a搅拌得到的康肤微乳液先用超声去除气泡，之后再加入到凝胶骨架中。

本发明主要药味有百部、辣蓼等，其性味归经、功能主治及药理作用综述如下：

百部：为方中主药，甘、苦，微温。归肺经。润肺下气止咳，杀虫灭虱。用于新久咳嗽，肺痨咳嗽，顿咳；外用于头虱，体虱，蛲虫病，阴痒。蜜百部润肺止咳。用于阴虚劳嗽。主要含有蛋白质、氨基酸、香豆素、内酯、多肽、糖、苷类、多糖、生物碱、有机酸、酚类等化学成分；其水提物、醇提物具有显著的杀虫抗菌功效。

辣蓼：味辛，性温。归胃、大肠经。祛风利湿，散瘀止痛，解毒消 肿，杀虫止痒。用于痢疾，胃肠炎，腹泻，风湿关节痛，跌打肿痛，功能性子宫出血；外用于毒蛇咬伤，皮肤湿疹。主要含有黄酮类、挥发油，鞣质类、脂肪酸以及三萜类。临床上可用来治疗神经性皮炎及手足癣等皮肤瘙痒症。

薄荷脑：薄荷脑能显著促进药物透皮吸收作用，其助渗作用在给药后2h有显著增加，其作用强度随时间推移而继续增加。

附图说明

图1是康肤微乳凝胶百部薄层色谱图；

图2是康肤微乳凝胶辣蓼薄层色谱图。

具体实施方式

为了进一步说明本发明公开的技术方案，以下通过7个实施例来说明：

实施例1：康肤药液的制备

S1、称取百部200份、辣蓼50份、薄荷脑2份；

S2、将百部、辣蓼粉碎成粗粉，混匀，加入10倍质量的浓度为75％的乙醇作溶剂，浸渍24小时，以每分钟1-3ml的速度渗漉，收集初滤液850ml备用，再收集续滤液至流出液无色，回收乙醇并浓缩成稠膏，将稠膏与初滤液混匀，加入薄荷脑搅拌溶解，即得。

实施例2：康肤药液的制备

S1、称取百部200份、辣蓼50份、薄荷脑2份；

S2、将百部、辣蓼粉碎成粗粉，混匀，加入9倍质量的浓度为80％的乙醇作溶剂，浸渍24小时，以每分钟1-3ml的速度渗漉，收集初滤液850ml备用，再收集续滤液至流出液无色，回收乙醇并浓缩成稠膏，将稠膏与初滤液混匀，加入薄荷脑搅拌溶解，即得。

实施例3：康肤微乳凝胶的制备

处方为：实施例1制备的康肤药液250g，肉豆蔻酸异丙酯55g，200g吐温-80，甘油80g，10g卡波姆940，水余量，制成1000g。

制备步骤：

1)分别称取200g吐温-80、80g甘油，混合均匀，加入实施例1制备的康肤药液250g，搅拌混匀，加入肉豆蔻酸异丙酯55g，在室温下边搅拌边滴加205g水，搅拌得到澄清透明的康肤微乳液，超声除气泡；

2)取10g卡波姆940加入研钵中，缓慢加入200g水，研磨充分，移入烧杯中，于室温静置过夜使之完全溶胀，得到凝胶骨架。

3)将康肤微乳液缓慢加入凝胶骨架中，并在室温下充分搅拌均匀，加入三乙醇胺调节pH至5.0，得澄清的康肤微乳凝胶。

实施例4：康肤微乳凝胶的制备

处方为：实施例2制备的康肤药液400g，油酸乙酯100g，100g司盘-60，乙醇10g，羧甲基纤维素钠10g，水余量，制成1000g。

制备步骤：

1)分别称取100g司盘-60、乙醇10g，混合均匀，加入康肤药液400g，搅拌混匀，加入油酸乙酯100g，在室温下边搅拌边滴加180g水，搅拌得到澄清透明的康肤微乳液，超声除气泡；

2)取羧甲基纤维素钠10g加入研钵中，缓慢加入200g水，研磨充分，移入烧杯中，于室温静置过夜使之完全溶胀，得凝胶骨架。

3)将康肤微乳液缓慢加入羧甲基纤维素钠溶胀液中，并在室温下充分搅拌均匀，加入三乙醇胺调节pH至4.0，即得澄清的康肤微乳凝胶。

实施例5：康肤微乳凝胶的制备

处方为：实施例2制备的康肤药液100g，蓖麻油5g、薄荷油5g，150g司盘-60、150g吐温-80，甘油150g，羧甲基纤维素钠5g、5g卡波姆940，水余量，制成1000g。

制备步骤：

1)分别称取150g司盘-6、150g吐温-80、甘油150g，混合均匀，加入康肤药液100g，搅拌混匀，加入蓖麻油5g、薄荷油5g，在室温下边搅拌边滴加230g水，搅拌得到澄清透明的康肤微乳液，超声除气泡；

2)取羧甲基纤维素钠5g、5g卡波姆940加入研钵中，缓慢加入200g 水，研磨充分，移入烧杯中，于室温静置过夜使之完全溶胀，得凝胶骨架。

3)将康肤微乳液缓慢加入溶胀液中，并在室温下充分搅拌，加入三乙醇胺调节pH至至5.0，得澄清的康肤微乳凝胶。

实施例6：康肤微乳凝胶的制备

处方为：实施例1制备的康肤药液175g，油酸乙酯35g，250g吐温-80，乙醇115g，10g卡波姆940，水余量，制成1000g。

制备步骤：

1)分别称取250g吐温-80、乙醇115g，混合均匀，加入康肤药液175g，搅拌混匀，加入油酸乙酯35g，在室温下边搅拌边滴加215g水，搅拌得到澄清透明的康肤微乳液，超声除气泡；

2)取10g卡波姆940加入研钵中，缓慢加入200g水，研磨充分，移入烧杯中，于室温静置过夜使之完全溶胀，得凝胶骨架。

3)将康肤微乳液缓慢加入卡波姆溶胀液中，并在室温下充分搅拌，加入三乙醇胺调节pH至至5.0，得澄清的康肤微乳凝胶。

实施例7：康肤微乳凝胶的制备

处方为：实施例2制备的康肤药液325g，油酸乙酯65g，150g吐温-80，甘油45g，10g卡波姆940，水余量，制成1000g。

制备步骤：

1)分别称取150g吐温-80、甘油45g，混合均匀，加入康肤药液325g，搅拌混匀，加入油酸乙酯65g，在室温下边搅拌边滴加205g水，搅拌得到澄清透明的康肤微乳液，超声除气泡；

2)取10g卡波姆940加入研钵中，缓慢加入200g水，研磨充分，移入烧杯中，于室温静置过夜使之完全溶胀，得凝胶骨架。

3)将康肤微乳液缓慢加入卡波姆溶胀液中，并在室温下充分搅拌，加入三乙醇胺调节pH至至5.0，得澄清的康肤微乳凝胶。

一、质量检验

依据2015年版《中国药典》4部凝胶剂项下及康肤酊的质量标准鉴别项下的规定对实施例3-7制备的康肤微乳凝胶制剂进行质量检验，检验指标包括：1)性状：室温下观察制备的微乳凝胶颜色与状态；2)黏度：按照中国药典2015版四部通则项下0633黏度测定法的第一法，测定制剂的绝对黏度；3)pH值：室温下测定制剂的pH值；4)离心实验：取1g本发明的康肤微乳凝胶制剂置于离心管中，以10000r/min离心10分钟，取出后观察其有无分层现象。结果如下表1所示。

表1康肤微乳凝胶的质量评价结果

由表1结果可知：实施例3-7各处方工艺条件下所制得的康肤微乳凝胶皆为橙色透明胶体，黏度适中，pH在稳定范围内，离心后无分层渗水现象，表明采用本发明公开的方法制备得到的康肤微乳凝胶的质量符合标准的各项规定。另外，经检测，本发明的康肤微乳凝胶与市售的康肤酊、康肤凝胶的薄层鉴别色谱图一致，均能检出百部和辣蓼，质量符合规定，详见附图1和2所示，图中：D、百部对照药材；1、市售康肤酊；2、康肤凝胶；3、实施例5制得的康肤微乳凝胶；4、实施例5同方法仅缺辣蓼制得的缺辣蓼康肤微乳凝胶。

二、稳定性评价

1、影响因素实验：将各实施例5制得的康肤微乳凝胶制剂分别于高温(60℃)、低温(-5℃)、高湿(25℃，RH90％)的三个不同条件下，放置10天，进行主要质量指标考察。

2、加速试验：将各实施例制得的康肤微乳凝胶制剂于温度(40℃)、 湿度(75％)加速条件下，进行加速试验6个月，并分别于第0、1、2、3、6个月对样品进行主要质量考察。

影响因素和加速试验的结果显示：本发明制备的康肤微乳凝胶制剂均呈橙色透明胶状，黏度与pH值适中稳定，涂抹性正常，无分层现象，即采用本发明公开的方法制备的康肤微乳凝胶制剂的各项指标均符合规定，其稳定性好、质量可靠。

三、药理毒理试验

1、本发明的康肤微乳凝胶对豚鼠组胺致痒的影响

取健康无皮肤病的豚鼠50只，不论雌雄，随机分为空白对照组(蒸馏水)、康肤酊组、康肤凝胶组、康肤微乳凝胶组与赛庚定乳膏阳性对照组(其中康肤酊、康肤凝胶、赛庚定乳膏均为市售产品)，每组10只。先将豚鼠右后足背剪毛，面积约1cm²。将受试药品、对照品分别均匀涂于相应组的豚鼠剃毛区，每日1次，连续3d，给药量为1ml/kg(或1g/kg)，末次给药前将后足背裸露皮肤用刀片轻轻刮伤，使之发红，以不出血为度，涂药10min后，分别在每只豚鼠创面处滴0.05ml的0.01％磷酸组胺溶液，此后每隔3min依次递增磷酸组胺的浓度(0.01％、0.02％、0.03％。。。)，直至豚鼠出现回头口舔右足时，记录每只豚鼠所给予组胺的总量，以此总量为致痒阈。

结果显示：与空白对照组相比，各给药组可显著提高致痒域，差异有极显著性意义(P<0.01)；与康肤酊组和康肤凝胶组相比，康肤微乳凝胶组和赛庚定乳膏组可显著提高致痒域，差异有显著性意义(P<0.05)，详见表2所示。由此可以得出结论：康肤微乳凝胶可显著提高豚鼠致痒阈，抑制由组胺引起的皮肤搔痒。

表2康肤微乳凝胶对豚鼠磷酸组胺致痒反应的影响((X±s，n＝10)

与空白组相比，*P<0.01；与康肤酊组相比，△P<0.05；与康肤凝胶相比，#P<0.05

2、本发明的康肤微乳凝胶对家兔皮肤刺激性的影响

取健康青紫兰家兔(体重为2.3±0.2kg)12只，雌雄各半，分为完整皮肤组和破损皮肤组；在给药前48小时，用6％硫化钠溶液将动物背部脊椎两侧脱毛，每侧面积约为50cm²，去毛后24小时检查去毛皮肤是否有因去毛而受伤。家兔破损皮肤的制作：用手术刀将去毛消毒皮肤划破，以渗血为度，控制左右两侧皮肤的破损程度基本保持一致。

试验采用同体左右自身对照法：左右侧去毛区分别给予康肤微乳凝胶和空白对照，每天涂抹一次，连续给药7天；分别在停止给药后1、24、48、72小时观察给药部位有无红斑及水肿等情况，同时注意观察给药部位是否有色素沉着、出血点、皮肤粗糙等情况。结果表明，康肤微乳凝胶连续给药7天后，在72小时内观察，家兔完整皮肤组未见红斑、水肿等过敏性反应，且破损皮肤组无红斑形成，由此说明本发明的康肤微乳凝胶对家兔完整皮肤和破损皮肤均无刺激作用。