适用于治疗组胺h3受体相关病症的组胺h3受体的联苯磺酰基和苯基-杂芳基磺酰基调节剂的制作方法

专利名称：：适用于治疗组胺h3受体相关病症的组胺h3受体的联苯磺酰基和苯基-杂芳基磺酰基调节剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及调节组胺H3受体活性的某些式(Ia)化合物和其医药组合物。本发明的化合物和其医药组合物是针对适用于治疗组胺H3相关病症的方法，所述组胺H3相关病症为例如认知障碍、癫痫症、脑外伤、抑郁症、肥胖症、睡眠和觉醒障碍(例如发作性睡病、倒班工作综合症、作为药物治疗副作用的瞌睡、为辅助完成任务而维持警觉性等等、猝倒、睡眠过度、嗜眠综合症、时差反应、睡眠呼吸暂停等等)、注意力缺陷过动症(ADHD)、精神分裂症、过敏症、上气道过敏反应、过敏性鼻炎、鼻充血、痴呆症、阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)等等。
背景技术：
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发明内容本发明的一方面涉及某些如式(Ia)所示的化合物:或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中R'选自由以下各基团组成的群组H、C广C6酰基、C广Cs酰氧基、C2-Q烯基、d-Cs烷氧基、d-Q烷基、d-Q烷基羧酰胺、C2-CV炔基、d-Cs垸基磺酰胺、d-C8烷基亚磺酰基、CVCV烷基磺酰基、d-C8垸基硫基、Q-Q烷基脲基、氨基、C!-C8垸基氨基、C2-Q二烷基氨基、C!-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环垸基、C2-Cs二垸基羧酰胺、C2-Q二垸基磺酰胺、卤素、d-C6卤代烷氧基、CrC6卤代烷基、d-C6卤代垸基亚磺酰基、CrC6卤代烷基磺酰基、CrQ卤代烷基硫基、<:3-(^7杂环基、羟基、硫醇、14硝基、苯基和磺酰胺，且各基团任选地经1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立选自由C,-C6酰基、d-C6酰氧基、C2-Cs烯基、C,-C6烷氧基、C,-C8垸基、C!-Q烷基羧酰胺、C2-Q炔基、d-C8烷基磺酰胺、d-C8垸基亚磺酰基、d-C8烷基磺酰基、Ci-C8院基硫基、Ci-Cg院基服基、氛基、Ci陽Cg院基氣基、C2-Cs二院基氣基、Ci陽C6院氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C8二垸基羧酰胺、C2-C8二烷基磺酰胺、卤素、CrQ卤代垸氧基、d-Ce卤代烷基、CrC6卤代烷基亚磺酰基、d-C6卤代垸基磺酰基、d-C6卤代烷基硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺组成的群组；或W连同W-S02基团以及W-S02基团所键结的环原子一起形成Cs-C7杂环与环A，由此所述C5-C7杂环与环A共用两个相邻环原子，并且所述Cs-C7杂环任选地经1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立选自由d-C6酰基、d-Cs酰氧基、CrCs烯基、CrC6烷氧基、CrC8垸基、C,-C8烷基羧酰胺、C2-Cs炔基、d-C8烷基磺酰胺、Ci-Cs垸基亚磺酰基、CrQ垸基磺酰基、d-C8烷基硫基、d-Cs烷基脲基、氨基、d-Cs垸基氨基、CVCs二烷基氨基、d-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环垸基、C2-C8二烷基羧酰胺、C2-C8二烷基磺酰胺、卤素、CrC6卤代烷氧基、CrC6卤代烷基、d-Q卤代垸基亚磺酰基、Ci-C6卤代烷基磺酰基、d-C6卤代烷基硫基、羟基、硫醇、硝基、氧代基和磺酰胺组成的群组；W是d-C4亚垸基、C2-C4亚烯基、C3-C7亚环烷基、C3-C7亚杂环基或亚苯基，各基团任选地经1、2、3、4、5、6、7或8个取代基取代，所述取代基独立选自由烷基、d-C4烷氧基、羧基、氰基、d-C3卤代烷基、卤素、羟基和氧代基组成的群组；环A是各自经R12、R13、R"和R"取代的1,3-亚苯基或1，4-亚苯基，其中R12、R13、R"和R"各自独立选自由H、d-C6酰基、CrC6酰氧基、C2-Cs烯基、CrC6烷氧基、d-Q垸基、d-C8烷基羧酰胺、C2-C8炔基、d-C8垸基磺酰胺、d-C8烷基亚磺酰基、Ci-Cs垸基磺酰基、d-Cs烷基硫基、Ci-Cs垸基脲基、氨基、d-Cs烷基氨基、C2-Q二烷基氨基、CVC6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环垸基、C2-Q二烷基羧酰胺、C2-Q二烷基磺酰胺、卤素、C,-Cs卤代烷氧基、C,-C6卤代烷基、d-C6卤代烷基亚磺酰基、CrC6卤代烷基磺酰基、d-C6卤代烷基硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺组成的群组；或环A是各自任选地经R16、R"和R"取代的6元亚杂芳基或5元亚杂芳基，其中R6、R'7和R"各自独立选自由C广Cs酰基、C广C6酰氧基、C2-Q烯基、d-C6烷氧基、d-Q垸基、d-Cs垸基羧酰胺、C2-Q炔基、d-C8垸基磺酰胺、d-C8垸基亚磺酰基、C!-Q烷基磺酰基、C,-Q烷基硫基、C!-C8垸基脲基、氨基、d-C8烷基氨基、C2-C8=垸基氨基、CVC6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环垸基、C2-C8二垸基羧酰胺、C2-C8二烷基磺酰胺、卤素、d-C6卤代垸氧基、d-C6卤代垸基、Ci-Cs卤代烷基亚磺酰基、d-C6卤代垸基磺酰基、d-C6卤代垸基硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺组成的群组；R2、R3、R4和R5各自独立逸自由H、C广C6酰基、d-C6酰氧基、C2-C8烯基、d-C6垸氧基、C,-Cs烷基、CrC8烷基羧酰胺、CVC8炔基、d-Cs垸基磺酰胺、d-C8烷基亚磺酰基、d-C8烷基磺酰基、d-Cs烷基硫基、d-C8烷基脲基、氨基、d-Q烷基氨基、C2-C8二垸基氨基、d-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环垸基、C2-Q二垸基羧酰胺、C2-C8二垸基磺酰胺、卤素、d-C6卤代烷氧基、d-C6卤代垸基、CrQ卤代烷基亚磺酰基、CrC6卤代垸基磺酰基、d-Q卤代烷基硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺组成的群组；R6、R7、R8和R9各自独立选自由H、CrC3烷基、d-Q垸氧基、羧基、氰基、C广C3卤代烷基、卤素和羟基组成的群组；并且R"和R1'连同其两者所键结的氮原子一起形成2-甲基-吡咯垸-1-基；条件是1)环B和RLW-S(0)2-基团的硫不与环A的相邻环原子键结；并且2)如果环A是1，3-亚苯基或1,4-亚苯基，并且W是C3-C7亚杂环基，那么与R、W-S(0)2-基团的硫直接键结的W的环原子不是氮。本发明的一方面涉及医药组合物，其包含本发明化合物和医药学上可接受的载剂。本发明的一方面涉及治疗个体的组胺H3受体相关病症的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的本发明化合物或其医药组合物。本发明的一方面涉及治疗组胺H3受体相关病症的方法，所述病症选自由认知障碍、癫痫症、脑外伤、抑郁症、肥胖症、睡眠和觉醒障碍(例如发作性睡病、猝倒、睡眠过度、嗜眠综合症、时差反应、睡眠呼吸暂停等等)、注意力缺陷过动症(ADHD)、精神分裂症、过敏症、上气道过敏反应、过敏性鼻炎、鼻充血、痴呆症和阿尔茨海默病组成的群组。本发明的一方面涉及治疗个体的睡眠和觉醒障碍的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的本发明化合物或其医药组合物。本发明的一方面涉及治疗个体的认知障碍的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的本发明化合物或其医药组合物。本发明的一方面涉及治疗个体猝倒的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的本发明化合物或其医药组合物。本发明的一方面涉及诱发个体觉醒的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的本发明化合物或其医药组合物。本发明的一方面涉及治疗个体的疼痛的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的本发明化合物或其医药组合物。本发明的一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗组胺H3受体相关病症的药物的用途。本发明的一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗组胺H3受体相关病症的药物的用途，所述病症选自由认知障碍、癫痫症、脑外伤、抑郁症、肥胖症、睡眠和觉醒障碍(例如发作性睡病、猝倒、睡眠过度、嗜眠综合症、时差反应、睡眠呼吸暂停等等)、注意力缺陷过动症(ADHD)、精神分裂症、过敏症、上气道过敏反应、过敏性鼻炎、鼻充血、痴呆症和阿尔茨海默病组成的群组。本发明的一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗睡眠和觉醒障碍的药物的用途。本发明的一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗认知障碍的药物的用途。本发明的一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗猝倒的药物的用途。本发明的一方面涉及本发明化合物用于制造用于诱发觉醒的药物的用途。本发明的一方面涉及本发明化合物用于制造供治疗疼痛的药物的用途。本发明的一方面涉及供通过疗法治疗人体或动物体的方法使用的本发明化合物。本发明的一方面涉及供通过疗法治疗人体或动物体的组胺H3受体相关病症的方法使用的本发明化合物。本发明的一方面涉及供通过疗法治疗人体或动物体的组胺H3受体相关病症的方法使用的本发明化合物，所述病症选自由认知障碍、癫痫症、脑外伤、抑郁症、肥胖症、睡眠和觉醒障碍(例如发作性睡病、猝倒、睡眠过度、嗜眠综合症、时差反应、睡眠呼吸暂停等等)、注意力缺陷过动症(ADHD)、精神分裂症、过敏症、上气道过敏反应、过敏性鼻炎、鼻充血、痴呆症和阿尔茨海默病组成的群组。本发明的一方面涉及供通过疗法治疗人体或动物体的睡眠或觉醒障碍的方法使用的本发明化合物。本发明的一方面涉及供通过疗法治疗人体或动物体的认知障碍的方法使用的本发明化合物。本发明的一方面涉及供通过疗法治疗人体或动物体的猝倒的方法使用的本发明化合物。17本发明的一方面涉及供通过疗法诱发人体或动物体的觉醒的方法使用的本发明化合物。本发明的一方面涉及供通过疗法治疗人体或动物体的疼痛的方法使用的本发明化合物。本发明的一方面涉及制备组合物的方法，其包含将本发明化合物与医药学上可接受的载剂混合。将随着本专利揭示内容继续进行而更详细地阐明本文所揭示的本发明的这些方面和其它方面。图1展示通过L-脯氨醇还原来合成(i)-2-甲基吡咯烷以及其随后转化成(i)-l-(4-溴苯乙基)-2-甲基吡咯烷和(i)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)苯基硼酸的一般合成流程。图2展示通过苯基硼酸与经诸如卤素或三氟甲磺酸酯基等离去基取代的环A之间的微波调控型钯催化铃木反应(Suzukireaction)来制备本发明化合物的一般合成流程。经磺酰基取代的环A是通过硫醇基团与R、W-LG"反应并且用适当氧化剂将所得硫醚进一步氧化为磺酰基而制得。硼酸是由含有两个离去基的前体以两步来制备。第一步包括与胺反应。第二步包括与硼酸三垸酯反应。图3展示通过苯基卤或三氟甲磺酸酯等等与经砜和硼酸取代的环A之间的微波调控型钯催化偶合反应(例如铃木反应)来制备本发明化合物的一般合成流程。图4展示制备在本发明化合物的制备中所用的中间体的一般合成流程。图5展示制备本发明化合物(其中R8和1^都是氢)的一般合成流程。第一步利用式Ri-W-LGS的化合物以向来自图4的中间体引入R'-W-基团。第二步包括用胺置换离去基(即LG5)。对于通过选择适当试剂(即R'-W-LG6)而引入多种R'-W-基团来说，这是尤其有用的制备。这种制备也适用于通过选择适当胺而引入多种R^和R"基团。图6展示制备在本发明化合物的制备中所用的中间体的一般合成流程。图7展示制备本发明化合物(其中118和W都是氢)的一般合成流程。对于通过选择适当试剂(即R、W-LG6)而引入多种R、W-基团来说，这是尤其有用的制备。具体实施例方式定义出于清晰性和连贯性目的，将在本专利文件通篇中使用以下定义。术语"激动剂"打算表示与受体(例如组胺H3受体)相互作用并激活受体并且引发所述受体的生理学或药理学反应特征的部分。举例来说，部分在与受体结合后激活细胞内反应，或增强与膜的GTP结合。术语"拮抗剂"打算表示在与激动剂(例如，内源性配体)相同的位点处与受体竞争性结合的部分，但其并不激活由活性形式的受体引发的细胞内反应，并且从而可以抑制激动剂或部分激动剂所引起的细胞内反应。拮抗剂并不减弱在不存在激动剂或部分激动剂的情况下的基线细胞内反应。术语"接触"打算表示在活体外系统或活体内系统中使指定部分集合在一起。因此，使组胺H3受体与本发明化合物"接触"包括向具有组胺H3受体的个体(优选人类)投与本发明化合物，以及(例如)将本发明化合物引入含有具有组胺H3受体的细胞制剂或更纯制剂的样品中。术语"需要治疗"和术语"有需要的"在提及治疗时可互换使用以表示由护理人员(例如，在人类的情况下为医师、护士、护师等；在动物(包括非人类哺乳动物)的情况下为兽医)所作出的关于个体或动物需要治疗或将从治疗中获益的判断。这种判断是根据多种因素作出的，所述因素在护理人员的专业知识领域内，但其包括关于个体或动物因可由本发明化合物治疗的疾病、病状或病症而生病或将要生病的认识。因此，本发明化合物可以保护性或预防性方式使用；或本发明化合物可用于减轻、抑制或改善疾病、病状或病症。术语"个体"打算表示任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，并且最优选人类。术语"反向激动剂"打算表示与内源性形式的受体或组成性活化形式的受体结合的部分，并且其抑制由活性形式的受体引发的基线细胞内反应使其低于在不存在激动剂或部分激动剂的情况下所观测到的正常基本活性水平，或降低与膜的GTP结合。与在不存在反向激动剂的情况下的基线反应相比，在存在反向激动剂的情况下的基线细胞内反应经抑制优选至少30%、更优选至少50。/。并且最优选至少75%。术语"调节"打算表示特定活性、功能或分子的量、品质、反应或作用的增加或降低。术语"医药组合物"打算表示包含至少一种包括(但不限于)本发明化合物的盐、溶剂化物和水合物的活性成分的组合物；由此所述组合物适用于研究在哺乳动物(例如(不限于)人类)中的指定有效结果。所属领域的一般技术人员将了解并理解适用于根据技术人员的需要测定活性成分是否具有所需的有效结果的技术。术语"治疗有效量"打算表示在组织、系统、动物、个体或人类中引起由研究人员、兽医、医生或其它临床医生所探求的生物或医学反应的活性化合物或医药剂的量，所述生物或医学反应包括以下情形中的一种或一种以上(1)预防疾病；举例来说，对可能倾向于患上疾病、病状或病症但尚未经历或显示所述疾病的病理或症状的个体进行疾病、病状或病症的预防；(2)抑制疾病；举例来说，对正经历或显示疾病、病状或病症的病理或症状的个体进行疾病、病状或病症的抑制(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)；和(3)改善疾病；举例来说，对正经历或显示疾病、病状或病症的病理或症状的个体进行疾病、病状或病症的改善(即，逆转病理和/或症状)。化学基团、部分或基术语"d-C6酰基"打算表示与羰基的碳连接的d-C6烷基，其中垸基的定义具有与本文中所述相同的定义；一些实例包括(但不限于)乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基等等。术语"d-C6酰氧基"打算表示与氧原子连接的酰基，其中酰基具有与本文中所述相同的定义；一些实施例为酰氧基是C广C5酰氧基，一些实施例为酰氧基是d-C4酰氧基。一些实例包括(但不限于)乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等等。术语"CVC8烯基"打算表示存在至少一个碳碳双键的含有2到8个碳的基团，一些实施例为2到7个碳，一些实施例为2到6个碳，一些实施例为2到5个碳，一些实施例为2到4个碳，一些实施例为2到3个碳，并且一些实施例具有2个碳。术语"烯基"涵盖E异构体与Z异构体。此外，术语"烯基"包括二烯基和三烯基。因此，如果存在一个以上双键，那么所述键可能是全￡或全Z或其混合物。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烷基、2,4-己二烯基等等。术语"CVC6烷氧基"打算表示与氧原子直接连接的如本文中所定义的C-C6垸基，一些实施例为1到5个碳，一些实施例为1到4个碳，一些实施例为1到3个碳，并且一些实施例为l或2个碳。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等等。术语"d-Cs烷基"打算表示含有1到8个碳的直链或支链碳基，一些实施例为1到7个碳，一些实施例为1到6个碳，一些实施例为1到5个碳，一些实施例为1到4个碳，一些实施例为1到3个碳，并且一些实施例为1或2个碳。垸基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、l-甲基丁基[即-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即-CH2CH(CH3)CH2CH3]、正己基、正庚基、正辛基等等。术语"Ci-C8烷基羧酰胺基"或"d-C8烷基羧酰胺"打算表示与酰胺基团的碳或氮连接的单一Ci-C8垸基，其中烷基具有与本文中所见相同的定义。d-C8烷基羧酰胺基可由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>实例包括(但不限于)7V-甲基羧酰胺、W-乙基羧酰胺、仏正丙基羧酰胺、异丙基羧酰胺、iV-正丁基羧酰胺、AM中丁基羧酰胺、iV-异丁基羧酰胺、7V-叔丁基羧酰胺等等。术语"d-C4亚烷基"打算表示含有1到4个碳的C!-C4二价直链碳基团，一些实施例为1到3个碳，并且一些实施例为1到2个碳。在一些实施例中，亚垸基是指(例如)-ch2-、-ch2ch2-、-0^2(:112(:112-和/或-(:112012012(:112-。术语"C2-C4亚烯基"打算表示含有1到4个碳和至少一个双键的C2-C4二价直链碳基团，一些实施例为2到3个碳，并且一些实施例为2个碳。在一些实施例中，亚烯基是指(例如)-CH=CH-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CHCH2-、-CH=CHCH2CH2-术语"芳基-CrC4亚烷基"打算表示与芳基键结的CrQ亚垸基，各基团如本文中所定义。在一些实施例中，芳基-d-C4亚垸基是指(例如)苄基(-CH2-苯基)、苯基乙基(-CH2CH2-苯基)等等。术语"杂芳基-C!-C4亚垸基"打算表示与杂芳基键结的d-Q亚烷基，各基团如本文中所定义。在一些实施例中，杂芳基-C,-C4亚烷基是指(例如)吡啶基甲基(-CH2-吡啶基)等等。术语"CrCs烷基亚磺酰基"打算表示与具有式-S(O)-的亚砜基的硫连接的d-C8烷基，其中垸基具有与本文中所述相同的定义。实例包括(但不限于)甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基等等。术语"d-C8烷基磺酰胺"打算表示下文所示的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>gC,"Cb焼基其中C,-C8烷基具有与本文中所述相同的定义。术语"CVC8烷基磺酰基"打算表示与具有式-S(0)2-的砜基的硫连接的d-Q烷基，其中垸基具有与本文中所述相同的定义。实例包括(但不限于)甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等等。术语"CrCs烷基硫基"打算表示与硫原子(即-S-)连接的d-Cs烷基，其中垸基具有与本文中所述相同的定义。实例包括(但不限于)甲基硫基(即CH3S-)、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基等等。术语"CVC8烷基脲基"打算表示式-NC(O)N-的基团，其中一种情况是两个氮都经相同或不同的d-C8烷基取代，其中垸基具有与本文中所述相同的定义。烷基脲基的实例包括(但不限于)CH3NHC(0)NH-、NH2C(0)NCH3-、(CH3)2NC(0)NH-、(CH3)2NC(0)NH-、(CH3)2NC(0)NCH3-、CH3CH2NHC(0)NH-、CH3CH2NHC(0)NCH3-等等。术语"C2-Cs炔基"打算表示含有2到8个碳和至少一个碳碳三键的基团，一些实施例为2到4个碳，一些实施例为2到3个碳，并且一些实施例具有2个碳。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、l-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等等。术语"炔基"包括二炔和三炔。术语"氨基"打算表示基团-NH2。术语"Q-Cs烷基氨基"打算表示与-NH-基连接的一个垸基，其中垸基具有与本文中所述相同的含义。一些实例包括(但不限于)甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基等等。一些实施例为"cn:2烷基氨基"。术语"芳基"打算表示含有6到IO个碳的芳香族环基。实例包括苯基和萘基。术语"d-C6烷氧羰基"打算表示羧酸的d-C6烷基酯，其中垸基如本文中所定义。实例包括(但不限于)甲氧羰基[-C^O)OCH3]、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、仲丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、叔戊氧羰22基、新戊氧羰基、正己氧羰基等等。术语"羧酰胺"打算表示基团-CONH2。术语"羧基"打算表示基团-C02H;也称为羧酸基团。术语"氰基"打算表示基团-CN。术语"C3-C7环烷基"打算表示含有3到7个碳的饱和环基；一些实施例含有3到6个碳；一些实施例含有3到5个碳；一些实施例含有5到7个碳；一些实施例含有3到4个碳。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等等。术语"C3-C7亚环烷基"打算表示含有3到7个碳的饱和环二基；一些实施例含有3到6个碳；一些实施例含有3到5个碳；一些实施例含有5到7个碳；一些实施例含有3到4个碳。实例包括亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基等等。在一些实施例中，C3-C7亚环垸基二基可能经1，2二取代；例如，1,2-环丙基、1,2-环丁基、1,2-环戊基、1，2-环己基、1，2-环庚基等等。术语"C2-C8二烷基氨基"打算表示经两个相同或不同的d-Q垸基取代的氨基，其中垸基具有与本文中所述相同的定义。一些实例包括(但不限于)二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基异丙基氨基、乙基丙基氨基、乙基异丙基氨基、二丙基氨基、丙基异丙基氨基等等。一些实施例为"C2-C4二烷基氨基"。术语"C2-C8二垸基羧酰胺基"或"C2-Q二烷基羧酰胺"打算表示与醯胺基团连接的相同或不同的两个烷基，其中烷基具有与本文中所述相同的定义。C2-Q二垸基羧酰胺基可以由以下基团表示其中d-Q具有与本文中所述相同的定义。二烷基羧酰胺的实例包括(但不限于)iV,7V-二甲基羧酰胺、iV-甲基-iV-乙基羧酰胺、7V，,二乙基羧酰胺、7V-甲基-iV-异丙基羧酰胺等等。术语"C2-Cs二烷基磺酰胺"打算表示下文所示的以下基团中的一个CrCq烷基/S、,C，"C4烷基CVC4烷基C,-C4烷基其中d-C4具有与本文中所述相同的定义，例如(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基等等。术语卤代烷氧基"打算表示与氧原子直接连接的如本文中所定义的CrC6卤代垸基。实例包括(但不限于)二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等等。术语"d-C6卤代垸基"打算表示本文中所定义的d-Cs垸基，其中所述烷基经一个卤素取代至全取代并且全取代C!-Q卤代烷基可以由式CnL2n+1表示，其中L是卤素并且"n"是l、2、3、4、5或6;当存在一个以上卤素时，那么其可能相同或不同并且选自由F、Cl、Br和I组成的群组，优选F，一些实施例为1到5个碳，一些实施例为1到4个碳，一些实施例为1到3个碳，并且一些实施例为1或2个碳。卤代垸基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等等。术语卣代烷基亚磺酰基"打算表示与具有式-S(O)-的亚砜基的硫原子连接的C-C6卤代烷基，其中卤代烷基具有与本文中所述相同的定义。实例包括(但不限于)三氟甲基亚磺酰基、2,2,2-三氟乙基亚磺酰基、2,2-二氟乙基亚磺酰基等等。术语"d-C6卣代烷基磺酰基"打算表示与具有式-S(0)2-的砜基的硫原子连接的CrC6卣代烷基，其中卤代烷基具有与本文中所述相同的定义。实例包括(但不限于)三氟甲基磺酰基、2,2,2-三氟乙基磺酰基、2,2-二氟乙基磺酰基等等。术语"d-C6卤代垸基硫基"打算表示直接与硫连接的CVCs卤代垸基，其中卤代烷基具有与本文中所述相同的含义。实例包括(但不限于)三氟甲基硫基(即CF3S-，也称为三氟甲基硫基)、1,1-二氟乙基硫基、2,2,2-三氟乙基硫基等等。术语"卤素"或"卤基"打算表示氟、氯、溴或碘基。术语"杂芳基"打算表示可能是单环、两个稠环或三个稠环的芳香族环系统，其中至少一个环碳经选自(但不限于)由O、S和N组成的群组的杂原子置换，其中所述N可任选地经H、d-Q酰基或d-Q烷基取代。在一些实施例中，杂芳基是6元杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基等等)。在一些实施例中，杂芳基是5元杂芳基(例如，吡咯基、噻唑基、三唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基等等)。杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、喷啶基、三嗪基、喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1//-苯并咪唑基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基等等。在一些实施例中，杂原子选自(但不限于)由O、S和N组成的群组，其中N经H取代(即NH),实例包括(但不限于)吡咯基、吲哚基、1/f-苯并咪唑-2-基等等。术语"亚杂芳基"打算表示杂芳基环的二基，其中杂芳基如本文中所定义。在一些实施例中，亚杂芳基是指6元亚杂芳基，例如，分别如下所示的哒嗪、吡啶和嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在一些实施例中，亚杂芳基是指5元亚杂芳基，例如，分别如下所示的[1,2,4]噻:唑、4H-[1,2,4]三唑和[1,3,4]噻二唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>术语"c3-c7亚杂环基"打算表示杂环的二基，其中杂环如本文中所定义。在一些实施例中，亚杂环基是指(例如)四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶、吡咯烷等等；这些基团可分别如下所示来表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>术语"C3-C7杂环"或"C3-C7杂环基"打算表示非芳香族碳环(即如本文中所定义的C3-C7环垸基或Q-C7环烯基)，其中一或两个环碳经选自(但不限于)由O、S、S(=0)、S(=0)2、NH组成的群组的杂原子置换，其中所述N可任选地经如本文中所述的C广C4垸基取代，在一些实施例中，氮任选地经CVQ酰基或CrC4垸基取代，且环碳原子任选地经氧代基或硫代基取代，因此形成羰基或硫羰基。杂环基团可与任何可用环原子(例如环碳、环氮等等)连接/键结。杂环基团为3元、4元、5元、6元或7元环。杂环基团的实例包括(但不限于)氮丙啶-l-基、氮丙啶-2-基、吖丁啶-l-基、吖丁啶-2-基、吖丁啶-3-基、哌啶-l-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、哌嗪-l-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌嗪-4-基、吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、[1,3]-二氧戊环-2-基、硫代吗啉-4-基、[1,4]噁氮杂环庚烷-4-基、l，l-二氧代-l入6-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚垸-l-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、四氢-呋喃-2-基、四氢-呋喃-3-基、四氢-吡喃-2-基、四氢-吡喃-3-基、四氢-吡喃_4-基等等。术语"羟基"打算表示基团-OH。术语"硝基"打算表示基团-N02。术语"氧代基"打算表示取代基=0，相应地，因此当碳经"氧代基"取代时，由碳和氧代基一起产生的新的基团是羰基。术语"苯基"打算表示基团C6H5-。术语"亚苯基"打算表示苯的二基。在一些实施例中，亚苯基打算表示1,2-亚苯基，在一些实施例中，亚苯基打算表示1,3-亚苯基，在一些实施例中，亚苯基打算表示1,4-亚苯基，其可如下表示1,2-亚苯基，3-亚苯基1，4-亚苯基术语"磺酰胺"打算表示基团-S02NH2。术语"硫醇"打算表示基团-SH。本发明化合物本发明的一方面涉及某些如式(Ia)所示的化合物:或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物;其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1Q、R11、W和环A具有与本文上文和下文中所述相同的定义。在一些实施例中，本发明涉及如本文中所述的化合物，条件是环B和R'-W-S(0)2-基团的硫不与环A的相邻环原子键结。在一些实施例中，本发明涉及如本文中所述的化合物，条件是如果环A是l,3-亚苯基或1,4-亚苯基，并且W是CrC7亚杂环基，那么与R'-W-S(0)2-基团的硫直接键结的W的环原子不是氮。在一些实施例中，本发明涉及如本文中所述的化合物，条件是如果W是C3-C7亚杂环基，那么与-SCO)2-的硫直接键结的W的环原子不是氮。在一些实施例中，本发明涉及除以下化合物之外的如本文中所述的化合物其具有化学名称4'-[2-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-乙基]-3-甲烷磺酰基-联苯-4-甲酸。在一些实施例中，本发明涉及除以下化合物之外的如本文中所述的化合物其具有化学名称3-乙垸磺酰基-4'-[2-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-乙基]-联苯-4-甲酸。在一些实施例中，本发明涉及除以下化合物之外的如本文中所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其具有化学名称4'-[2-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-乙基]-3-(丙烷-2-磺酰基)-联苯-4-甲酸。在一些实施例中，本发明涉及经分离的如本文中所述的式(Ia)化合物。在一些实施例中，本发明涉及在个体体外经分离的如本文中所述的式(Ia)化合物。在一些实施例中，经分离的式(Ia)化合物具有大于约0.1%、约1%、约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约98%或约99%的纯度。应了解，出于清晰性目的描述于个别实施例的内容中的本发明的某些特征也可组合提供于单一实施例中。相反地，出于简洁性目的描述于单一实施例的内容中的本发明的各种特征也可单独或以任何合适的子组合形式提供。关于由本文中所述的通用化学式[例如(Ia)、(Ic)、(Ie)、(Ig)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(Io)、(Iq)、(Is)等]中所含的变量(例如，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1Q、R11、W、环A等)所表示的化学基团的实施例的所有组合明确地涵盖于本发明中，正如其明确地经揭示一样，其程度为这些组合涵盖作为稳定化合物(即，可经分离、表征和测试生物活性的化合物)的化合物。另外，在描述这些变量的实施例中列出的化学基团的所有子组合以及本文中所述的用途和医学适应症的所有子组合也明确地涵盖于本发明中，正如化学基团的这种子组合以及用途和医学适应症的子组合各自明确地于本文中揭示一样。如本文中所用，"经取代"表示化学基团的至少一个氢原子经非氢取代基或基团置换，所述非氢取代基或基团可能是单价或二价。当取代基或基团是二价时，那么应了解这种基团经另一个取代基或基团进一步取代。当本文中的化学基团"经取代"时，其可具有高达全部价态的取代；举例来说，甲基可经l、2或3个取代基取代，亚甲基可经l或2个取代基取代，苯基可经l、2、3、4或5个取代基取代，萘基可经l、2、3、4、5、6或7个取代基取代等等。同样地，"经一个或一个以上取代基取代"是指基团经一个取代基到所述基团在物理上所允许的全部数目的取代基取代。此外，当基团经一个以上基团取代时，其可相同或其可不同。本发明化合物也可包括互变异构形式，例如酮-烯醇互变异构体等等。互变异构形式可处于平衡状态或通过适当取代在空间上锁定为一种形式。应了解，各种互补异构形式都在本发明化合物的范围内。作为说明，当W是3,5-二取代-l,2,4-三唑基时，那么可存在三种可能的互变异构体，并且尽管可能仅展示一种式，但应了解所述式涵盖所有可能的互变异构体，所述可能的互变异构体展示于下应了解，互变异构形式对于各互变异构体来说也可具有相应的命名。因此，本发明包括所有互变异构体以及所有互变异构体的各种命名名称。本发明化合物也可包括中间体和/或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氘和氚。应了解并且理解，本发明化合物可能具有一个或一个以上手性中心，并且因此可以对映异构体和/或非对映异构体形式存在。应了解本发明扩展到并且涵盖所有这些对映异构体、非对映异构体和其混合物，包括(但不限于)外消旋物。因此，本发明的一些实施例涉及作为i对映异构体的本发明化合物。此外，本发明的一些实施例涉及作为s对映异构体的本发明化合物。在存在一个以上手性中心的实例中，那么本发明的一些实施例包括作为i^或si对映异构体的化合物。在其它实施例中，本发明化合物为i^或ss对映异构体。应了解，除非另外说明或展示，否则本发明化合物打算表示所有可能的个别对映异构体和其混合物，正如各自用所提供的结构个别地命名一样。本发明的一方面涉及某些如式(Ia)所示的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；3巾W选自由以下各基团组成的群组H、d-C6酰基、d-C6酰氧基、C2-Cs烯基、C广C6垸氧基、d-Q垸基、d-C8烷基羧酰胺、C2-Q炔基、C-Q烷基磺酰胺、C,-Q烷基亚磺酰基、CVC8烷基磺酰基、d-Q烷基硫基、d-Cs烷基脲基、氨基、d-C8垸基氨基、C2-Cs二垸基氨基、d-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环垸基、C2-Cs二烷基羧酰胺、C2-C8二垸基磺酰胺、卤素、d-C6卤代烷氧基、d-C6卤代烷基、d-C6卤代垸基亚磺酰基、C^C6卤代垸基磺酰基、d-C6卤代烷基硫基、C3-C7杂环基、羟基、硫醇、硝基、苯基和磺酰胺，且各基团任选地经1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立选自由C,-Cs酰基、d-C6酰氧基、C2-C8烯基、d-C6垸氧基、C!-C8垸基、d-C8烷基羧酰胺、C2-CV炔基、d-C8垸基磺酰胺、d-C8烷基亚磺酰基、d-C8垸基磺酰基、C,-C8垸基硫基、Ci-C8垸基脲基、氨基、C!-C8垸基氨基、C2-C8二烷基氨基、d-Cs垸氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环垸基、C2-C8二垸基羧酰胺、C2-C8二垸基磺酰胺、卤素、C,-C6卤代烷氧基、d-Ce卤代垸基、d-C6卤代烷基亚磺酰基、C,-C6卤代垸基磺酰基、Q-C6卤代烷基硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺组成的群组；或Ri连同W-S02基团以及W-S02基团所键结的环原子一起形成Cs-C7杂环与环A，由此所述Cs-C7杂环与环A共用两个相邻环原子，并且所述Cs-C7杂环任选地经1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立选自由C,-C6酰基、CrCs酰氧基、C2-Q烯基、d-Q烷氧基、C,-Q垸基、d-Cs垸基羧酰胺、C2-Cs炔基、d-Cs烷基磺酰胺、d-C8烷基亚磺酰基、C!-C8垸基磺酰基、d-C8烷基硫基、d-Q烷基脲基、氨基、C,-Q烷基氨基、C2-Q二垸基氨基、d-C6垸氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-Cs二烷基羧酰胺、C2-Q二垸基磺酰胺、卤素、CrC6卤代烷氧基、C广C6卤代垸基、d-Q卤代烷基亚磺酰基、d-C6卣代垸基磺酰基、d-C6卤代垸基硫基、羟基、硫醇、硝基、氧代基和磺酰胺组成的群组；W是Ci-C4亚垸基、C2-C4亚烯基、C3-C7亚环烷基、CrC7亚杂环基或亚苯基，各基团任选地经1、2、3、4、5、6、7或8个取代基取代，所述取代基独立选自由C广C3烷基、d-C4烷氧基、羧基、氰基、d-C3卤代垸基、卤素、羟基和氧代基组成的群组；环A是各自经R12、R13、R"和R"取代的1,3-亚苯基或1,4-亚苯基，其中R12、R13、R"和R"各自独立选自由H、d-C6酰基、d-Cs酰氧基、C2-C8烯基、d-Cs垸氧基、C,墨Cs垸基、d-C8垸基羧酰胺、C2-Cs炔基、d-C8烷基磺酰胺、d-C8垸基亚磺酰基、C,-C8垸基磺酰基、d-Q烷基硫基、CrC8垸基脲基、氨基、d-C8垸基氨基、C2-Q二垸基氨基、d-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环垸基、C2-C8二烷基羧酰胺、C2-Q二垸基磺酰胺、卤素、d-C6卤代烷氧基、d-C6卤代垸基、d-C6卤代烷基亚磺酰基、d-C6卤代烷基磺酰基、d-Q卤代烷基硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺组成的群组；或环A是各自任选地经R16、R卩和R"取代的6元亚杂芳基或5元亚杂芳基，其中R16、R"和R"各自独立选自由d-C6酰基、C,-C6酰氧基、C2-Cs烯基、d-C6烷氧基、Q-Q烷基、d-C8垸基羧酰胺、C2-C8炔基、CrQ烷基磺酰胺、d-Q垸基亚磺酰基、Q-C8垸基磺酰基、Q-Q烷基硫基、Q-C8烷基脲基、氨基、d-Q烷基氨基、C2-Cs二垸基氨基、Ci-Cs烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C8二烷基羧酰胺、C2-C8二烷基磺酰胺、卤素、d-C6卤代垸氧基、d-C6卤代垸基、d-Cs卤代烷基亚磺酰基、d-Ce卤代烷基磺酰基、C-C6卤代烷基硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺组成的群组；R2、R3、R4和R5各自独立选自由H、C广C6酰基、C广C6酰氧基、C2-Q烯基、d-C6垸氧基、d-Cs垸基、d-C8烷基羧酰胺、C2-Q炔基、d-C8烷基磺酰胺、d-C8烷基亚磺酰基、Ci-Q焼基磺酰基、d-C8垸基硫基、d-Q垸基脲基、氨基、d-C8烷基氨基、CVC8二烷基氨基、C,-C6垸氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环垸基、C2-Q二烷基羧酰胺、C2-C8二垸基磺酰胺、卤素、CrC6卤代烷氧基、C!-C6卤代垸基、d-C6卤代垸基亚磺酰基、CrC6卣代烷基磺酰基、d-Q卣代垸基硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺组成的群组；r6、r7、r8和R9各自独立逸自由h、c,-C3烷基、c广Q烷氧基、羧基、氰基、c广C3卤代垸基、卤素和羟基组成的群组；并且1110和R"各自独立选自由H、d-C8烷基、C2-Q烯基、C2-Cs炔基、C3-C7环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-CrC4亚烷基和杂芳基-d-C4亚烷基组成的群组，并且各R^和RH任选地经1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立选自由CrCe酰基、C,-C6酰氧基、C2-Cs烯基、d-C6烷氧基、C-Cs垸基、d-Q烷基羧酰胺、C2-Q炔基、Q-Cs垸基磺酰胺、C,-Q垸基亚磺酰基、C,-Q烷基磺酰基、C^Q垸基硫基、C,-C8垸基脲基、氨基、C!-Q垸基氨基、C2-C8二烷基氨基、d-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环垸基、C2-Cs二垸基羧酰胺、C2-Q二垸基磺酰胺、卤素、CrCs卤代烷氧基、d-Cs卤代垸基、C广C6卤代烷基亚磺酰基、Ci-C6卤代烷基磺酰基、d-C6卤代烷基硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺组成的群组；或R^和R"连同其两者所键结的氮原子一起形成任选地经1、2、3、4、5或6个取代基取代的C3-C7杂环基，所述取代基独立选自由d-C6酰基、Q-C6酰氧基、C2-Q烯基、OC6垸氧基、d-C8烷基、d-C8垸基羧酰胺、C2-C8炔基、C,-Q垸基磺酰胺、d-Cs烷基亚磺酰基、d-Q垸基磺酰基、d-Q垸基硫基、d-Q垸基脲基、氨基、d-Q垸基氨基、C2-Q二垸基氨基、d-Cs烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环垸基、C2-Cs二垸基羧酰胺、C2-Q二垸基磺酰胺、卤素、d-C6卤代烷氧基、d-C6卤代垸基、d-Cs卤代烷基亚磺酰基、Q-C6齒代烷基磺酰基、d-Cs卤代烷基硫基、羟基、硫醇、硝基、氧代基和磺酰胺组成的群组，并且C,-C8垸基任选地经d-C6垸氧基或羟基取代；1)环B和R^W-S(0)2-基团的硫不与环A的相邻环原子键结；2)如果环A是1，3-亚苯基或1，4-亚苯基，并且W是C3-C7亚杂环基，那么与R、W-S(0)2-基团的硫直接键结的W的环原子不是氮；并且3)所述化合物不是4'-[2-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-乙基]-3-甲烷磺酰基-联苯-4-甲酸；3-乙垸磺酰基-4'-[2-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-乙基]-联苯-4-甲酸；或4'-[2-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-乙基]-3-(丙烷-2-磺酰基)-联苯-4-甲酸。本发明的一些实施例涉及某些如式(Ic)所示的化合物其中式(Ic)中的各变量具有与本文上文和下文中所述相同的含义。在一些实施例中，本发明涉及如本文中所述的化合物，条件是如果R12、R13、R都是H，那么R"不是羧基。本发明的一些实施例涉及某些化合物，其中环A是1,3-亚苯基。本发明的一些实施例涉及某些如式(Ie)所示的化合物条件是:R14r13r4R5(Ic)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(Ie)其中式(Ie)中的各变量具有与本文上文和下文中所述相同的含义。在一些实施例中，本发明涉及如本文中所述的化合物，条件是如果R、W-S(0)2-基团和环B在环原子1和环原子3处与环A键结(例如如式(Ie)所示)，并且R12、R13、RM和R"基团中三个基团都是氢，那么R12、R13、R"和R"基团中的第四个基团不是羧基。应了解，环原子1和环原子3的数值名称是指环A的1,3-取代模式并且可能或可能不对应于化学名称中的实际数值名称。在一些实施例中，本发明涉及如本文中所述的化合物，条件是R"不是羧基。本发明的一些实施例涉及某些化合物，其中环A是1,4-亚苯基。本发明的一些实施例涉及某些如式(Ig)所示的化合物其中式(Ig)中的各变量具有与本文上文和下文中所述相同的含义。在一些实施例中，R12、R13、R"和R"各自独立选自由H、d-Q垸基、羧基和卤素组成的群组。在一些实施例中，R12、R13、R"和R"各自独立选自由H、-CH3、羧基、Cl禾卩Br组成的群组。在一些实施例中，R12、R13、R"禾卩R"各自为H。本发明的一些实施例涉及某些化合物，其中环A是6元亚杂芳基。本发明的一些实施例涉及某些如式(Ii)所示的化合物R1—WR4R5(Ii)其中，X是N或CH;Y是N或CH;并且Z是N或CH;条件是至少一个X、Y和Z是N;并且式(Ii)中的各剩余变量具有与本文上文和下文中所述相同的含义。本发明的一些实施例涉及某些化合物，其中环A是5元亚杂芳基。本发明的一些实施例涉及某些如式(Ik)所示的化合物其中，J是N或NH;并且E和G各自独立选自N或S，条件是至少一个E和G是N;并且式(Ik)中的各剩余变量具有与本文上文和下文中所述相同的含义。在一些实施例中，R'选自由H、C!-C6垸氧基、氨基、CVC6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、C3-C7杂环基、羟基和苯基组成的群组，并且各自任选地经氰基或C3-C7环垸基取代；或W连同W-S02基团以及W-S02基团所键结的环原子一起形成C5-C7杂环与环A，由此所述C5-C7杂环与环A共用两个相邻环原子，并且C5-C7杂环任选地经氧代基取代。在一些实施例中，R)选自由H、d-C6垸氧基、d-C6烷氧羰基、羟基和苯基组成的群组；或W连同W-S02基团以及W-S02基团所键结的环原子一起形成Cs-C7杂环与环A,由此所述Cs-C7杂环与环A共用两个相邻环原子，并且C5-C7杂环任选地经氧代基取代。在一些实施例中，R'选自由H、C,-C6烷氧基、d-C6烷氧羰基、羟基和苯基组成的群组。在一些实施例中，W是H或C,-C6垸氧基。R4R!(Ik)在一些实施例中，R'是H。在一些实施例中，R"是d-C6垸氧基。在一些实施例中，R1选自由H、-OCH3、-OCH2CH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3、羟基和苯基组成的群组。在一些实施例中，W是d-C4亚烷基、d-C4亚烯基、C3-C7亚环垸基或亚苯基，各基团任选地经d-C3垸基取代。在一些实施例中，W是d-C4亚垸基或C2-C4亚烯基，各基团任选地经C"C3垸基取代。在一些实施例中，W选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-HOCH-、1,3-亚环戊基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、4-四氢吡喃-2-基、3-四氢吡喃-5-基和1，4-亚苯基组成的群组。应了解4-四氢吡喃-2-基和3-四氢吡喃-5-基是指下式在一些实施例中，W选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2--CH2CH2CH(CH3)-、-HC=CH^P1,3-亚环戊基组成的群组。在一些实施例中，W和W—起形成选自以下基团或其任何子组合的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>在一些实施例中，W选自由-CH2CH2-和-HC-CH-组成的群组。在一些实施例中，W是-CH2CH2-。在一些实施例中，W是-IK^CH-。在一些实施例中，本发明涉及如本文中所述的化合物，条件是R'和W—起形成除-CH3之外的基团(即W和W—起时不是甲基)。在一些实施例中，本发明涉及如本文中所述的化合物，条件是W和W—起形成除-012013之外的基团(即R'和W—起时不是乙基)。在一些实施例中，本发明涉及如本文中所述的化合物，条件是R'和W—起形成除-1((:113)2之外的基团(即R'和W—起时不是异丙基)。在一些实施例中，R2、R3、R4和R5各自是H。在一些实施例中，R6、R7、R8和R9各自是H。在一些实施例中，本发明涉及如本文中所述的化合物，条件是如果一个R"和R11基团是芳基-CVC4亚垸基，那么所述芳基-d-C4亚烷基任选地经1、2、3、4或5个除羟基之外的取代基取代。在一些实施例中，本发明涉及以下化合物，其中R"和R"各自独立选自由H、d-Q烷基、C2-C8烯基、C2-Cs炔基、C3-C7环垸基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-d-C4亚烷基和杂芳基-C,-C4亚垸基组成的群组，并且各R"和R"任选地经1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立选自由C,-C6酰基、d-Cs酰氧基、C2-C8烯基、CrCs烷氧基、CrQ烷基、d-Q垸基羧酰胺、C2-C8炔基、d-C8烷基磺酰胺、d-Q烷基亚磺酰基、CpCs烷基磺酰基、d-C8垸基硫基、C,-Cs烷基脲基、氨基、d-C8垸基氨基、C2-C8二烷基氨基、C,-C6垸氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-Cs二垸基羧酰胺、C2-Cs二烷基磺酰胺、卤素、CrC6卤代垸氧基、d-Q卤代烷基、d-C6卤代垸基亚磺酰基、C,-Ce卤代烷基磺酰基、d-C6卤代烷基硫基、硫醇、硝基和磺酰胺组成的群组。在一些实施例中，111()和R"各自独立选自由H、d-Cs烷基、芳基-d-Q亚垸基和杂芳基-CVC4亚垸基组成的群组；或111()和R11连同其两者所键结的氮原子一起形成任选地经1或2个取代基取代的C3-C7杂环基，所述取代基独立选自由d-Cs烷基、卤素和羟基组成的群组，并且d-C8烷基任选地经C,-C6烷氧基或羟基取代。在一些实施例中，R"和R"各自独立选自由H、d-Q烷基、芳基-d-C4亚烷基和杂芳基-C,-C4亚垸基组成的群组。在一些实施例中，R"和R11连同其两者所键结的氮原子一起形成任选地经1或2个取代基取代的C3-C7杂环基，所述取代基独立选自由d-C8烷基和卤素组成的群组。在一些实施例中，R"禾QR"各自独立选自由H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2和-(^2-苯基组成的群组。在一些实施例中，RW和R11连同其两者所键结的氮原子一起形成C3-C7杂环基，其选自由吡咯垸-l-基、2-甲基-吡咯烷-l-基、2,5-二甲基-吡咯烷小基、3-羟基-吡咯垸-l-基、3,3-二氟-P比咯垸-l-基、3-羟基甲基-吡咯垸-l-基、哌啶-l-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-l-基和4-甲基-哌嗪-l-基组成的群组。在一些实施例中，111()禾卩^1连同其两者所键结的氮原子一起形成2-甲基-吡咯垸-1-基。在一些实施例中，R"和R"连同其两者所键结的氮原子一起形成(R)-2-甲基-P比咯烷-l-基。本发明的一些实施例涉及某些如式(Im)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；3中R12、R13、R"和Rs各自独立选自由H、d-Q垸基、羧基和卤素组成的群组；Ri选自由H、Ci-C6垸氧基、氨基、C,-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、C3-C7杂环基、羟基和苯基组成的群组，并且各基团任选地经氰基或C3-C7环烷基取代；或R'连同W-S02基团以及W-S02基团所键结的环原子一起形成C5-C7杂环与环A,由此所述C5-C7杂环与环A共用两个相邻环原子，并且C5-C7杂环任选地经氧代基取代；W是d-Q亚烷基、C2-C4亚烯基、CrC7亚环烷基或亚苯基，各基团任选地经C-C3垸基取代；并且111()和RH各自独立选自由H、d-CV烷基、芳基-d-C4亚垸基和杂芳基-d-C4亚垸基组成的群组；或RM和R11连同其两者所键结的氮原子一起形成任选地经1或2个取代基取代的C3-C7杂环基，所述取代基独立选自由d-Q垸基、卤素和羟基组成的群组，并且d-Cs烷基任选地经d-C6垸氧基或羟基取代。本发明的一些实施例涉及某些如式(Im)所示的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中R12、R13、R"和R"各自独立选自由H、d-Cs烷基、羧基和卤素组成的群组；R'选自由H、d-Cs垸氧基、氨基、C,-C6垸氧羰基、羧酰胺、羧基、C3-C杂环基、羟基和苯基组成的群组，并且各基团任选地经氰基或C3-C7环垸基取代；或W连同W-S02基团以及W-S02基团所键结的环原子一起形成C5-C7杂环与环A，由此所述Cs-C7杂环与环A共用两个相邻环原子，并且所述Cs-C7杂环任选地经氧代基取代；W是d-Q亚垸基、C2-C4亚烯基、C3-C7亚环垸基或亚苯基，各基团任选地经C广C3垸基取代；并且111()和R11连同其两者所键结的氮原子一起形成2-甲基-吡咯垸-l-基。本发明的一些实施例涉及某些如式(Im)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中R12、R13、R"和R"各自独立选自由H、-CH3、羧基、Cl和Br组成的群组;R'选自由H、d-C6烷氧基、d-C6垸氧羰基、羟基和苯基组成的群组；或R1连同W-S02基团以及W-S02基团所键结的环原子一起形成C5-C7杂环与环A，由此所述C5-C7杂环与环A共用两个相邻环原子，并且Cs-C7杂环任选地经氧代基取代；W选自由隱CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-HC=CH-、1,3-亚环戊基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、4-四氢吡喃-2-基、3-四氢吡喃-5-基和1,4-亚苯基组成的群组；并且RW和R"连同其两者所键结的氮原子一起形成C3-C7杂环基，其选自由吡咯烷-l-基、2-甲基-吡咯垸-l-基、2，5-二甲基-吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-l-基、3,3-二氟-吡咯烷-l-基、3-羟基甲基-吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-l-基和4-甲基-哌嗪-l-基组成的群组。本发明的一些实施例涉及某些如式(Im)所示的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中R12、R13、R"和R"各自独立选自由H、-CH3、羧基、Cl和Br组成的群组；W选自由H、CrQ烷氧基、d-CV烷氧羰基、羟基和苯基组成的群组；或W连同W-S02基团以及W-S02基团所键结的环原子一起形成C5-C7杂环与环A，由此所述Cs-C7杂环与环A共用两个相邻环原子，并且所述CVC7杂环任选地经氧代基取代；W选自由以下各基团组成的群组-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-HC=CH-、1,3-亚环戊基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、4-四氢吡喃-2-基、3-四氢吡喃-5-基和1,4-亚苯基；并且R"和R11连同其两者所键结的氮原子一起形成2-甲基-吡咯烷-l-基。本发明的一些实施例涉及某些如式(Im)所示的化合物R14R13dm)或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中R'2、R13、R"和R'5各自是H;R!选自由H、-OCH3、-OCH2CH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3、羟基和苯基组成的群组；W选自由-CH2CH2-和-HOCH-组成的群组；并且R"和R"连同其两者所键结的氮原子一起形成2-甲基-吡咯烷-l-基。本发明的一些实施例涉及某些如式(Io)所示的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中R12、R13、R"禾口R"各自是H;R'选自由H、-0CH3、-OCH2CH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3、羟基和苯基组成的群组；W选自由-CH2CH2-和-HC二CH-组成的群组；并且111()和R"连同其两者所键结的氮原子一起形成2-甲基-吡咯垸-l-基。本发明的一些实施例涉及某些如式(Iq)所示的化合物40或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中R12、Ri3、R"禾QR!5各自是H;R选自由H、-OCH3、-OCH2CH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3、羟基和苯基组成的群组；W选自由-CH2CH2-和-HC二CH-组成的群组；并且R^和R"连同其两者所键结的氮原子一起形成2-甲基-吡咯烷-l-基。本发明的一些实施例涉及某些如式(Is)所示的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物;其中环A选自X是N或CH;Y是N或CH;并且Z是N或CH;条件是至少一个X、Y和Z是N;J是N或NH;并且E和G各自独立选自N或S，条件是至少一个E和G是N;W选自由H、d-C6垸氧基、d-C6烷氧羰基、羟基和苯基组成的群组；或R'连同W-S02基团以及W-S02基团所键结的环原子一起形成Cs-C7杂环与环A，由此所述Cs-C7杂环与环A共用两个相邻环原子；W选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-HC=CH-、1,3-亚环戊基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、4-四氢吡喃-2-基、3-四氢吡喃-5-基和1,4-亚苯基组成的群组；并且RW和R"连同其两者所键结的氮原子一起形成C3-C7杂环基，其选自由吡咯烷-l-基、2-甲基-吡咯烷-l-基、2,5-二甲基-吡咯垸-1-基、3-羟基-吡咯烷-l-基、3，3-二氟-吡咯烷-l-基、3-羟基甲基-吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-l-基和4-甲基-哌嗪-l-基组成的群组。本发明的一些实施例涉及某些如式(Is)所示的化合物或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物;其中环A选自X是N或CH;Y是N或CH;并且Z是N或CH;条件是至少一个X、Y和Z是J是N或NH;并且E和G各自独立选自N或S，条件是至少一个E和G是N;R'选自由H、-OCH3、-OCH2CH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3、羟基和苯基组成的群组；W选自由-CH2CH2-和-HOCH-组成的群组；并且RW和R"连同其两者所键结的氮原子一起形成2-甲基-吡咯垸-l-基。本发明的一些实施例涉及某些如式(Is)所示的化合物42或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中环A选自由1,4-亚苯基、1,3-亚苯基、4-羧基-l,3-亚苯基、4-甲基-l,3-亚苯基、吡啶-2，5-亚基、嘧啶-2,5-亚基和1,2,4-噻二哇-3,5-亚基组成的群组；R1选自由H、-OCH3、-OCH2CH3、-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3、羟基、苯基、吗啉-4-基、四氢-吡喃-4-基、羧基、4-氰基哌啶-l-基、氨基、环己基氨基、甲基氨基、四氢-吡喃-2-基组成的群组；或W选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-HC=CH-、1,3-亚环戊基、-CH2C(CH3)2CH2-、4-四氢吡喃-2-基、-CH2HC=CH-、-CH2CH2C(=0)-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-和哌啶-2,4-亚基组成的群组；并且R"和R"连同其两者所键结的氮原子一起形成2-甲基-吡咯烷-l-基。在一些实施例中，W和W—起形成选自以下基团或其任何子组合的基团<image>imageseeoriginaldocumentpage44</image>本发明的一些实施例包括一种或一种以上选自表A中所示的以下群组的化合物的每一组合。表A<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>24,.QO=c0=O2-甲烷磺酰基-5-{4-[2-((及)-2-甲基-吡咯烷-i-基)-乙基]-苯基卜嘧啶254-(2-{4'-[2-(0/)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-联苯-4-磺酰基}-乙基)-吗啉26o=w=o(!)."、、(i)-2-甲基-l-(2-[4'-(四氢-吡喃-4-基甲垸磺酰萄-联苯-4-基]-乙基}-吡咯垸27(i)-l-[2-(3'-甲垸磺酰基-4'-甲基-联苯-4-基)-乙基]-2-甲基-吡咯垸28HO、3-(4'-[2-((i)-2-甲基-卩比咯烷-l-基)-乙基]—联苯-4-磺酰基}-丙酸291-(2-{4'-[2-((i)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-联苯-4-磺酰基}-乙基>哌啶-4-甲腈30o~~甲基-1-{2-[4'-(丙-2-烯-1-磺酰基)-联苯-4-蜀-乙基}-吡咯烷312-{4'-[2-((i)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-联苯—4-磺酰基}-乙胺329"/=\厂。环己基-(2-{4'-[2-((7)-2-甲基-吡咯垸-1-基)-乙基]-联苯-4-磺酰基}-乙基)-胺33丄5-甲垸磺酰基-2-{4-[2-((巧-2-甲基-批咯烷-l-基)-乙基]-苯基H比啶34』、、甲基-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯垸-1-基)乙基)联苯-4-基磺酰基)丙酰胺4735(/)_3_(4L(2-(2-甲基吡咯垸-1-基)乙基)联苯-4-基磺酰基)-l-吗啉基丙-l-酮36工(jR)_4-(4'-(2-(2-甲基吡咯垸-1-基)乙基)联苯-4-基磺酰基)哌啶37(i)-5-(4-(2-(2-甲基吡咯垸-1-基)乙基)苯基)-3-(甲基磺酰基)-1,2,4-噻二挫38一o05W2—[4'-(3-甲氧基-丙垸-l-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-P比咯垸39\o、0—i—(2-(4'-(2-甲氧基乙基磺酰基)联苯-4-萄乙基)-2-甲基吡咯垸40CR)-2,2-二甲基-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙萄联苯-4-基磺酰基)丙-1-醇41o(2i)-2-甲基-1-(2-(4'-((四氢-2H-吡P南-2-基)甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)吡咯院42一O0/~^y~v广NJ1-(2-(4'-(甲氧基甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)-2-甲基吡咯垸另外，本发明的个别化合物和化学种类(例如表A中可见的那些化合物，包括其非对映异构体和对映异构体)涵盖其所有医药学上可接受的盐、溶剂化物和尤其水合物。本发明的一些实施例涉及适用于制备新颖的式(Ia)化合物的方法和中间体。用于制备本发明化合物的一般方法展示于图1到图7中并且该等反应的例示性试剂和程序在下文出现于操作实例中。可通过所属
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中一般已知的程序来进行保护和去保护(例如参看格林，T.W.(Greene,T.W.)和武茨，P.G.M.(Wuts，P.G.M.)，有机合成中的保护基(/Vo&c""gGraw/wOga"/cSyw^ej"),第3版，1999年[威立(Wiley)];以引用的方式全文并入本文中)。应了解，本发明涵盖本文中所揭示的各化合物和通式的各非对映异构体、各对映异构体和其混合物，正如其各自用各手性碳的特定立体化学名称个别地揭示一样。通过应用所属
技术领域：
的专业人员众所周知的各种方法来实现个别异构体的分离(例如，手性HPLC、非对映异构混合物的再结晶等等)或个别异构体的选择性合成(例如，对映异构选择性合成等等)。本文中展示代表性实例。预防和/或治疗的适应症和方法组胺[2-(咪唑-4-基)乙胺]通过四种不同的G蛋白偶合受体(GPCR)(称为H1、H2、H3和H4)发挥其生理学作用。组胺H3受体在1983年首次被鉴别出，当时测定H3受体用作控制组胺的合成与释放的自身受体(参看阿让(Arrang)等人，自然(i^f"w)，1983年，302,832-7)。已经证实至少四种人类剪接变异体和三种大鼠剪接变异体在药理学分析中具有功能活性(帕萨尼(Passani)等人，药理学科学趋势(7>e"Ai^armaco/.ScO，2004年，25,618-625)。大鼠和人类组胺H3受体也展示组成性活性，这表示其即使在不存在配体的情况下也可转导信号。组胺H3受体也充当异身受体(heteroceptor)，其调节包括血清素、乙酰胆碱、多巴胺(dopamine)和去甲肾上腺素的多种其它传递物质的释放(参看布朗(Brown)等人，神经生物学进展(/Vog.iVewra^o/.),2001年，63，637-672)。因此，存在对靶向组胺H3受体的配体的多种治疗应用，其中配体充当拮抗剂或反向激动剂(关于评论参看利尤斯(Leurs)等人，自然评论药物发现(M^.iev.Z>wg.Z)/"ov.)，2005年，4，107-120;帕萨尼(Passani)等人，药理学科学趋势(7>e"A泡環,/.5W.),2004年，25,618-625)。因此，临床前研究已鉴别出多种可由组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂(例如本发明化合物)治疗的适应症。据认为本文中所揭示的化合物适用于治疗和/或预防若干种疾病和病症，并且适用于改善其症状。这些化合物可以单独使用或组合其它化合物使用以治疗和/或预防疾病和病症。不加限制地，这些疾病和病症包括以下疾病和病症。已展示组胺H3受体拮抗剂增加觉醒(例如林J.S.(LinJ.S.)等人，脑研究(Sra/n7esearc/0,1990年，523，325-330)。这种作用表明H3受体拮抗剂可用于睡眠和觉醒障碍(帕门蒂尔(Pa画ntier)等人，神经科学杂志(J.jVe歸c/.),2002年，22，7695-7711;利纽(Ligneau)等人，药理学与实验治疗学杂志(■/.尸/^rmaco/.￡xp.77"),1998年，287,658-666)。举例来说，组胺H3受体掊抗剂和反向激动剂可以用于治疗与不同病理学病状(例如，睡眠呼吸暂停和帕金森病(Parkinson'sdisease))有关的嗜眠综合症或与生活方式有关的情况，例如由于夜间工作、过度工作或时差造成的睡眠剥夺而引起的白天嗜眠(参看帕萨尼(Passani)等人，药理学科学趋势(7>e"A尸//簡腳/.),2004年，25,618-625)。嗜眠是一种主要的公众健康问题，因为其具有高发病率(总人口的19%-37%)和造成工作和交通事故的风险。睡眠呼吸暂停(或者睡眠窒息)是一种特征为在睡眠期间呼吸短暂中断的常见睡眠障碍。被称为呼吸暂停的这些事件持续10秒或IO秒以上并且在整个夜间重复地发生。患有睡眠呼吸暂停的人在其竭力呼吸时部分地觉醒，但他们早上可能不会意识到其睡眠紊乱。睡眠呼吸暂停的最常见类型是阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)，其是由喉咙后部的软组织放松阻断空气通道而造成。中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)是由大脑对呼吸的正常信号的无规律性造成。所述病症的标志性症状是白天过度嗜睡。睡眠呼吸暂停的其它症状包括睡眠不宁、鼾声如雷(一段时期寂静，接着气喘)、在白天入睡、早晨头痛、注意力集中困难、烦躁、健忘、情绪或行为改变、体重增加、心率加快、焦虑和抑郁症。尽管已进行二十多年的研究和试验，但已知很少基于药物的对于阻塞性睡眠呼吸暂停的治疗。口服甲基黄嘌呤茶碱(在化学上与咖啡因(caffeine)类似)可以减少呼吸暂停事件的出现次数，但也可能产生诸如心悸和失眠等副作用。茶碱在患有OSA的成年人中一般无效，但有时用于治疗CSA，以及患有呼吸暂停的婴儿和儿童。在2003年和2004年中，已经报导一些神经活性药物(尤其现代抗抑郁药，包括米氮平(mirtazapine))降低阻塞性睡眠呼吸暂停的发生率。当其它治疗不完全治疗OSA时，有时候开具药物来治疗患者的白天嗜睡或嗜眠。这些药物的范围是从诸如安非他明(amphetamine)等兴奋剂到现代抗发作性睡病药物。到2004年为止，可见药物莫达非尼(modafinil)以这种作用的使用在不断增加。另外，例如，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可以用于治疗发作性睡病(泰福德(Tedford)等人，神经科学学会文摘(Soc.7Vewmw/.)，1999年，25,460.3)。发作性睡病是最通常特征为白天过度嗜睡(EDS)、发作性睡眠和快速眼动(REM;rapideyemovement)睡眠障碍的神经学病状。发作性睡病的主要特征是无法抵抗的白天过度嗜睡(EDS)，即使在足够夜间睡眠后也是如此。患有发作性睡病的人通常会在不适当的时间和地点有可能变得昏昏欲睡或入睡。另外，夜间睡眠可能夹杂着频繁醒来。发作性睡病的典型症状包括(例如)猝倒，其为肌肉功能丧失的突然发作，范围从轻度虚弱(例如颈部或膝部疲倦、面部肌肉松弛或言语不清)到完全身体虚脱。其发作可能是由诸如大笑、愤怒、惊愕或恐惧等突发性情绪反应引发，并且可能持续数秒到几分钟。发作性睡病的另一个症状是睡眠性麻痹，其是指在醒来时暂时无法讲话或移动。其它症状包括(例如)睡前幻觉，其是指在瞌睡、入睡和/或清醒时出现的栩栩如生的、通常令人恐惧的梦境般体验；以及无意识行为，其是指某人在睡眠发作期间持续进行某些活动(讲话、收拾东西等)、但醒来时却不记得进行过这些活动。不具有发作性睡病的人(例如罹患50极度缺乏睡眠的人)也会出现白天嗜睡、睡眠性麻痹和睡前幻觉。通常认为只有发作性睡病才会出现猝倒。目前用于发作性睡病的治疗只治疗症状，而不治疗潜在的病因。对于猝倒和REM睡眠症状来说，处方药物是抗抑郁药物和其它抑制REM睡眠的药物。通常使用诸如哌甲酉旨(methylphenidate)(利他林(Ritalin))、安非他明(苯丙胺(Adderall))、右旋安非他明(dextroamphetamine)(右旋苯丙胺(Dexedrine))、甲基安非他明(methamphetamine)(甲基苯丙胺(Desoxyn))、莫达非尼(保清醒(Provigil))等兴奋剂来治疗瞌睡。使用的其它药物为可待因(codeine)和司立吉林(selegiline)。使用氯米帕明(clomipramine)、丙咪嗪(imipramine)或普罗替林(protriptyline)来治疗猝但ij，但是只有在严重情况下才需要这种治疗。美国食品和药物管理局(FoodandDrugAdministration)批准使用药物Y-羟基丁酸盐(GHB)(艾瑞姆(Xyrem))治疗与发作性睡病有关的猝倒和白天过度嗜睡。有趣的是，最近己展示莫达非尼(保清醒)增加下丘脑组胺释放(石冢(Ishizuka)等人，神经科学通讯(iV，固'.),2003年，339,143-146)。另外，使用典型发作性睡病多伯曼(Doberman)模型对非咪唑组胺H3受体拮抗剂的近来研究展示组胺H3受体拮抗剂可以降低猝倒发作的次数和发作持续时间(卡鲁特斯(Carruthers),欧洲组胺研究学会年会Me".历W顯.we紐Soc.),2004年，文摘，第31页)。总之，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可以用于治疗和/或预防与白天过度嗜睡有关的病状(例如睡眠过度、发作性睡病、睡眠呼吸暂停、时区改变障碍)以及与白天过度嗜睡有关的其它病症(例如纤维肌痛和多发性硬化症)(帕门蒂尔(Parmentier)等人,神经科学杂志(■/.iVe顆cO,2002年，22，7695-7711;利纽(Ligneau)等人，药理学与实验治疗学杂志尸/rar附flco/.fix:/.Tfer),1998年，287，658-666)。其它病状包括因轮班工作造成的过度嗜睡、医疗性病症、精祌病症、发作性睡病、原发性睡眠过度等等。也可以在轮班工人、睡眠剥夺、麻醉后软弱无力、作为药物治疗副作用的瞌睡、军事用途等等中偶尔使用组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂来促进觉醒或警觉。另外，觉醒是包括注意力、学习力和记忆力的若干种大脑功能的先决条件并且为回应环境挑战的适当行为所必需。已展示组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂在各种动物模型中改善认知表现(汉考克(Hancock)和福克斯(Fox)，药物疗法的里程碑(M//eWoww"ragT7zera")，布卡弗斯科(Buccafusco)编，2003年)。这些化合物可以用作认知促进剂并且可以增加警觉性。因此，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可以用于警觉性、注意力和记忆力受损的老化或退行性病症中，例如用于阿尔茨海默病或其它痴呆症中。阿尔茨海默病(AD)(—种神经退行性病症)是痴呆症的最常见病因。其临床特征为进行性认知功能衰退以及神经精神症状和行为改变。最显著的早期症状是记忆丧失，其通常表现为轻微健忘，随着疾病进展健忘不断变得更显著，其相对保留较老记忆。随着病症进展，认知(智力)损害扩展至语言、技巧性动作、识别以及与大脑的额叶和颞叶紧密相关的功能(例如作决定和定计划)领域。目前尚无AD的治愈方法，伹存在提供症状益处的药物，特别是关于短期记忆损害方面。这些药物包括乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐(donepezil)(安理申(Aricept))、加兰他敏(galantamine)(雷扎定(Razadyne))和利凡斯的明(rivastigmine)(艾斯能(Exelon));和NMDA拮抗剂，例如美金冈lj(memantine)。组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可以用于治疗或预防认知障碍(帕萨尼(Passani)等人，药理学科学趋势(尸/zarmaco/.Sc/.),2004年，25，618-625)、癫痫症(沃荷拉(Vohora)等人，药理学、生物化学和行为(尸/zarmaco/.万e/rav.)，2001年，68,735-741)、抑郁症(匹瑞兹-伽西亚(Perez-Garcia)等人，精神药理学(尸^c/w;^a77aco/.),1999年，142,215-220)、注意力缺陷过动症(ADHD)(福克斯(Fox)等人，脑行为学研究(Se/wv.Sraz力7^.),2002,131，151-61)和精神分裂症(福克斯(Fox)等人，药理学与实验治疗学杂志(■/.P/zfl7Mflco/.77er.),2005年，313,176-190)。下文简述这些适应症。关于其它信息，参看利尤斯(Leurs)等人，自然评论药物发现(WW.Wev.Drag.D/scov.),2005年，4,107-120和沃荷拉(Vohora),研究药物(/"ve劝'ga"owa/Drags),2004年，7，667-673的评论。组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂也可以用作恢复昏迷或脑创伤患者的皮层激活的新颖治疗方法(帕萨尼(Passani)等人，药理学科学趋势(IVewA&尸/z涯,/.5W.),2004年，25,618-625)。如上所述，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可以用于治疗或预防癫痫症。癫痫症(通常称为癲痫发作病症)是一种特征为复发性无端发作的慢性神经病状。就其活动类型来说，癫痫发作可以称为部分性(局灶性)或全身性。部分性癫痫发作只涉及大脑的局部部分，而全身性癫痫发作涉及整个皮层。存在多种不同的癫痫综合症，各自呈现其自身独特的癫痫发作类型、典型发作年龄、EEG研究结果、治疗和预后的组合。一些常见的癲痫发作综合症包括(例如)婴儿痉挛症(韦斯特综合症(Westsyndrome))、儿童失神性癫痫症和儿童良性局灶性癫痫症(良性罗兰多癫痫症(BenignRolandicepilepsy))、青少年肌阵挛性癫痫症、颞叶癲痫症、额叶癫痫症和林-戈综合症(Lennox-Gastautsyndrome)。本发明化合物可以与各种已知药物组合使用。举例来说，本发明化合物可以与一种或一种以上预防癫痫发作或降低癫痫发作频率的药物一起使用，这些药物包括卡马西平(carbamazepine)(常用商标名称得理多(Tegretol))、氯巴詹(clobazam)(氧异安定(Frisium))、氯硝西泮(clonaz印am)(克诺平(Klonopin))、乙琥胺(ethosuximide)(柴浪丁(Zarontin))、非氨酯(felbamate)(非巴妥(Felbatol))、磷苯妥英(fosphenytoin)(希乐比(Cerebyx))、氟西泮(flurazepam)(带尔眠(Dalmane))、加巴喷丁(gabapentin)(镇顽癫(Neurontin))、拉莫三嗪(l誦trigine)(乐命达(Lamictal))、左乙拉西坦(levetimcetam)(开浦兰(Keppra))、奥卡西平(oxcarbazepine)(曲莱(Trileptal))、美芬妥英(mephenytoin)(美索因(Mesantoin))、苯巴比妥(phenobarbital)(鲁米诺(Luminal))、苯妥英(phenytoin)(地仑丁(Dilantin))、普瑞巴林(pregabalin)(利瑞卡(Lyrica))、普里米酮(primidone)(美速林(Mysoline))、丙戊酸钠(德巴金(Epilim))、噻加宾(tiagabine)(伽比曲(Gabitril))、托吡酯(topiramate)(妥泰(Topamax))、丙戊酸半钠(德帕克特(Depakote)),丙戊酸(敌百痉(Depakene)、抗癲灵(Co,lex))和氨己烯酸(vigabatrin)(喜保宁(SabriI))。通常使用其它药物来中止活动性癫痫发作(activeseizure)或中断癲痫发作混乱；这些药物包括地西泮(diazepam)(安定(Valium))和劳拉西泮(lorazepam)(安定文(Ativan))。只用于治疗难治性癫痫持续状态的药物包括三聚乙醛(paraldehyde)(副醛(Paral))和戊巴比妥(pentobarbital)(耐波他(Nembutal))。如上所述，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂可以用作单独治疗剂或可以与其它药剂组合使用。举例来说，沃荷拉(Vohora)等人展示组胺H3受体拮抗剂可以用作抗癫痫症、抗癫痫发作药物并且也展示次有效剂量的H3受体拮抗剂与次有效剂量的已知抗癫痫药物的作用(沃荷拉(Vohora)等人，药理学、生物化学和行为(P/zara7flco/.所oc/^肌,2001年，68,735-741)。匹瑞兹-伽西亚(Perez-Garcia)等人(精神药理学(尸^c/7o;^a7waco/.),1999年，142，215-220)测试组胺H3受体激动剂和拮抗剂对焦虑症(高架十字迷宫(elevatedplus-maze))和抑郁症(强迫游泳试验(forcedswimmingtest))的实验小鼠模型的作用。他们发现尽管所述化合物对焦虑症模型不具有显著作用，但H3受体拮抗剂在抑郁症模型中确实具有显著剂量依赖性作用。因此，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂可能具有抗抑郁作用。临床抑郁症是已经发展到破坏个体的社会功能和/或日常生活活动的程度的忧伤或忧郁状态。临床抑郁症侵袭群体的约16%，在其一生中出现至少一次。根据世界卫生组织(WorldHealthOrganization),临床抑郁症目前在美国以及其它国家是劳动能力丧失的主要原因，并且预期到2020年将变成世界范围内劳动能力丧失的第二大原因(继心脏疾病之后)。本发明化合物可以与各种巳知药物组合使用。举例来说，本发明化合物可以与一种或一种以上可以减轻抑郁症状的目前可用药物一起使用。这些药物包括(例如)单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，例如苯乙肼(Nardil)或吗氯贝胺(Moclobemide)(玛那瑞(Manerix));三环抗抑郁剂；选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，例如氟西汀(fluoxetine)(百忧解(Prozac))、帕罗西汀(paroxetine)(赛乐特(Paxil))、依他普仑(escitalopram)(来士普(Lexapro))和舍曲林(sertraline)(左洛复(Zoloft));去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如瑞波西汀(reboxetine)(依曲纳(Edro腿));和血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，例如文拉法辛(venlafaxine)(速悦(Effexor))和度洛西汀(duloxetine)(欣百达(Cymbalta))。如上所述，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可以用于治疗或预防注意力缺陷过动症(ADHD)。根据精神病症的诊断和统计手册-IV-TR(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders-IV-TR)，ADHD是一种出现于儿童期(在大多数情况下在7岁之前)的发育性病症，其特征为发育上不当程度的注意力不集中和/或过分活动-冲动行为，并且导致一种或一种以上主要生命活动(例如家庭、同辈、教育、职业、社会或适应功能)的损害。也可能在成年期诊断出ADHD。用于治疗ADHD的一线药物主要是兴奋剂，其通过刺激负责集中、注意力和冲动控制的脑部区域而起作用。使用兴奋剂来治疗特征通常为过分活动的综合症有时称作矛盾作用(paradoxicaleffect),但并不存在真正的矛盾，原因在于兴奋剂激活大脑抑制和自我组织机制，从而允许个体具有更大的自我调节。所用兴奋剂包括(例如)哌甲酯(以利他林(Ritalin)、利他林SR和利他林LA销售)、哌醋甲酯(Metadate)、哌醋甲酯缓释剂(MetadateER)、盐酸哌醋甲酯(MetadateCD)、专注达(Concerta)、盐酸右哌甲酯(Focalin)、盐酸右哌甲酯缓释胶囊(FocalinXR)或盐酸哌甲酯(Methylin)。兴奋剂也包括(例如)安非他明，例如右旋安非他明，以右旋苯丙胺、右旋苯丙胺分时溶解胶囊(DexedrineSpansule)、苯丙胺和苯丙胺盐混合物(AdderallXR)(右旋安非他明与左旋安非他明盐的混合物的商标名)销售；甲基安非他明，以甲基苯丙胺销售；安非他酮(bupropion);多巴胺；和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，以商品名威博隽(Wellbutrin)销售。用于治疗ADHD的非兴奋剂药物是阿托莫西汀(Atomoxetine)(以择思达(Strattera)销售)，它是一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂。有时用于ADHD的其它药物54包括(例如)苄丙苯异丙胺(benzphetamine)、保清醒/阿勒泰克(Alertec)/莫达非尼和可乐定(clonidine)。近来已经报导在ADHD的大鼠幼畜模型中，组胺H3受体拮抗剂至少与哌甲酯(利他林)一样有效(汉考克(Hancock)和福克斯(Fox),药物疗法的里程碑(M//eWo"M/"Drag77era;^)，布卡弗斯科(Buccafusco)编，2003年)。本发明化合物可以与各种已知药物组合使用。举例来说，本发明化合物可以与一种或一种以上用于治疗ADHD和相关病症的药物一起使用。如上所述，组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可以用于治疗或预防精神分裂症。精神分裂症是描述特征为现实感知力或表达损害以及显著社会或职业机能障碍的精神病症的精神病诊断。经历未经治疗的精神分裂症的人通常特征为显示思维混乱以及经历幻觉或幻听。尽管认为所述病症主要影响认知力，但其也可能造成关于行为和情绪的慢性问题。通常就"阳性"症状和"阴性"症状方面描述精神分裂症。阳性症状包括幻觉、幻听和思维障碍，并且通常被视为精神病的表现形式。阴性症状是因为认为其为正常特性或能力的丧失或不存在而如此命名的，并且包括诸如平淡、迟钝或刻板的情感和情绪、语言贫乏和缺乏动力等特征。一些精神分裂症模型包括第三组中的思维形式障碍和定计划困难("错乱综合症")。关于精神分裂症的一线药理学疗法通常是使用抗精神病药物。认为抗精神病药物只提供精神病阳性症状的症状减轻。较新的非典型性抗精神病药物(例如氯氮平(clozapine)、禾廿培嗣(risperidone)、奧氣平(olanzapine)、瞎硫平(quetiapine)、齐拉西酮(ziprasidone)和阿立哌唑(aripiprazole))因其有利的副作用概况而通常优于较老的典型性抗精神病药物(例如氯丙嗪(chlorpromazine)和氟哌啶醇(haloperidol))。尽管非典型性抗精神病药物相较于常规抗精神病药物产生较小锥体外系副作用和迟发性运动障碍，但这一类中的一些药剂(尤其是奥氮平和氯氮平)似乎产生诸如体重增加、高血糖症和高甘油三酯血症等代谢副作用，在选择适当药物疗法时应考虑到这个问题。组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂可以用于治疗肥胖症(汉考克(Hancock),研究药物的最新评论(C群.Op/"./騰Wg.Z>，),2003年，4,1190-1197)。神经元性组胺在食物摄取中的作用已经确定许多年并且神经元性组胺释放和/或信号转导牵涉于进食循环中已知介体(例如痩素(leptin)、胰淀素(amylin)和蛙皮素(bombesin))的降低食欲作用中。在大脑中，H3受体牵涉于调节下丘脑的组胺释放中。此外，原位杂交研究已揭示大鼠褐色脂肪组织中的组胺H3受体mRNA表达，表明调节生热的作用(卡尔思泰德(Karlstedt)等人，分子细胞神经科学(Mo/.Ce〃.脸薩"'.)，2003年，24,614-622)。此外，已在各种临床前肥胖症模型中研究组胺H3受体拮抗剂并且其已展示在小鼠中可有效降低食物摄取、降低体重以及降低全身脂肪(totalbodyfat)(汉考克(Hancock)等人，欧洲药理学杂志(￡欲尸/w附aco/.),2004年，487，183-197)。用于治疗肥胖症的最常见药物是西布曲明(sibut腿ine)(诺美婷(Meridia))和奥利司他(orlistat)(赛尼可(Xenical))，其两者具有有限的效力和显著副作用。因此，需要新颖的抗肥胖剂，例如组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂。组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂也可以用于治疗上气道过敏反应(美国专利第5,217,986号；第5,352,707号；和第5,869,479号)，包括过敏性鼻炎和鼻充血。过敏性鼻炎是侵袭大量人群的常见慢性疾病。通过定量PCR对组胺H3受体在外周表达的最新分析揭示H3受体mRNA大量表达于人类鼻粘膜中(维蒂(Varty)等人，欧洲药理学杂志J.P/z簡腳/.),2004年，484，83-89)。另外，在减轻鼻充血的猫模型中，组胺H3受体拮抗剂与Hl受体拮抗剂氯苯那敏(chlo卬heniramine)的组合产生显著的鼻充血减轻，而无肾上腺素激动剂可见的高血压作用(麦克劳德(McLeod)等人，美国鼻科学杂志(J附.J.i/z/"o/.),1999年，13，391-399)。因此，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂可以单独使用或与H1受体阻断组合使用以治疗过敏性鼻炎和鼻充血。组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂具有治疗疼痛的治疗潜力(麦都思(Medhurst)等人，生物化学药理学(^octem/ca/P/zarwaco/ogv),(2007)，73(8),1182-1194)。医药组合物本发明的另一方面涉及医药组合物，其包含一种或一种以上如本文中所述的化合物和一种或一种以上医药学上可接受的载剂。一些实施例涉及医药组合物，其包含本发明化合物和医药学上可接受的载剂。本发明的一些实施例包括一种制造医药组合物的方法，其包含将至少一种根据任何本文中所揭示的化合物实施例的化合物与医药学上可接受的载剂混合。可通过任何合适方法来制备调配物，通常通过将一种或一种以上活性化合物与液体或细粉状固体载剂或两者以所需比例均匀混合并且接着(必要时)将所得混合物成形为所需形状来制备。.诸如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、制锭润滑剂和崩解剂等常规赋形剂可以用于片剂和胶囊中以进行口服投与。用于口服投与的液体制剂可能呈溶液、乳液、水性或油性悬浮液和糖浆的形式。或者，口服制剂可能呈干粉的形式，其可以在使用前用水或另一种合适的液体媒剂重配。可将诸如悬浮剂或乳化剂、非水性媒剂(包括食用油)、防腐剂和调味剂和着色剂等其它添加剂加入液体制剂中。可通过将本发明化合物溶解于合适的液体媒剂中并且对溶液进行过滤器灭菌，接着填充并密封适当的小瓶或安瓿来制备非经肠剂型。这些只是所属
技术领域：
中众所周知的用于制备剂型的众多适当方法中的一些实例。可以使用所属领域的技术人员众所周知的技术将本发明化合物调配成医药组合物。所属
技术领域：
中已知除本文中所述之外的合适的医药学上可接受的载剂；例如参看雷明顿(Remington),制药科学与实践(77e5We"cea7^户ra"/ceo/P/zarwacj),第20版，2000年，利平科蒂威廉姆斯-威尔金斯出版社(LippincottWilliams&Wilkins),(编辑杰那罗(Gen画)等人)。尽管为用于预防或治疗，本发明化合物有可能在另一用途中可以原化学物质或纯化学物质形式投与，但优选以进一步包含医药学上可接受的载剂的医药调配物或组合物形式呈现化合物或活性成分。因此本发明进一步提供医药调配物，其包含本发明化合物或其医药学上可接受的盐或衍生物以及一种或一种以上其医药学上可接受的载剂和/或预防成分。在可与调配物的其它成分相容并且不过度危害其接受者的意义上，所述载剂应为"可接受的"。医药调配物包括适于经口、经直肠、经鼻、局部(包括经颊和经舌下)、经阴道或非经肠(包括肌肉内、皮下和静脉内)投与的医药调配物或呈适于通过吸入、吹入或通过透皮贴剂投与的形式的医药调配物。透皮贴剂通过在药物降解最小的情况下以有效方式呈现药物以供吸收而以受控速率分配药物。通常，透皮贴剂包含不可渗透性的衬里层、单一压敏性粘着剂和具有释放衬垫的可去除的保护层。所属领域的一般技术人员将了解并理解基于技术人员的需要适于制造所需的有效透皮贴剂的技术。因此可将本发明化合物以及常规佐剂、载剂或稀释剂置于医药调配物形式和其单位剂型中，并且在这种形式中可以以下形式使用诸如片剂或填充胶囊等固体，或诸如溶液、悬浮液、乳液、酏剂、凝胶或填充有所述物质的胶囊等液体，所有都用于口服使用；栓剂形式，以用于直肠投与；或无菌可注射溶液形式，以用于非经肠(包括皮下)使用。这些医药组合物和其单位剂型可能包含常规比例的常规成分，其中具有或不具有其它活性化合物或成分，并且这些单位剂型可能含有相当于欲使用的预期每日剂量范围的任何合适的有效量的活性成分。对于口服投与来说，医药组合物可能呈(例如)片剂、胶囊、悬浮液或液体的形式。优选将医药组合物制成含有特定量活性成分的剂量单位的形式。这些剂量单位的实例是胶囊、片剂、散剂、颗粒剂或悬浮液，其中具有诸如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉等常规添加剂；具有诸如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶等粘合剂；具有诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠等崩解剂；以及具有诸如滑石粉或硬脂酸镁等润滑剂。也可以通过以组合物形式注射来投与活性成分，其中，例如盐水、右旋糖或水可以用作合适的医药学上可接受的载剂。本发明化合物或其溶剂化物或生理学功能衍生物可以用作医药组合物中的活性成分，尤其用作组胺H3受体调节剂。术语"活性成分"在"医药组合物"的内容中进行定义并且打算表示提供主要药理学作用的医药组合物的组分，与之相反，一般将认为"非活性成分"不提供医药益处。在使用本发明化合物时，剂量可以在宽泛范围内改变，并且如医师所常用并已知，在各个体情况下将根据个体状况来调节剂量。剂量取决于(例如)欲治疗疾病的性质和严重性；患者的状况；所用化合物；或是否对急性或慢性疾病状态进行治疗或是否进行预防；或除本发明化合物之外是否投与其它活性化合物。本发明的代表性剂量包括(但不限于)约0.001mg到约5000mg、约0.001mg到约2500mg、约0.001mg到约1000mg、0.001mg到约500mg、0.001mg到约250mg、约0.001mg至U100mg、约0.001mg到约50mg以及约0.001mg到约25mg。尤其当认为需要相对较大量时，在一天内可以投与多个剂量，例如2、3或4个剂量。视个体而定并且当患者的医师或护理人员认为适当时，可能有必要向上或向下偏离本文中所述的剂量。用于治疗所需的活性成分或其活性盐或衍生物的量不仅将关于所选特定盐而改变，而且将关于投药途径、欲治疗的病状性质和患者的年龄和状况而改变，并且最后将根据主治医师或临床医生的判断。一般来说，所属领域的技术人员了解如何将在模型系统(通常是动物模型)中获得的活体内数据外推到另一个系统(例如人类)。在一些情况下，这些外推可能只是基于动物模型与另一系统(例如哺乳动物，优选人类)的体重比较，然而，更通常的是，这些外推不是简单地基于体重，而是包括多种因素。代表性因素包括患者的体型、年龄、体重、性别、饮食和医学状况；疾病的严重性；投药途径；药理学考虑，例如所用特定化合物的活性、功效、药物动力学和毒物学概况，是否利用药物传递系统，是否正对急性或慢性疾病状态进行治疗或是否进行预防，或除本发明化合物之外是否投与其它活性化合物并作为药物组合的部分。根据如上所述的多种因素来选择用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病状况的给药方案。因此，所用的实际给药方案可以在宽泛范围内改变并因此可能偏离优选给药方案，并且所属领域的技术人员将认识到在这些典型范围之外的剂量和给药方案可以经测试并且在适当时可以用于本发明的方法中。所需剂量可适宜地呈现为单一剂量或以适当时间间隔投与的分剂量形式，例如每天两个、三个、四个或四个以上子剂量。子剂量本身可以进一步细分为(例如)多个离散58的松散间隔的投药。尤其当认为投与相对较大量为适当时，可以将日剂量分为若干份(例如2、3或4份)投与。视个体行为而定，适当时，剂量可能有必要向上或向下偏离所述曰剂量。可以多种口服和非经肠剂型来投与本发明化合物。所属领域的技术人员将明显认识到，以下剂型可能包含作为活性组分的本发明化合物或本发明化合物的医药学上可接受的盐。为了由本发明化合物来制备医药组合物，合适的医药学上可接受的载剂的选择可能是固体、液体或两者的混合物。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁胶剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载剂可能是一种或一种以上物质，其也可能充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或囊封材料。在散剂中，载剂是细粉状固体，它是与细粉状活性组分的混合物。在片剂中，将活性组分与具有必要粘合能力的载剂以合适比例混合并压制成所需形状和大小。散剂和片剂可含有不同百分比量的活性化合物。散剂或片剂中的代表性量可含有0.5%到约90%的活性化合物；然而，技术人员会知道何时需要在这个范围之外的量。用于散剂和片剂的合适载剂是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等等。术语"制剂"打算包括活性化合物与作为载剂的囊封材料的调配物，从而提供其中含有或不含有载剂的活性组分由载剂包围且因此互相缔合的胶囊。类似地，包括扁胶剂和糖锭。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁胶剂和糖锭可以适于口服投与的固体形式使用。为制备栓剂，首先使低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)熔融并且通过搅拌将活性组分均匀地分散在其中。接着将熔融的均质混合物倒入适宜尺寸的模具中，使其冷却，并从而固化。适于阴道投与的调配物可呈现为子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫体或喷雾的形式，其除含有活性成分之外，也含有如所属
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中已知为适当的载剂。液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。举例来说，非经肠注射液体制剂可以经调配成于聚乙二醇水溶液中的溶液形式。可以根据己知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌的可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可能是于无毒的非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒剂和溶剂包括水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等张氯化钠溶液。另外，通常使用无菌的不挥发性油作59为溶剂或悬浮介质。出于这个目的，可使用任何无刺激性的不挥发性油，包括合成性单甘油酯或二甘油酯。另外，诸如油酸等脂肪酸可用于制备注射剂。本发明化合物因此可以经调配以用于非经肠投与(例如通过注射，例如推注(bolusinjection)或连续输注)并且可以添加有防腐剂的安瓿、预填充注射器、小体积输注或多剂量容器中的单位剂量形式呈现。医药组合物可以采用诸如于油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液等形式，并且可能含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂等调配剂。或者，活性成分可能是通过无菌固体的无菌分离或通过从溶液冻干而获得的粉末形式，在使用前用合适的媒剂(例如无菌的无热原质水)进行重配。可以通过将活性组分溶解或悬浮在水中并按需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备适于口服使用的水性调配物。可以通过将细粉状活性组分分散在含有粘性物质的水中来制备适于口服使用的水性悬浮液，所述粘性物质为例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它众所周知的悬浮剂。也包括固体形式制剂，打算在即将使用前将其转化成液体形式制剂以进行口服投与。这些液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除含有活性组分之外，这些制剂还可能含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等等。关于对表皮的局部投与，可以将本发明化合物调配成软膏、乳膏或洗剂形式，或调配成透皮贴剂形式。可以例如在加入合适的增稠剂和/或胶凝剂的情况下用水性或油性基质来调配软膏和乳膏。可以用水性或油性基质来调配洗剂并且其一般来说也将含有一种或一种以上的乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适于在口中局部投与的调配物包括糖锭，其包含通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶的调味基质中的活性剂；锭剂，其包含诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶等惰性基质中的活性成分；和漱口液，其包含合适的液体载剂中的活性成分。溶液或悬浮液是通过常规方式(例如用滴管、吸管或喷雾器)直接施用到鼻腔。可以单剂量或多剂量形式提供调配物。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过向患者投与适当的预定体积的溶液或悬浮液来实现。在喷雾器的情况下，这可以例如借助于计量喷雾泵来实现。也可以借助于气雾剂调配物来实现向呼吸道的投与，在气雾剂调配物中活性成分是提供于具有合适的推进剂的加压包中。如果本发明化合物或包含本发明化合物的医药组合物是以气雾剂(例如鼻用气雾剂)形式或通过吸入来投与，那么这可以例如使用喷雾器、雾化器、泵雾化器、吸入装置、计量吸入器或干粉吸入器来实施。可以通过所属领域的技术人员众所周知的方法来制备用于以气雾剂形式投与本发明化合物的医药形式。关于其制备，举例来说，可以使用本发明化合物在水、水/醇混合物或合适的盐水溶液中的溶液或分散液，其使用常用添加剂(例如苄醇)或其它合适的防腐剂、用于增加生物利用度的吸收增强剂、增溶剂、分散剂和其它试剂；以及适当时常用推进剂，例如包括二氧化碳、CFC(例如二氯二氟甲垸、三氯氟甲烷或二氯四氟乙垸)；等等。气雾剂也可能适宜地含有诸如卵磷脂等表面活性剂。可通过提供计量阀来控制药物的剂量。在打算用于向呼吸道投与的调配物(包括鼻内调配物)中，化合物一般将具有在例如IO微米或IO微米以下量级的较小粒度。可通过所属
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中已知的方式(例如通过微粉化)来获得这种粒度。需要时，可以使用适于提供活性成分的缓释的调配物。或者，可以干粉形式来提供活性成分，例如，化合物在诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羟基丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))等合适粉末基质中的粉末混合物。粉末载剂将方便地在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量形式呈现，例如明胶胶囊或药筒，或可借助于吸入器从其中投与粉末的泡罩包装。医药制剂优选呈单位剂型。在这种形式中，制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可为包装制剂，所述包装含有离散量的制剂，例如包装片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的散剂。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁胶剂或糖锭本身，或其可以是适当数目的任何呈包装形式的这些单位剂型。用于口服投与的片剂或胶囊和用于静脉内投与的液体是优选组合物。本发明化合物可以任选地以医药学上可接受的盐形式存在，所述盐包括由医药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的医药学上可接受的酸加成盐。代表性酸包括(但不限于)乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘液酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等等，例如医药科学杂志(Jow77a/o/P/7ara^ce她'ca/Sc/eMCM),66:1-19(1977年)中所列出的那些医药学上可接受的盐；所述文献的全文以引用的方式并入本文中。酸加成盐可作为化合物合成的直接产物而获得。在替代性方法中，可以将游离碱溶解于含有适当酸的合适溶剂中，并且通过蒸发溶剂或以其它方式分离盐与溶剂来分离出盐。使用熟练技术人员已知的方法，例如医药固体的多态现象(Po/ywow/^MP^A777flceM"ca/^//&,由哈里G.布里顿(HarryG.Brittain)编辑，马赛尔戴克(MarcelDekker)，纽约(NewYork),1999年，其全文以引用的方式并入本文中)中所述的方法，本发明化合物可以与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。本发明化合物可以转化成"前药"。术语"前药"是指已经所属
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中已知的特定化学基团修饰的化合物并且当投与到个体中时这些基团经历生物转化以提供母体化合物。因此可以认为前药是含有一个或一个以上以短暂方式使用的专用无毒性保护基以改变或消除某种化合物特性的本发明化合物。在一个一般方面中，利用"前药"法来促进经口吸收。详细的论述提供于T.桶口(T.Higuchi)和V.斯特拉(V.Stella),作为新颖传递系统的前药(ProdrugsasNovelDeliverySystems)，A.C.S.论文集系列(SymposiumSeries)的第14巻；以及药物设计中的生物可逆性载齐!K历oreveM/6/eCam'e^!力Z)ragDeWgw)，爱德华B.罗氏(EdwardB.Roche)编，美国药学协会与培格曼出版社(AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress),1987中，所述两禾中参考文献都是以引用的方式全文并入本文中。本发明的一些实施例包括一种制造用于"组合疗法"的医药组合物的方法，其包含将至少一种根据本文中所揭示的任何化合物实施例的化合物与至少一种如本文中所述的已知医药剂和医药学上可接受的载剂一起混合。应注意到，当利用组胺H3受体调节剂作为医药组合物中的活性成分时，这些物质不是打算只用于人类，而是也用于其它非人类哺乳动物。实际上，动物卫生保健领域的最新进展要求考虑使用诸如组胺H3受体调节剂等活性剂来治疗家养动物(例如猫和狗)和其它家养动物(例如牛、鸡、鱼等)的H3相关性疾病或病症。容易地相信所属领域的一般技术人员了解这些化合物在这些情形下的效用。其它效用本发明的另一目的涉及经放射性标记的本发明化合物，其不仅将适用于放射性成像，而且将适用于活体外与活体内分析，以定位和定量组织样品(包括人类)中的组胺H3受体并通过放射性标记化合物的抑制结合来鉴别组胺H3受体配体。本发明的另一目的在于开发包含这些放射性标记化合物的新颖H3受体分析。本发明涵盖经同位素标记的本发明化合物。"同位素标记"或"放射性标记"化合物是与本文中所揭示的化合物相同，但一个或一个以上原子经原子质量或质量数不同于自然界中最常见的原子质量或质量数的原子置换或取代的化合物。可以并入本发明化合物中的合适的放射性核素包括(但不限于)2H(也将氘写成D)、3H(也将氚写成T)、'C、13C、l4C、nN、15N、150、170、lsO、18F、35S、36C1、S2Br、75Br、76Br、77Br、123I、621241、1251和1311。并入本发明的放射性标记化合物中的放射性核素将视所述放射性标记化合物的特定应用而定。举例来说，对于活体外组胺H3受体标记和竞争分析来说，并有311、14C、82Br、1251、^I或"S的化合物一般将最适用。对于放射性成像应用来说，uc、、125i、I23][、124i、131i、75Br、76Br或77Br一般将最适用。应了解"放射性标记"或"标记化合物"是已并有至少一个放射性核素的式(la)化合物；在一些实施例中，放射性核素选自由311、14C、125I、"S和"Br组成的群组。某些经同位素标记的本发明化合物适用于化合物和/或底物组织分布分析中。在一些实施例中，放射性核素311和/或14<:同位素适用于这些研究中。此外，经较重同位素(例如氘，即211)取代可提供由较大代谢稳定性(例如，增加的活体内半衰期或降低的剂量需求)产生的某些治疗优势并且因此在一些情况下可为首选。一般可以通过遵循与下文图式和实例中所揭示类似的程序，用经同位素标记的试剂代替未经同位素标记的试剂，来制备经同位素标记的本发明化合物。下文论述适用的其它合成方法。此外，应了解，本发明化合物中所表示的所有原子可以是这些原子的最常见同位素或较罕见放射性同位素或非放射性同位素。将放射性同位素并入有机化合物中的合成方法可应用于本发明化合物并且在所属
技术领域：
中众所周知。这些合成方法(例如将活性水平的氣并入目标分子中)如下所示A.用氚气进行催化还原一这个程序通常产生高比活性产物并且需要卤化或不饱和前体。B.用硼氢[3司化钠还原一这个程序相当便宜并且需要含有诸如醛、酮、内酯、酯等等可还原官能团的前体。C.用氢[3司化锂铝还原一这个程序提供具有几乎理论比活性的产物。它也需要含有诸如醛、酮、内酯、酯等等可还原官能团的前体。D.氚气暴露标记一这个程序包括在存在合适催化剂的情况下使含有可交换质子的前体暴露于氚气中。E.使用碘甲烷[3司进行W-甲基化一这个程序通常用于通过用高比活性碘甲垸(3H)处理适当前体来制备O-甲基或jV-甲基(3H)产物。这种方法一般允许较高比活性，例如约70-90Ci/mmol。将活性水平的1251并入目标分子中的合成方法包括A.桑德迈尔(Sandmeyer)反应和类似反应一这个程序将芳胺或杂芳胺转化为诸如四氟硼酸盐等重氮盐，并且随后使用Na^I转化为经1251标记的化合物。所述程序由朱G-D(Zhu,G-D.)和同事报导于有机化学杂志a.C7^附.),2002年，67，943-948中。B.酚的邻位1251碘化一这个程序使得在酚的邻位上并入1251，如柯里尔T.L.(Collier,T.L.)和同事在标记化合物放射性药物杂志(/.Co附;^.)，1999年,42,S264-S266中所报导。C.芳基溴和杂芳基溴与1251进行交换一这个方法一般是两步法。第一步是在存在三烷基锡卤化物或六烷基二锡[例如(CH3)3SnSn(CH3)3]的情况下使用(例如)Pd催化型反应[即Pd(Ph3P)4]或通过芳基锂或杂芳基锂将芳基溴或杂芳基溴转化为相应的三烷基锡中间体。代表性程序由李巴斯M.-D.(LeBas,M,D.)和同事报导于标记化合物放射性药物杂志(■/.ZWeZ/e^Cow/^.ia&o/^a7w.),2001年，44,S280-S282中。经放射性标记的式(Ia)的组胺H3受体化合物可以用于筛选分析中以鉴别/评估化合物。一般来说，可以对新近合成或鉴别的化合物(即测试化合物)评估其降低"经放射性标记的式(Ia)化合物"与H3受体结合的能力。因此，测试化合物与"经放射性标记的式(Ia)化合物"竞争结合组胺H3受体的能力与其结合亲和性直接相关。经标记的本发明化合物与组胺H3受体结合。在一个实施例中，经标记化合物具有小于约500uM的IC5o，在另一个实施例中，经标记化合物具有小于约100yM的ICso，在另一个实施例中，经标记化合物具有小于约10iiM的IC5d，在另一个实施例中，经标记化合物具有小于约1yM的ICso，并且在另一个实施例中，经标记抑制剂具有小于约0.1yM的IC50。尤其根据本发明的评论，所揭示受体和方法的其它用途对于所属领域的技术人员来说将变得显而易见。将认识到，本发明方法的步骤无需进行任何特定次数或以任何特定顺序进行。在研究过本发明的以下实例之后，本发明的其它目的、优点和新颖特征对于所属领域的技术人员来说将变得显而易见，所述实例打算作为说明而不打算构成限制。实例实例l:本发明化合物的合成本发明化合物的说明性合成展示在图1到图7中，其中符号具有与本发明通篇所用相同的定义。由以下实例来进一步说明本发明的化合物和其合成。提供以下实例来进一步说明本发明，但并非将本发明局限于这些实例的细节。本文上文和下文中所述的化合物是根据CSChemDrawUltra7.0.1版、AutoNom2.2版进行命名。在某些情况下使用俗名并且应了解这些俗名将为所属领域的技术人员所了解。化学用配备有4核可自动切换探头和z梯度的瓦里安汞Vx-400(VarianMercuryVx-400)或配备有四核探头(QNP;QuadNucleusProbe)或宽带反向(BBI;BroadBandInverse)和z梯度的布鲁克阿旺斯-400(BrukerAvance-400)来记录质子核磁共振。HNMR)谱。关于用作参考的残余溶剂信号以百万分率(ppm)提供化学位移。使用如下NMR缩写8=单峰，d-双重峰，t-三重峰，q二四重峰，111=多重峰，br-宽峰，dt=三重峰的双重峰，{(1=双重峰的三重峰，dd-双重峰的双重峰，dddz双重峰的双重峰的双重峰。使用史密斯合成器"1(SmithSynthesizer)或艾姆瑞斯伏化器tm(EmrysOptimizer)(个人化学公司(PersonalChemistry))来实施微波照射。用硅胶60F254(默克(Merck))来进行薄层色谱(TLC)，用PK6F硅胶60A1mm板(沃特曼(Whatman))来进行制备型薄层色谱(制备型TLC)，并且使用金赛吉60(Kieselgel60)0.063-0.200mm(默克(Merck))用硅胶柱来进行柱色谱。用步琪(Buchi)旋转蒸发仪在减压下进行蒸发。在钯过滤期间使用硅藻土545(Celite545)。LCMS规格HPLC泵LC-10ADFP，岛津公司(ShimadzuInc.);HPLC系统控制器SCL-10AFP，岛津公司(ShimadzuInc);UV检测器SPD-10AF尸，岛津公司(ShimadzuInc);自动取样器CTCHTS，PAL，利普科学(LeapScientific);质谱仪API150EX,具有涡轮离子喷雾源(TurboIonSpraysource),美国应用生物系统公司/蒙迪斯赛柯斯公司(AB/MDSSciex);软件分析家1.2(Analyst1,2)。实例1.1:制备中间体(及)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)苯基硼酸步骤A:制备中间体甲烷磺酸4-溴苯乙酯将4-溴苯乙醇(38.9g，193mmol)溶解于DCM(193mL)中。加入三乙胺(40.4mL，290mmol)并且使混合物在冰浴中冷却。通过加料漏斗逐滴加入甲垸磺酰氯(18mL，232mmol)。移除冰浴并且将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用DCM(200mL)稀释，用1MHC1(各100mL)洗涤两次，接着用盐水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并过滤。在减压下去除溶剂，得到定量产率的标题化合物(54.0g)。'H雨R(400MHz,CDC13)Sppm2.89(s,3H)，3.02(t，J=6.82Hz,2H),4.40(t,=6.82Hz，2H)，7.03-7.17(m,2H),7.43-7.47(m，2H)。65步骤B:制备中间体(及)-l-(4-溴苯乙基)-2-甲基吡咯垸将甲垸磺酸4-溴苯乙酯(12.2g，43.8mmoD溶解于乙腈(88mL)中。加入碳酸钠(6.04g，57.0mmo1)，接着加入(A)-(-)-2-甲基吡咯烷(4.48g，52.6mmol)。将反应混合物升温到80'C并且搅拌整夜。将碳酸钠过滤并且在减压下去除溶剂。将粗残余物再次悬浮于乙酸乙酯(约200mL)中，用1MHC1(75mL)萃取。用1MHC1(各30mL)将乙酸乙酯再萃取三次。将HCl层合并并且通过加入碳酸钠使其呈碱性(pH值为约10)。用DCM(100mL)萃取碱性水层。将1mL的50%氢氧化钠加入水层中，随后用DCM(各50mL)将其萃取三次。将DCM层合并，经Na2S04干燥并过滤。在减压下去除溶剂，得到黄色油状物(10.2g，87%粗产率)。通过用乙酸乙酯、接着用乙酸乙酯中的0-10%MeOH洗提的二氧化硅柱色谱将粗油状物进一步纯化，得到呈浅黄色油状的标题化合物(8,85g，75%)。C13H18BrN的精确质量计算值267.1，实验值LCMS附/z=268.0(M+H+);'HNMR(400MHz,甲醇-^)Sppm1.15(d,J=6.06Hz,3H),1.37-1.53(m,1H),1.73-1.86(m,2H),1.94-2.07(m，1H),2.21-2.35(m,2H),2.35-2.48(m,1H)，2.68-2.91(m,2H)，2,98-3.11(m,1H),3.18-3.29(m,1H)，7.14陽7.20(m，2H),7.38-7.48(m,2H)。步骤C:制备中间体CR)-4-(2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基)苯基硼酸在氩气下将(i)-l-(4-溴苯乙基)-2-甲基吡咯烷(2.16g，8.04mmd)溶解于THF(20mL)中。将反应混合物冷却到-78'C并且缓慢加入正丁基锂(1.6M己垸溶液，6.53mL，10.4mmo1)。搅拌90分钟后，加入硼酸三异丙酯(7.42mL，32.1mmol)。将反应在-78。C下保持2小时。使其升温到室温并且搅拌1.5小时。用40mL的1MHC1使混浊的反应混合物中止反应。在减压下去除THF。用50%氢氧化钠使剩余水溶液呈碱性(pH值为约8)并且用乙酸乙酯(各50mL)将其萃取两次，以及用DCM(各50mL)萃取三次。将经合并有机物经MgS04干燥，过滤并浓缩，得到1.70g黄色泡沫状物。将泡沬状物用Et20(2X20mL)湿磨，并且在高真空下干燥，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.19g，64。/。产率)。d3H2。BN02的精确质量计算值233.2，实验值LCMSm/z=234.2(M+H+);NMR(400MHz,甲醇-A)Sppm1.25(d，《/=6.32Hz,3H),1.49-1,61(m，1H),1.80-1.97(m，2H),2.04-2.18(m，1H),2.61-2.74(m,2H),2.76-2.98(m,3H),3.19-3.45(m,2H),7.16(d,2H),7.48-7.62(m,2H)。实例1.2:制备{4'-[2-((及)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-联苯-4-磺酰基}-乙酸甲酯(化合物19)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>步骤A:制备中间体2-联苯-4-基-乙醇在(TC下通过加料漏斗向含有THF(250mL)中的4-联苯乙酸(20.0g，94.2mmo1)的1000mL圆底烧瓶中加入硼烷THF络合物(240mL，240mmol)。接着将反应加热到65'C达3小时并且接着冷却到0°C。用MeOH(250mL)缓慢中止反应并且浓縮。将产物用EtOAc(500mL)稀释并且用1MHC1(200mL)、饱和NaHC03(200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机物经MgS04干燥，过滤并浓縮，得到呈白色固体状的标题化合物(18.0g，96%产率)。'H丽R(400MHz,CDC13)Sppm2.92(t,J=6.44Hz,2H),3.91(t,J=6.57Hz，2H)，7.29-7.37(m，3H),7.40-7.47(m,2H)，7.52-7.61(m，4H)。步骤B:制备中间体甲烷磺酸2-联苯-4-基-乙酯向含有DCM(50mL)中的2-联苯-4-基-乙醇(5.00g，25.2mmol)的250mL圆底烧瓶中加入三乙胺(3.52mL，25.2mmol)和甲磺酰氯(2.16mL，27.7mmol)。将这种混合物在-30'C下搅拌并且经2小时使其升温到25'C。将反应物过滤并用EtOAc(100mL)稀释。将这种物质用水(50mL)、1MHC1(50mL)、饱和NaHC03(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机物经MgS04干燥，过滤并浓縮，得到呈奶白色固体状的标题化合物(5.93g，85%产率)。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm2.89(s,3H),3.11(t,■/=6.82Hz，2H),4.46(t,/=6.95Hz，2H)，7.29-7.34(m，2H)，7.34-7.38(m,1H),7.41-7.47(m，2H),7.54-7.60(m,4H)。步骤C:制备中间体(W)-l-(2-联苯-4-基-乙基)-2-甲基-吡咯烷向配备有冷凝器的250mL三颈圆底烧瓶中装入乙腈(30mL)中的碳酸钠(14.6g，137.4mol)和(i)-2-甲基-吡咯烷盐酸盐(5.57g，45.8mmol)。将混合物在25'C下搅拌IO分钟，并且加入乙腈(50mL)中的甲垸磺酸2-联苯-4-基-乙酯(14.5g'52.7mmol)。接着将混合物加热到回流并且搅拌16小时。将反应物过滤并浓縮，得到深棕色油状物。将这种物质溶解于EtOAc(125mL)中并用1MHC1(4X25mL)萃取。将水层合并并且通过加入50。/。NaOH(20mL)使其呈碱性。将水层用DCM(7X25mL)萃取，将有机层合并，经Na2S04干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(百特基(Biotage)柱65M，2。/。-20。/。MeOH/DCM)将粗反应混合物纯化，得到呈橙色油状的标题化合物(10.1g，82%)。C19H23N的精确质量计算值265.2，实验值LCMSw/z=266.1(M+H十)；'HNMR(400MHz，CDC13)Sppm1.13((!，■/=6.06Hz,3H),1.40-1.51(m,1H),1.66-1.78(m,1H),1.78-1.88(m,1H)，1.88-1.99(m，1H),2.21(q，《/=8.84Hz，1H)，2.28-2.39(m,2H)，2.79-2.94(m,2H)，3.07(td,/=11.24,6.06Hz,1H),3.27(dt，//=8.65,力=2.65Hz，1H),7.29(d,/=8.34Hz,2H)，7.31-7.35(m，1H)，7.38-7.46(m，2H),7.49-7.54(m，2H)7.55-7.62(m,2H)。步骤D:制备中间体4'-[2-((及)-2-甲基-吡咯烷-l-基)-乙基-联苯-4-磺酰氯在100mL圆底烧瓶中将(i)-l-(2-联苯-4-基-乙基)-2-甲基-卩比咯烷(0.703g，2.65mmol)溶解于DCM(10mL)中并冷却到0。C。经10分钟逐滴加入DCM(10mL)中的氯磺酸(1.76mL，26.5mmol)。将反应物搅拌3小时，同时缓慢升温到25'C。通过逐滴加入50。/。饱和NaHC03的冰冷溶液(10mL)中来中止反应，加入其它冰使溶液保持冰冷。用DCM(20mL)稀释这种物质并且分离各层。用DCM(2X40mL)萃取水层。将经合并有机物经Na2S04干燥，过滤并浓縮，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.74g，74%)。C19H22N02S的精确质量计算值363.1，实验值LCMSw/z=364.1(M+H+);NMR(400MHz,DMSO-^)Sppm1.21(d,J=7.07Hz,0.3H),1.40(d,J=6.57Hz,2.7H),1.62(s，1H),1.96(s，2H),2.14-2.27(m，1H)，2.98-3.12(m,2H),3.14-3.28(m,2H),3.44(s,1H),3.49-3.59(m,1H),3.59-3.69(m,1H),7.42(d，J=8.34Hz，2H),7.59-7.64(m,2H)，7.64-7.70(m，4H)。步骤E:制备中间体4'-[2-(CR)-2-甲基-吡咯垸-l-基)-乙基I-联苯-4-亚磺酸钠盐向20mL闪烁瓶中装入(《)-4'-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-联苯-4-磺酰氯(l.OOg，2.50mmol)、亚硫酸钠(0.598g，4.75mmol)和碳酸氢钠(0.629g，7.49mmol)。接着加入水(9mL)并且将所得混合物在8(TC下搅拌3小时。将反应物过滤并用水(3mL)和己烷(10mL)洗涤。将奶白色固体在真空下干燥整夜，得到标题化合物(0.660g，40%)。步骤F:制备{4'-[2-((及)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基1-联苯-4-磺酰基}-乙酸甲酯向20mL闪烁瓶中加入(R)-4'-[2-(2-甲基-卩比咯烷-l-基)-乙基]-联苯-4-亚磺酸钠盐(125mg，356ymol)、DMSO(0.5mL)和2-溴乙酸甲酯(43.9y1，462umol)。将这种混合物在25。C下搅拌7天。向其中加入水(20mL)和DCM(20mL)。将所得混合物过滤，分离各层并且用DCM(20mL)萃取水层。将经合并有机层用水(5mL)洗涤，经Na2S04干燥，过滤并浓縮。将这种物质从DCM/Et20中再结晶，过滤并在真空下干燥。将这种物质溶解于DCM(2mL)中并且加入Et20(1.0mL)中的IMHCI。将这种物质过滤并在真空下干燥，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(0.082g，50%产率)。C22H27N04S的精确质量计算值401.2,实验值LCMSm/z=402.2(M+H+);&NMR(400MHz，甲醇-A)Sppm1.33(<!,/=6.82Hz,1H)，1.49(d，《/=6.32Hz，2H),1.71-1.82(m,1H),2.01-2.25(m，2H),2.30-2.42(m,1H),3.06-3.24(m,2H),3.24-3.37(m,2H)，3.53-3.60(m,1H)，3.61-3.72(m,4H),3.73-3.81(m，1H)，4.40(s,2H)，7.49(d,/=8.34Hz，2H)，7.72(d,J=8.34Hz，2H)，7.88(d,/=8.34Hz，2H)，8.00(d,/=8.59Hz，2H)。实例1.3:制备{4'-[2-((及)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基-联苯-4-磺酰基}-乙酸叔丁酯(化合物18)向20mL闪烁瓶中加入(i)-4'-[2-(2-甲基-吡咯烷-l-基)-乙基]-联苯-4-亚磺酸钠盐(200mg,569umol)、DMSO(2.0mL)和2-溴乙酸叔丁酯(109U1，740Pmol)。将这种混合物在25'C下搅拌3天。向其中加入水(20mL)和二氯甲垸(20mL)。将所得混合物过滤，分离各层并且用DCM(20mL)萃取水层。将经合并有机层用水(5mL)洗涤，经Na2S04干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(乙腈中的0.1。/。TFA/水中的0.1%TFA)纯化粗混合物。将洗提份用饱和碳酸钾U0mL)中和并用DCM(5X20mL)萃取。将有机物经Na2S04干燥，过滤并浓縮，得到呈白色蜡状固体状的标题化合物(326mg，40%产率)。C25H33N04S的精确质量计算值443.6，实验值LCMSw/z=444.6(M+H+)。实例1.4:制备6-{4-[2-((及)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1，1-二氧代-1入6-硫代苯并二氢吡喃-4-酮(化合物7)向含有THF(4mL)中的(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(0.182g，0.78mmol)的5mL史密斯瓶(Smithvial)中加入6-氯-l,l-二氧代-l入6-硫代苯并二氢吡喃69-4-酮(0.150g，0.650mmol)、乙酸钾(0.414g，1.95mmol)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-联苯(X陽Phos)(0.016g,0.033mmol)和乙酸钯(II)(0.0029g，0.013mmol)。使用史密斯合成器(SmithSynthesizer)(微波)将这种混合物加热到120'C达45分钟。通过硅藻土过滤反应物，同时用EtOAc(10mL)冲洗。将粗物质浓縮并通过制备型HPLC(乙腈中的0.1%TFA/水中的0.1%TFA)纯化。将洗提份冻干，得到呈油状的标题化合物(0.189g,61%产率)。C22H25N03S的精确质量计算值383.2，实验值LCMSm/z=384.2(M+H+);'HNMR(400MHz,甲醇-A)Sppm1.33(d,■/=6.82Hz,1H),1.49(d,J=6.57Hz,2H),1.70-1.83(m,1H),2.01隱2.23(m,2H)，2.29隱2.41(m,1H)，3.05陽3.23(m,2H),3.23-3.30(m，1H),3.30隱3.33(m,2H),3.37({,/=3.37Hz,2H),3.48-3.59(m,1H)，3.61-3.69(m,1H),3.73陽3.83(m，1H),3.86(t,/=6.01Hz,2H)，7.47(d,■/=8.34Hz,2H),7.67(d，■/=8.34Hz,2H),7.99(d,■/=8.18Hz，1H),8.08(dd,力=8.17Hz,力=1.93Hz，1H),8.25((!，>/=2.02Hz,IH)。实例1.5:制备(及)-1-{2-[4'-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯垸(化合物3)步骤A:制备中间体(4-溴苯基)(2-甲氧基乙基)硫烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>向4-溴苯硫酚(2.50g，12.6mmol)于DMF(15mL)中的溶液中加入氢化钠(于矿物油中的60%分散液)(0.754g，18.8mmo1),接着加入l-溴-2-甲氧基乙烷(2.62g，18.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应物用水稀释并用EtOAc萃取两次。通过硅胶快速色谱(于己垸中的0-5%EtOAc)纯化，得到呈透明油状的标题化合物(2.58g,83%产率)。'HNMR(400MHz,甲醇-^)Sppm3.11(t，/=6.44Hz，2H),3.28-3.31(m,3H),3.56(t，■/=6.44Hz，2H),7.28((!,■/=8.59Hz,2H),7.43(d,/=8.59Hz,2H)。步骤B:制备中间体l-溴-4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>向(4-溴苯基)(2-甲氧基乙基)硫烷(2.58g，10.4mmol)于DCM(25mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(最大77%)(4.91g，21.9mmoD。将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应物用1NNaOH碱化并用EtOAc萃取三次。将有机物经MgS04干燥，过滤并浓缩，得到呈透明油状的标题化合物(2.91g，100%产率)。&NMR(400MHz，甲醇隱A)Sppm3.17(s,3H)，3.49(t,J=5.81Hz,2H),3.71(t,■/=5.81Hz,2H)，7.73-7.87(m,4H)。步骤C:制备(及)-1-{2-4'-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-联苯-4-基-乙基}-2-甲基-吡咯烷向厚壁小瓶中加入EtOH(0.75mL)与苯(2.25mL)的混合物中的l-溴-4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯(320mg，1.15mmol)、(i)-4-[2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基]苯基硼酸(267mg，1.15mmol)、Na2C03水溶液(2M溶液，1.15mL，2.29mmo1)和四(三苯基膦)钯(0)(33.1mg，0.029mmo1)。将所得反应混合物在微波照射下在IOO'C下加热60分钟。用水稀释反应混合物并且分离有机物。用EtOAc萃取水层。将经合并有机物浓縮，溶解于DMSO中，并通过HPLC(乙腈中的0.1。/。TFA/水中的0.1%TFA)纯化。将经合并洗提份用1NNaOH碱化并用EtOAc萃取三次。将经合并有机物经MgS04干燥，过滤并浓縮。将残余物溶解于MeOH(2mL)中。接着加入HC1UMEt20溶液，0.72mL)，然后加入EtOAc(5mL)。将所得混合物浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物的盐酸盐(303mg，62%产率)。C22H29N03S的精确质量计算值387.2，实验值LCMSw/z=388.4(M+H+);NMR(400MHz,甲醇-^)Sppm1.33(d,■/=6.82Hz,0.3H),1.50(d,■/=6.32Hz,2.7H),1.70陽1.86(m,1H)，2.00-2,25(m,2H),2.28-2.43(m,1H),3.04-3.29(m,7H)，3.49-3.58(m，3H),3.58-3.70(m,1H),3.70-3.84(m,3H),7.48(d,J=7.83Hz,2H),7.70(d，/=7.07Hz,2H),7.86(d，■/=7.83Hz,2H),7,97(d,■/=7.83Hz，2H)。实例1.6:制备(及)-2-甲基-1-{2-[4'-(丙垸-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-吡咯烷(化合物5)使用l-溴-4-(丙基磺酰基)苯(274mg，1.04mmol)和(及)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(243mg,1.04mmol)作为起始物质，以与实例1.5步骤C中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为52%的白色固体。C22H29N02S的精确质量计算值:371.2，实验值LCMSot/z=372.3(M+H+);!HNMR(400MHz,甲醇-^)Sppm1.01(t,■7-7.45Hz,3H),1.33(d,/=6.82Hz，0.3H)，1.49(d,J=6.57Hz，2.7H)，1.65-1.82(m,3H),2.02-2.22(m,2H),2.28-2.41(m,1H),3.03-3.30(m，6H),3.49-3.58(m,1H),3.59-3.71(m,1H)，3.71-3.83(m,1H),7.38-7.54(m,2H),7.72(d，/=8.08Hz,2H),7.81-7.93(m,2H),7.93-8.05(m,2H)。实例1.7:制备(及)-2-甲基-l-[2-(4'-苯基甲烷磺酰基-联苯-4-基)-乙萄-吡咯烷(化合物6)使用l-(苄基磺酰基)-4-溴苯(115mg，0.370mmol)和(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(86.1mg，0.370mmol)作为起始物质，以与实例1.5步骤C中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为50。/。的黄色固体。C26H29N02S的精确质量计算值:419.2，实验值LCMSm/z=420.4(M+H+);'HNMR(400MHz,甲醇-山)Sppm1.33(d,J=7.07Hz,0.3H),1.48(d,:-6.32Hz,2.7H)，1.68-1.82(m,1H),2.00-2.25(m,2H),2.28誦2.41(m,1H),3.04-3.28(m,4H),3.46-3.59(m,1H),3.58-3.69(m,1H),3.70-3.82(m,1H),4.53(s,2H),7.07-7.20(m,2H),7.21-7.37(m，3H),7.46(d,■/=8.08Hz,2H),7,59-7.82(m,6H)。实例1.8:制备(及)-1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙垸-1-磺酰基)-联苯-4-基卜乙基}-2-甲基-吡咯烷(化合物8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>使用l-溴-4-(3-甲氧基丙基磺酰基)苯(81,0mg，0.276mmol)和("-4-[2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基]苯基硼酸(64.4mg，0.276mmol)作为起始物质，以与实例1.5步骤C中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为53%的透明固体。C23H31N03S的精确质量计算值401.2，实验值LCMSw/z=402.2(M+H+);NMR(400MHz,甲醇陽c4)Sppm1.45((!,/=6.32Hz,3H),1.67-1.83(m，1H),1.83-1.98(m,2H),2.01-2.18(m,2H)2.23-2.40(m,1H)，2.99-3.29(m,9H)，3.38-3.53(m,3H),3.53-3.63(m,1H),3.64-3.76(m,1H)，7.47(d,■/=8.34Hz，2H),7.71((!，■/=8.08Hz,2H),7.89(d，/=8.34Hz，2H),7.94-8.02Cm,2H)。实例1.9:制备(及)-2-甲基-1-{2-[4'-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-联苯-4-基-乙基}-吡咯烷(化合物9)使用l-溴-4-(异丁基磺酰基)苯(189mg，0.682mmol)和("-4-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]苯基硼酸(159mg，0.682mmol)作为起始物质，以与实例1.5步骤C中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为41%的黄色油状物。C23H31N02S的精确质量计算值385.2，实验值LCMSw/z=386.1(M+H+);NMR(400MHz,甲醇陽A)5ppm1.06(d，J=6.82Hz,6H),1.48(d,/=6.57Hz，3H),1.70-1.86(m,1H),2.03-2.23(m,3H)，2.27-2.41(m,1H),3.07-3.28(m,6H),3.52-3.68(m,2H),3.67-3.81(m,1H),7.47(d,■/=8.08Hz,2H),7.70(d,/=8.08Hz,2H),7.87(d，■/=8.34Hz，2H),7.93-8.03(m,2H)。实例1.10:制备2-{4'-[2-((及)-2-甲基-吡咯垸-1-基)-乙基-联苯-4-磺酰基}-乙醇(化合物10)使用2-(4-溴苯基磺酰基)乙醇(238mg，0.898mmol)和(i)-4-[2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基]苯基硼酸(209mg，0.898mmol)作为起始物质，以与实例1.5步骤C中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为34%的白色固体。C21H27N03S的精确质量计算值373.2，实验值LCMSm/z=374.2(M+H+);NMR(400MHz,甲醇-^)Sppm1.33(d，0.3H)，1.49((!，/=6.32Hz,2.7H),1.70-1.85(m,1H),2.02-2.20(m，2H),2.28-2.4373(m,1H),3.05-3.28(m,4H),3.45(t,/=6.19Hz,2H)，3.50-3,59(m,1H),3.59-3.68(m1H),3.73-3.82(m，1H),3.89(t,/=6.19Hz,2H),7.47(d,/=8.08Hz,2H),7.70(d,=8.08Hz，2H),7.87(d,■/=8.34Hz,2H),7.99(d,J=8.34Hz,2H)。实例1.11:制备{4'-〖2-((及)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基-联苯-4-磺酷基}-乙酸乙酯(化合物11)使用2-(4-溴苯基磺酰基)乙酸乙酯(207mg，0.674mmol)和(i)-4-[2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基]苯基硼酸(157mg，0.674mmol)作为起始物质，以与实例1.5步骤C中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为6%的透明固体。C23H29N04S的精确质量计算值415.2，实验值LCMSm/z=416.7(M+H+);NMR(400MHz,甲醇-A)Sppm1.15(m,3H),1.33(d,J=6.82Hz,0.3H),1,50((!,■/=6.57Hz,2.7H),1.70-1.84(m,1H),2.00-2,23(m,2H),2.29-2.43(m,1H),3.05-3.28(m，4H),3.50-3.59(m,1H),3.59-3.70(m，1H),3.71-3.82(m,.1H),4.11(q,■/=7.07Hz，2H),4.38(s,2H),7.48(d,J=8.34Hz,2H),7.71(d，J=8,34Hz,2H),7.88(d，J"=8.59Hz,2H),8.00(d,/=8.59Hz,2H)。实例1.12:制备(W)-l-[2-(4'-环戊烷磺酰基-联苯-4-基)-乙基]-2-甲基-吡咯烷(化合物14)使用l-溴-4-(环戊基磺酰基)苯(250mg，0.864mmol)和(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(202mg，0.864mmol)作为起始物质，以与实例1.5步骤C中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为40%的白色固体。C24H31N02S的精确质量计算值397.2，实验值LCMSm/z=398.4(M+H+);NMR(400MHz,甲醇-^)Sppm1.48(d,J"=6.57Hz,3H),1.59-1.80(m,5H),1.84-1.96(m,2H),1.96-2.20(m,4H),2.27-2.42(m,1H)，2.99-3.29(m,3H),3.42-3.59(m,2H),3.59-3.81(m,3H),7.48(d,/=8.08Hz,2H),7.73(d,/=8.34Hz，2H),7.84-7.92(m,2H),7.93-8.04(m,2H)。实例1.13:制备(i)-l-[2-(4'-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-乙基卜2-甲基-吡咯烷(化合物1)向厚壁小瓶中加入EtOH(0.75mL)与苯(2.25mL)的混合物中的(/)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-2-甲基-吡咯烷(200mg，0.746mmol)、4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(194mg，0.969mmol)、Na2C03水溶液(0.746mL，1.49mmol，2M溶液)和四(三苯基膦)钯(O)(21.5mg,0.019mmol)。将所得反应混合物在微波条件下在IOO'C下加热30分钟。用水稀释反应混合物并且分离有机相。用EtOAc萃取水层。将经合并有机物浓縮，溶解于DMSO中并且通过HPLC(乙腈中的0.P/。TFA/水中的0.1%TFA)纯化。将经合并洗提份用1NNaOH碱化并且用EtOAc萃取三次。将经合并有机物经MgS04干燥，过滤并浓縮。将残余物溶解于MeOH(2mL)中。接着加入HC1(1MEt20溶液，0.72mL)，然后加入EtOAc(5mL)。将所得混合物浓縮，得到呈白色固体状的标题化合物的盐酸盐(70,0mg，25%产率)。C2。H25N02S的精确质量计算值343.2，实验值LCMSm/z=344.2(M+H+);!HNMR(400MHz,甲醇-^)Sppm1.33(d,/=6.82Hz，0.3H),1.48(d,J=6.57Hz,2.7H),1.70-1.82(m,1H),2.02-2.20(m,2H)，2.30-2.40(m，1H),3.06-3.22(m，4H)，3.23-3.33(m,3H),3.46-3.57(m，1H)，3.59-3.69(m,1H),3.71-3.84(m,1H),7.48(d，7=8.34Hz,2H)，7.70(d,/=8.34Hz，2H)，7.87(d,/=8.59Hz,2H)，8.01(d,/=8.59Hz,2H)。实例1.14:制备(/0-2-甲基-1-{2-[4'-(丙垸-2-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-吡咯烷(化合物4)使用CR)-l-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-2-甲基-妣咯垸(200mg，0.746mmol)和4-(异丙基磺酰基)苯基硼酸(170mg，0.746mmol)作为起始物质，以与实例1.13中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为58%的透明固体。C22H29N02S的精确质量计算值371.2，实验值LCMSw/z=372.3(M+H十)；'HNMR(400MHz,甲醇-(/4)5ppml.20墨1.33(m,6H)，1.48(d,J=6.06Hz,3H),1.70-1.87(m,1H),2.04-2.22(m，2H),2.30-752.42(m,1H),3.01-3.29(m,3H),3.32-3.46(m,2H),3.48-3.82(m,3H),7.48(d，■/=7.83Hz,2H),7.70(d,J=7.83Hz，2H),7.80-8.05(m,4H)。实例1.15:制备(及)-l-[2-(4'-乙烷磺酰基-联苯-4-基)-乙基]-2-甲基-吡咯烷(化合物2)使用l-溴-4-(乙基磺酰基)苯(365mg,1.465mmol)和(i)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)苯基硼酸(342mg，1.465mmol)作为起始物质，以与实例1.5步骤C中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为48%的透明固体。C21H27N02S的精确质量计算值357.2，实验值LCMSm/z=358.1(M+H+);'HNMR(400MHz,甲醇-^)Sppml.27(t,J=7.33Hz,3H)，1.35(d,J=7.07Hz,0.3H),.50(d，J二6.57Hz，2.7H)，1.72-1.83(m,1H),2.03-2.23(m,2H)，2.33-2.43(m,1H)，3.07-3.23(m,2H),3.23-3.32(m,4H)，3.51-3.61(m，1H),3.63-3.72(m，1H),3.75-3.83(m,1H),7.49(d,J=8.34Hz,2H)，7.73(d/=8.34Hz,2H)，7.88-7.92(m，2H),7.97-8.01(m,2H)。实例1.16:制备(及)-1-{2-[4'-(2-乙氧基-乙垸磺酰基)-联苯-4-基1-乙基}-2-甲基-卩比咯烷(化合物12)使用l-溴-4-(2-乙氧基乙基磺酰基)苯(210mg,0.716mmol)和(7)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)苯基硼酸(167mg，0.716mmol)作为起始物质，以与实例1.5步骤C中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为13%的透明固体。C23H31N03S的精确质量计算值401.2，实验值LCMSm/z=402.2(M+H+);'HNMR(400MHz,甲醇-^)Sppm0.95(t,■/=7.07，3H),1,33(d,J"=6.57，0.3H),1.49(d,/=6.57，2.7H),1.71-1.82(m，1H),2,03-2.20(m，2H),2.31-2.40(m，1H),3.07-3.23(m，2H),3.24-3.29(m,1H),3,32-3.37(m,3H),3.49-3,60(m,3H),3.60-3.70(m,1H),3.73-3.82(m，3H),7.48(d,J=8.34Hz,2H),7.70(d,/-8.34Hz，2H)，7.85(d,/=8.59Hz,2H),7.98(m,2H)。实例1.17:制备(及)-1-{2-[3'-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-联苯-4-基-乙基}-2-甲基-吡咯烷(化合物16)步骤A:制备中间体(3-溴苯基)(2-甲氧基乙基)硫烷向氢化钠(96.6mg，2.42mmo1)于DMF(4.2mL)中的悬浮液中加入3-溴苯硫酚(0.22mL，2.132mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将l-溴-2-甲氧基乙垸(0.22mL，2.341mmol)加入反应混合物中。搅拌17小时后，将反应混合物用H20中止反应并且用EtOAc萃取。将经合并有机层用H20、盐水洗涤，经MgS04干燥并浓縮。用15%EtOAc/85。/。己烷通过硅胶柱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(425.1mg，81。/0)。'HNMR(400MHz,甲醇-^)Sppm3,13(t,■/=6.5Hz,2H),3.33(s,3H),3.57(t,■/=6.5Hz,2H),7.20(dd，J=7.9,7.9Hz，1H),7.30隱7.35(m,2H),7.50-7.52(m,1H)。步骤B:制备中间体l-溴-3-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯向(3-溴苯基)(2-甲氧基乙基)硫烷(425.1mg，1.72mmol)于DCM(8.5mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(最大77%)(1.09g，4.88mmo1)。将所得反应混合物在室温下搅拌21小时。在完成后，将反应混合物用饱和NaHC03中止反应并用EtOAc萃取。将经合并有机层用H20、盐水洗涤，经MgS04干燥并浓缩。用30%EtOAc/70。/。己垸通过硅胶柱纯化残余物，得到呈无色油状的产物(0.426g，89%)。'HNMR(400MHz,甲醇-A)Sppm3.172(s，3H)，3.514(t，J=5.7Hz，2H)，3.719(W=5.7Hz,2H)，7.540(dd,/=8.0,8.0Hz，1H)，7.85-7.91(m,2H),8.06(dd，J=1.8,1.8Hz,1H)。步骤C:制备(及)-1-{2-[3'-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-联苯-4-基-乙基}-2-甲基-吡咯烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>向反应瓶中装入乙醇(0.50mL，8.563mmol)与苯(1.5mL)的混合物中的1-溴-3-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯(200.7mg，0.719mmol)、(i)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)苯基硼酸(170.1mg，0.7297mmol)、碳酸钠(0.716mL，1.432mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(20.0mg,0.01731mmol)。使用微波将所得反应混合物在IO(TC下加热1.5小时。在完成后，吸移出有机层并且用EtOAc萃取水层。将经合并有机层经MgS04干燥并浓縮。将残余物通过制备型HPLC纯化，冻干并用HC1处理，得到标题化合物的盐酸盐(152.3mg)。C22H29N03S的精确质量计算值387.2，实验值LCMSm/z=388.4(M+H+);NMR(400MHz，甲醇-A)Sppm1.48((!，/=6.5Hz,3H),1.71-1.82(m,1H),2.01-2.22(m,2H),2.31-2.41(m,1H),3.06-3.23(m,5H),3.24-3.36(m,2H),3.51-3.58(m,3H),3.61-3.70(m,1H),3.72-3.80(m,3H),7.48(d，/=8.3Hz,2H),7.68-7.73(m,3H),7.91(ddd,J=1.1,1.6,7.9Hz，1H),7.97(ddd,■/=1.1,1.7,7.8Hz,1H),8.13(dd,J=1.7,1.7Hz,1H)。实例1.18:制备(W)-l-[2-(4'-乙烯磺酰基-联苯-4-基)-乙基]-2-甲基-吡咯烷(化合物13)向反应瓶中装入乙醇(0.500mL，8.56mmo1)与苯(1.5mL)的混合物中的异丁酸2-(4-溴苯基磺酰基)乙酯(120mg，0.357mmol)、(i)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)苯基硼酸(85.7mg,0.368mmol)、碳酸钠(0.357mL，0.714mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(11.6mg，10.0umol)。使用微波照射将所得反应混合物在IOO'C下加热1.5小时。在完成后，吸移出有机层并且用EtOAc萃取水层。将经合并有机层经MgS04干燥并浓縮。将经合并有机层经MgS04干燥并浓縮。将残余物通过制备型HPLC纯化，冻干并用HC1处理，得到标题化合物的盐酸盐(16.7mg)。C21H25N02S的精确质量计算值355.2，实验值LCMSm/z=356.3(M+H+);'HNMR(400MHz,甲醇-A)Sppm1.49(d,■/=6.5Hz,3H),1.71-1.82(m,1H),2.02-2.21(m,2H)，2.30-2.40(m,1H),3.07-3.23(m，2H)，3.24-3.35(m,2H),3.49-3.60(m,1H),3.60-3.70(m,1H),3.73-3.81(m,1H),6.14(dd，J=0.0,9.9Hz，1H),6,43(dd,■/=0.0,16.5Hz,1H),6.93(dd,■/=9.9,16.5Hz，1H),7.48(d,/=8.3Hz,2H),7.70(d,J=8.2Hz,2H),7.84-7.88(m,2H),7.93-7.97(m,2H)。实例1.19:制备2-{4'-[2-((及)-2-甲基-吡咯垸-1-基)-乙基]-联苯-3-磺酰基}-乙醇(化合物17)使用2-(3-溴苯基磺酰基)乙醇(116.5mg，0.439mmol)和(i)-4-(2-(2-甲基吡咯垸小基)乙基)苯基硼酸(102.8mg，0.4410mmol)作为起始物质，以与实例1.17步骤C中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为51%的白色固体。C21H27N03S的精确质量计算值373.2'实验值LCMSm/z=374.2(M+H+);NMR(400MHz,甲醇-(/4)Sppm1.487(d,J=6.5Hz,3H),1.71-1,82(m,1H),2.01-2.27(m,2H),2.31-2.41(m,1H),3.06-3,22(m，2H),3.24-3.35(m，2H),3.474(t,■/=6.1Hz,2H),3.49-3.60(m,1H),3.61-3.70(m,1H),3.72-3.80(m,1H),3.90(t,■/=6.1Hz,2H),7.48((!,■/=8.3Hz,2H),7.68墨7.74(m,3H),7.90-7.94(m,1H),7.96-8.00(m,1H)，8.15(dd,J"=1.7,1.7Hz,1H)。实例1.20:制备3-{4'-[2-((及)-2-甲基-卩比咯烷-1-基)-乙基卜联苯-4-磺酰基}-丙-1-醇(化合物15)使用3-(4-溴苯基磺酰基)丙-l-醇(200mg，0.716mmol)和(i)-4-(2-(2-甲基吡咯垸-1-基)乙基)苯基硼酸(167mg，0.716mmol)作为起始物质，以与实例1.5步骤C中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为13%的透明固体。C22H29N03S的精确质量计算值387.2，实验值LCMSm/z二388.3(M+H+);)HNMR(400MHz,甲醇-凶)Sppm1.33(d，■/=6.82Hz,0.3H),1.49(d，J=6.32Hz，2.7H),1.71-1.82(m,1H),1.84-1,93(m,2H)，2.01陽2.21(m,2H),2.31-2.41(m,1H)，3.06-3.23(m，2H),3.24-3.29(m,2H),3.32-3.36(m,2H),3.49-3,70(m,4H),3.73陽3.80(m,1H),7.48((!，/=8.08Hz,2H),7.72(d,J=8.34Hz,2H)，7.89(d,7=8.34Hz,2H),7.97-8.01(m,2H)。实例1.21:制备中间体4'-(2-氯乙基)-4-联苯亚磺酸钠步骤A:制备2-联苯-4-基-乙醇BF3-OEti-PrOAc为稀释从反应器中连续放出的氢气副产物，在整个制备过程中维持氮气通过反应器的强劲流动，直到完成用氢氧化钠水溶液中止反应。向含有乙酸异丙酯(16.7L)的50L反应器中加入硼氢化钠(0.762Kg，20.14摩尔，1.60当量)。用额外乙酸异丙酯(1L)将硼氢化钠冲洗到反应器中。接着足够缓慢地加入4-联苯乙酸(2.67Kg，12.58摩尔，1.00当量)以在反应器夹套冷却下将经搅拌反应器内含物维持在0'C-8'C下。用额外乙酸异丙酯(1L)将联苯乙酸冲洗到反应器中。接着将反应器内含物升温到25'C达一小时并且接着再冷却到-5'C-0。C。接着经三小时的时期以恒定速率加入三氟化硼乙醚络合物(3.584Kg,25.25摩尔，2.01当量)，同时在反应器夹套冷却下将经搅拌反应器内含物维持在0'C-5t:。将反应器内含物升温到2(TC-25'C，并且在所述温度下持续搅拌，直到根据液相色谱证实4-联苯乙酸大体上完全转化(通常在1-12小时内实现大体上完全转化)。接着足够缓慢地加入氢氧化钠(3.355Kg，83.9摩尔，6.67当量)于水(15.0L)中的溶液以在反应器夹套冷却下将经搅拌反应器内含物维持在10°C-20°C。将反应器内含物加热到40'C,并且在所述温度下持续搅拌一小时或直到大体上所有固体都溶解。接着将经搅拌混合物冷却到15°C-20°C，并且使各相分离。排出水相，并且用水(4X5.0L)洗涤有机(上层)相。在升高到不超过6(TC的温度下通过真空蒸馏将上层有机相浓缩到8L体积。将反应器内含物冷却到20。C，并且加入庚垸(20L)。在升高到不超过40'C的温度下通过真空蒸馏将经搅拌反应器内含物浓縮到16L体积。将经搅拌反应器内含物冷却到20'C，在所述温度下搅拌至少2小时，并且随后过滤。将经过滤固体用庚垸(5L)洗涤并在25。C下真空干燥，得到标题化合物2-联苯-4-基-乙醇。产量为约2.148Kg(10.83摩尔，86.1%)。步骤B:制备4'-(2-氯-乙基)-联苯-4-磺酸80向在氮气下搅拌并且通到氢氧化钠水溶液洗涤器中的含有l-氯丁烷(11.4L)的30L反应器中加入2-联苯-4-基-乙醇(1.9323Kg，9.75摩尔，1.00当量)和N,N-二甲基乙酰胺(DMA，84.3g，0.968摩尔，0.099当量)。接着足够缓慢地加入亚硫酰氯(1.468Kg，12.34摩尔，1.27当量)以在反应器夹套冷却下将经搅拌反应器内含物维持在12'C-20。C。用额外l-氯丁烷(50mL)将亚硫酰氯冲洗到反应器中。将反应器内含物加热到55°C，并且在所述温度下持续搅拌11小时，直到根据液相色谱证实2-联苯-4-基-乙醇大体上完成转化为4-(2-氯-乙基)-联苯。加入更多1-氯丁烷(3.9L)，并且将反应器内含物冷却到-5°C。接着足够缓慢地加入氯磺酸(1.648Kg，14.14摩尔，1.45当量)以在反应器夹套冷却下将经搅拌反应器内含物维持在-5'C到1°C。用额外1-氯丁烷(50mL)将氯磺酸冲洗到反应器中。将反应器内含物升温到2(TC-23'C，并且在所述温度下持续搅拌17小时，直到根据液相色谱证实4-(2-氯-乙基)-联苯大体上完成转化为4'-(2-氯-乙基)-联苯-4-磺酸。将反应混合物过滤，并且将经过滤固体用1-氯丁烷(11.5L)洗涤并在55'C下真空干燥到恒重，得到4'-(2-氯-乙基)-联苯-4-磺酸(2.674Kg，9.01摩尔，92.4%产率)，如果使其与空气保持接触，那么它将吸收大量水。步骤C:制备4'-(2-氯-乙基)-联苯-4-磺酰氯向在氮气下搅拌并且通到氢氧化钠水溶液洗涤器中的含有亚硫酰氯(3.82Kg，32.1摩尔，11.5当量)的反应器中足够缓慢地加入4'-(2-氯-乙基)-联苯-4-磺酸(0.831Kg(在关于12.5重量％水含量修正后)，2.80摩尔，1.00当量)以在反应器夹套冷却下将经搅拌反应器内含物维持在5'C-2(TC。接着足够缓慢地加入N,N-二甲基乙酰胺(28.1g，0.323摩尔，0.115当量)以在反应器夹套冷却下将经搅拌反应器内含物维持在-rc到5'C。将SOCI'DMA反应器内含物加热到65'C，并且在所述温度下持续搅拌6.5小时，直到根据液相色谱证实4'-(2-氯-乙基)-联苯-4-磺酸大体上完全转化为4'-(2-氯-乙基)-联苯-4-磺酰氯。在反应器内含物已经冷却到23'C后，加入庚垸(4.75L)，并且在23'C下持续搅拌1.5小时。接着过滤反应混合物。将经过滤固体依次用庚烷(依次为1L和3L)和水(5.4L)洗涤并在40'C下真空干燥到恒重，得到4'-(2-氯-乙基)-联苯-4-磺酰氯(0.6955Kg，2.21摩尔，78.8%产率)。步骤D:制备4'-(2-氯乙基)-4-联苯亚磺酸钠<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>将亚硫酸钠(600.3g，4.76摩尔，5.00当量)、Na2HP04(135.0g，0.951mol，1.00当量)、氯化苄基三乙基铵(11.71g，47.6mmol，0.0500当量)与水(2500mL)的混合物搅拌并且在氮气下加热到37°C。向所得溶液中加入4'-(2-氯-乙基)-联苯-4-磺酰氯(300.2g，0.952摩尔，1.00当量)，同时在氮气下维持搅拌。在加料结束时棕色反应浆料的温度为48'C并且接着升高到6(TC。在所述温度下将反应混合物搅拌13.5小时后，LC/MS分析揭示起始物质完全转化，并且使搅拌混合物冷却到室温。将产物混合物在24。C-29'C下搅拌两小时并接着过滤。将经过滤固体用水(600mL，接着400mL)和乙腈(2X600mL)洗涤并接着在真空下在6CTC下干燥，得到含有作为杂质的磺酸(8.8LC/MS面积。/。)和亚硫酸钠的白色粗4'-(2-氯乙基)-4-联苯亚磺酸钠(243.8g，0.805摩尔，84.6%产率)。除非去除亚硫酸钠杂质，否则4'-(2-氯乙基)-4-联苯亚磺酸钠的后续垸基化不能进行到完全转化。因此，通过以下步骤来去除亚硫酸钠杂质在氮气下在4(TC下将粗4'-(2-氯乙基)-4-联苯亚磺酸钠(231.17g)于水(2.0L)中搅拌15分钟并且接着通过真空过滤回收纯4'-(2-氯乙基)-4-联苯亚磺酸钠，用水(2X1.0L)和乙腈(2X500mL)洗涤，并在6(TC下真空干燥。实例1.22:制备(及)-1-{2-[4'-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基』比咯垸盐酸盐(化合物3，呈盐酸盐形式)步骤A:制备4-(2-氯-乙基)-4'-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-联苯在氮气下向经搅拌的Na2HP04(468.9mg，3.303mmol，1.00当量)、溴化四正丁基铵(106.5mg，0.3303mmol，0.100当量)、4'-(2-氯乙基)-4-联苯亚磺酸钠(1.00g，3.303mmol，1.00当量)和水(5.0mL)的混合物中加入2-甲氧基乙基溴化物(0.326mL，3.468毫摩尔，1.05当量)。将所得混合物在80'C油浴中搅拌3.5小时，直到根据LC/MS证实4'-(2-氯乙基)-4-联苯亚磺酸钠大体上完成转化为4-(2-氯-乙基)-4'-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-联苯。停止加热，并且当反应器内含物为55'C-6(TC时加入甲醇(10.0mL)。在室温下将反应混合物搅拌4.5小时后，将其过滤。将经过滤白色固体用水洗涤并在45'C下真空干燥，得到4-(2-氯-乙基)-4'-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-联苯(0.989g，2.92毫摩尔，88.4%产率)。步骤B:制备(及)-1-{2-[4'-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷盐酸盐(化合物3，呈盐酸盐形式)在氮气下向经搅拌的4-(2-氯-乙基)-4'-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-联苯(98mg，0.289毫摩尔，1.00当量)与乙腈(1.0mL)的混合物中加入碳酸钾(47.9mg，0.347毫摩尔，1.20当量)和碘化钾(48mg，0.289毫摩尔，1.00当量)。在室温下将所得混合物搅拌15分钟后，加入(R)-(-)-2-甲基吡咯烷(24.6mg，0.289毫摩尔，1.00当量)。在60'C下搅拌16小时后，4-(2-氯-乙基)-4'-(2-甲氧基-乙垸磺酰基)-联苯转化为(/)-1-{2-[4'-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的游离碱的转化率为约50%。在加入更多(R)-(-)-2-甲基吡咯烷(9.8mg，0.115毫摩尔，0.40当量)并且在8(TC下持续搅拌40小时后，根据LC/MS分析，4-(2-氯-乙基)-4'-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-联苯大体上完全转化为("-1-{2-[4'-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-妣咯烷的游离碱。将反应混合物冷却到室温并过滤以去除钾盐。将滤液蒸发并溶解于乙酸乙酯中。用5重量％Kl,K2C03CI"UCN83HC1水溶液萃取所得溶液。将碳酸钠加入水性萃取物中以将产物转化为其游离碱，将其萃取到乙酸乙酯中。用HC1气体处理乙酸乙酯萃取物，得到呈盐酸盐形式的(/)-1-{2-[4'-(2-甲氧基-乙垸磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-卩比咯烷。实例1.23:制备(及)-1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-卩比咯垸(化合物8)步骤A:制备4-(2-氯-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙烷-l-磺酰基)-联苯Na2HP04n-Bu4NBr水在氮气下向经搅拌的Na2HP04(15.84g，111.6mmol，1.00当量)、溴化四正丁基铵(3.60g，11.2mmol，0.100当量)、溴化钾(13.28g，111.6毫摩尔，1.00当量)、4'-(2-氯乙基)-4-联苯亚磺酸钠(33.78g,111.6mmol,1.00当量)和水(169mL)的混合物中加入2-甲氧基丙基溴化物(18.78g，122.7毫摩尔，1.10当量)。将所得混合物在80'C油浴中搅拌，直到根据色谱分析证实4'-(2-氯乙基)-4-联苯亚磺酸钠大体上完全转化为4-(2-氯-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙垸-l-磺酰基)-联苯。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取物通过硅胶柱塞过滤以去除残余溴化四正丁基铵并接着蒸发为4-(2-氯-乙基)—4'-(3-甲氧基-丙烷-l-磺酰基)-联苯的残余物，其在静置后固化。步骤B:制备(及)-1-{2-4'-(3-甲氧基-丙垸-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-卩比咯烷在氮气下向经搅拌的4-(2-氯-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙垸-l-磺酰基)-联苯(101.9mg，0.289毫摩尔，1.00当量)与乙腈(1.0mL)的混合物中加入碳酸钾(47.9mg,0.347毫摩尔，1.20当量)和碘化钾(48mg，0.289毫摩尔，1.00当量)。在室温下将所得混合物搅拌15分钟后，加入(R)-(-)-2-甲基吡咯烷(24.6mg，0.289毫摩尔，1.00当量)。在60'C下搅拌16小时后，加入更多(R)-(-)-2-甲基吡咯烷(9.8mg，0.115毫摩尔，0.40当84Kl,K2C03ChUCN量)，并且在8CTC下持续搅拌，直到根据色谱分析4-(2-氯-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙烷-l-磺酰基)-联苯大体上完全转化为(司-1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙垸-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷。将反应混合物冷却到室温并过滤以去除钾盐。将滤液蒸发并溶解于乙酸乙酯中。用5重量n/。HCl水溶液萃取所得溶液。将碳酸钠加入水性萃取物中以使标题化合物的盐酸盐转化为游离碱，将其萃取到乙酸乙酯中。蒸发乙酸乙酯萃取物，得到("-1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙垸-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯垸。实例1.24:制备(及)-2-甲基-1-{2-[4'-(四氢-卩比喃-4-基甲垸磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-吡咯垸(化合物26)步骤A:制备中间体4-((4-溴苯基硫基)甲基)-四氢-2H-吡喃使用4-(溴甲基)-四氢-2//-吡喃(0.663g，3.702mmol)，以与实例1.5步骤A中所述类似的方式制备标题化合物。通过硅胶快速色谱(于己烷中的10%EtOAc)纯化，得到呈透明油状的标题化合物(0.467g，87.8%)。NMR(400MHz，CDC13)5ppml.29-1.42(m,2H),1.68-1.82(m,3H)，2.83(d,■/=6.57Hz,2H),3.35(t,J=11.62Hz,2H),3.97(dd，■/=11.37,3.79Hz，2H),7.16-7.21(m,2H),7.38-7.43(m，2H)。步骤B:制备中间体4-((4-溴苯基磺酰基)甲基)-四氢-2H-吡喃向4-((4-溴苯基硫基)甲基)-四氢-2界吡喃(0.465g，1.619mmol)于THF(2mL)中的溶液中加入水(3mL)中的Oxone⑧(2.19g，3.562mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将有机相经MgS04干燥，过滤并浓縮，得到呈透明油状的标题化合物(0.432g，83.5%)。NMR(400MHz,CDC13)Sppm1.38-1.51(m,2H)，1.81(dd,>/=13.14,1.77Hz，2H),2.20-2.33(m,1H),3.01(d，J=6.32Hz,2H),3.37墨3.45(m，2H),3.93(dd,J"=11.37,3.54Hz,2H),7.71-7.81(m,4H)。步骤C:制备(及)-2-甲基-1-{2-[4'-(四氢-吡喃-4-基甲烷磺酰基)-联苯-4-基卜乙基}-吡咯烷(化合物26)o使用4-((4-溴苯基磺酰基)甲基)-四氢-2if-吡喃(385mg，1.206mmol)和(及)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)苯基硼酸(385mg，1.206mmol)作为起始物质，以与实例1.5步骤C中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为60%的白色固体。C25H33N03S的精确质量计算值427.2，实验值LCMSw/z=428.3(M+H+);NMR(400MHz,甲醇-c4)Sppm1.33(d,■/=6.82Hz,0.3H)，1.37-1.51(m,4.7H),1.71-1.83(m,3H)，2.01-2,22Cm,3H)，2.30-2.40(m,1H),3.07-3.20(m,2H),3.20-3.24(m,2H),3.24-3.29(m,2H),3.35-3.44(m,2H),3.49-3.59(m,1H),3.61-3.69(m,1H),3.73-3.81(m,1H)，3.88(dd,■/=11.62，2.27Hz,2H),7.48(d，J=8.08Hz,2H),7.71((!，/=8.08Hz,2H)，7.89(d,J=8.34Hz,2H),7.97-8.01(m,2H)。实例1.25:制备2-甲垸磺酰基-5-{4-[2-((及)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基-苯基}-吡啶(化合物22)使用5-溴-2-(甲基磺酰基)吡啶(150mg，0.635mmol)和(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]苯基硼酸(163mg,0.699mmol)作为起始物质，以与实例1.5步骤C中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为16%的白色固体(盐酸盐)。C19H24N202S的精确质量计算值344.2，实验值LCMSm/z=345.2(M+H+);NMR(400MHz,甲醇-山)Sppm1.33(d，J=6.82Hz,0.3H),1.44陽1.54(m，2.7H),1.80(s,1H),2.12((!，■/=13.89Hz,2H),2.35(s,1H),3.08-3.22(m,2H),3.22-3.35(m,5H),3.49-3.71(m,2H),3.72-3.83(m,1H),7.53(d,/=8.08Hz,2H)，7.76((!,■/=8.08Hz,2H),8.15(d,J=8.08Hz,1H),8.33(dd,8.21,2.15Hz，1H)，9.00((!,/=1.77Hz,1H)。实例1.26:制备5-甲垸磺酰基-2-{4-[2-((及)-2-甲基-吡咯垸-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶(化合物33)使用2-溴-5-(甲基磺酰基)吡啶(150mg，0.635mmol)和(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(163mg，0.699mmol)作为起始物质，以与实例1.5步骤C中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为14%的黄色油状物(盐酸盐)。C!9H24N202S的精确质量计算值344.2，实验值LCMS=345.1(M+H+);NMR(400MHz，甲醇OSppm1.33(d,■/=6.57Hz,0.3H),1.50(d,■/=6.32Hz,2.7H),1.70-1.85(m,1H),2.01-2.22(m,2H),2.28-2.42(m,1H),3.11-3.38(m,7H),3.49-3.61(m，1H),3.61-3.72(m，1H),3.72陽3.84(m,1H),7.55((!，■/=7.83Hz,2H)，8.12(d,/=7.83Hz,2H),8.19(d,/=8.59Hz,1H),8.47(dd,>/=8.34,2.02Hz,1H),9.14(d,J=2.02Hz，1H)。实例1.27:制备CR)-l-[2-(3'-甲烷磺酰基-4'-甲基-联苯-4-基)-乙基]-2-甲基-吡咯烷(化合物27)使用4-溴-l-甲基-2-(甲基磺酰基)苯(200mg，0.803mmol)和(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(206mg,0.883mmol)作为起始物质，以与实例1.5步骤C中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为67%的黄色油状物(盐酸盐)。C21H27N02S的精确质量计算值357.2,实验值LCMSw/z=358.4(M+H+);4NMR(400MHz，甲醇-A)Sppm1.32(dd,/=6.82,1.77Hz,0.3H),1.49(dd,■/=6.44,1.89Hz,2.7H),1.70-1,84(m,1H),1.99-2.23(m,2H),2.33(d,/=6.82Hz,1H),2.69-2.77(m，3H),3.07-3.37(m,7H),3.48-3.70(m,2H),3.71-3.83(m,1H),7.42-7.55(m,3H),7.64(d,■/=6.32Hz,2H)，7.84(d，■/=7.83Hz,1H),8.19(s,IH)。实例1.28:制备3-甲垸磺酰基-4'-[2-((W)-2-甲基-吡咯烷-l-基)-乙基l-联苯-4-甲酸(化合物20)o向小瓶中加入EtOH(lmL)与苯(3mL)的混合物中的4-溴-2-(甲基磺酰基)苯甲酸(200mg,0.717mmol)、(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(184mg，0.788mmol)、Na2C03水溶液(2M溶液,0.717mL，1.43mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(25mg,0.022mmol)。将所得反应混合物在微波照射下在100'C下加热60分钟。随后，吸移出有机层并且用EtOAc萃取水层。将粗混合物浓縮并通过HPLC(乙腈中的0.1%TFA/水中的0.1。/。TFA)纯化。将洗提份冻干，得到产率为9。/。的呈白色固体状的标题化合物(TFA盐)。C21H25N04S的精确质量计算值387.2，实验值LCMSw/z=388.3(M+H+);'HNMR(400MHz,甲醇-4)Sppm1.32(d,J=5,81Hz,0.3H)，1.48(d，/=5.81Hz,2.7H),1.68-1.82(m,1H)，1.99-2.24(m,2H),2.28-2.41(m,1H),3.02-3.35(m,4H),3.42-3.48(m，3H)，3.48-3.59(m,1H),3.59-3.71(m，1H)，3.71-3.82(m,1H),7.48(d，■/=8.08Hz,2H)，7.728.34Hz,2H),7.89(d,J=7.83Hz,1H),8.027.96,1.89Hz,1H)，8.31(d,J=1.77Hz,IH)。实例1.29:制备2-{4'-[2-((及)-2-甲基^比咯烷-1-基)-乙基]-联苯-4-磺酰基}-乙胺(化合物31)使用2-(4-氯苯基磺酰基)乙胺(125mg，0.569mmol)和("-4-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]苯基硼酸(146mg,0.626mmol)作为起始物质，以与实例1.28中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为25%的白色固体(TFA盐)。C21H28N202S的精确质量计算值372.2，实验值LCMSWz=373.1(M+H+);NMR(400MHz,甲醇-山)Sppm1.26-1.35(m,0.3H)，1.42-1.50(m,2.7H),1.67-1.82(m,1H),1.97-2.20(m，2H),2.27-2.40(m,1H)，2.95-3.38(m，4H)，3.44-3.67(m，6H)，3.68-3.82(m，1H),7.24-7.38(m,3H),7.69-7.75(m,4H),7.95-8.01(m,4H)。实例1.30:制备3-{4'-[2-((及)-2-甲基-卩比咯烷-1-基)-乙基-联苯-4-磺酰基}-丙酸(化88合物28)HO,C使用3-(4-氯苯基磺酰基)丙酸(200mg，0.804mmol)和(/)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]苯基硼酸(206mg，0.885mmol)作为起始物质，以与实例1.28中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为6%的黄色油状物(TFA盐)。C22H27N04S的精确质量计算值401.2，实验值LCMSw/z=402.2(M+H+);'HNMR(400MHz,甲醇-(/4)Sppm1.47(d，J=6.57Hz,3H)，1.67-1.81(m，1H),1.98-2.25(m,2H),2.36(m，1H),2.69(t,/=7,45Hz,2H),3.03-3.37(m,4H)，3.53(t,J"=7.33Hz，3H),3.60-3.82(m,2H)，7.48(d,J=8.08Hz,2H),7.73(d，8.34Hz,2H),7.90(d，■/=8.34Hz，2H)，8.00(d,J=8.33Hz,2H)。实例1.31:制备2-甲烷磺酰基-5-{4-[2-((们-2-甲基-吡咯垸-1-基)-乙基卜苯基}-嘧啶(化合物24)使用5-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶(100mg，0.519mmo1)和(7)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]苯基硼酸(133mg，0.571mmol)作为起始物质，以与实例1.28中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为5%的黄色油状物(TFA盐)。C18H23N302S的精确质量计算值345,2，实验值LCMSm/z=346.4(M+H+);]HNMR(400MHz,甲醇-rf4)Sppm1.24-1.35(m,0.3H),1.40-1.53(m,2.7H)，1.68-1.83(m,1H),1.98-2,23(m,2H),2.25-2.42(m，1H),2.93-3.35(m,5H),3.37-3.45(m，2H),3.45-3.83(m,3H)，7.24-7.44(m,3H),7.51-7,64(m，1H),7.82(d,J二8.08Hz,1H),9.26(s,1H)。实例1.32:制备环己基-(2-{4'-[2-((及)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-联苯-4-磺酰基}-乙基)-胺(化合物32)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>使用N-(2-(4-氯苯基磺酰基)乙基)环己胺(100mg，0.331mmol)和(及)-4-[2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基]苯基硼酸(85mg，0.364mmol)作为起始物质，以与实例1.28中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为71%的棕色油状物(TFA盐)。C27H38N202S的精确质量计算值454.3，实验值LCMSw/z=455.4(M+H+);1HNMR(400MHz,甲醇-A)Sppm1.14-1.43(m，6H)，1.48(d，/=6.32Hz,3H),1.60-1.94(m,4H),1.99-2.22(m，4H),2.27-2.41(m,1H)，3.04-3.35(m,5H),3.36-3.48(m,2H),3.47-3.58(m，1H)，3.58-3.71(m，3H),3.72-3.84(m，1H)，7.49(d,J=8.08Hz,2H),7.73(d，J"=8.34Hz，2H)，7.94((!，/=8.34Hz,2H)，8.02-8,10(d，J"=8.59Hz，2H)。实例1.33:制备1-(2-{4'-[2-((及)-2-甲基-吡咯垸-1-基)-乙基]-联苯-4-磺酰基}-乙基)-哌啶-4-甲腈(化合物29)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>使用l-(2-(4-氯苯基磺酰基)乙基)哌啶-4-甲月青(100mg，0.320mmol)和(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(82mg，0.352mmol)作为起始物质，以与实例1.28中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为73%的黄色油状物(TFA盐)。C27H35N302S的精确质量计算值465.2，实验值LCMSw/z=466.4(M+H+);NMR(400MHz，甲醇-A)Sppm1,33(d,■/=6.82Hz,0.3H)，1.48(d，J=6.57Hz,2.7H),1.67-1.85(m,1H),1.99-2.42(m,7H),3.02-3.36(m,7H),3.36-3.72(m,6H),3.72-3.91(m:3H),7.48(d,J=8.08Hz，2H),7.72(d,J=8.08Hz,2H),7.93(d，■/=8.34Hz,2H),8.05((!，/=8.34Hz,2H)。实例1.34:制备4-(2-{4'-[2-((及)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-联苯-4-磺酰基}-乙基)-吗啉(化合物25)使用4-(2-(4-氯苯基磺酰基)乙基)吗啉(100mg，0.345mmol)和(i)-4-[2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基]苯基硼酸(89mg，0.380mmol)作为起始物质，以与实例1.28中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为83%的黄色油状物(TFA盐)。C25H34N203S的精确质量计算值442.2，实验值LCMSw/z=443.3(M+H+);'HNMR(400MHz，甲醇-A)Sppm1.336.83Hz,0.3H),1.47(d,■/=6.57Hz,2.7H),1.68-1.84(m，1H),1.98-2.24(m,2H),2.27曙2.42(m，1H),3.04-3.45(m,7H),3.45-3.71(m,5H)，3.70-4.08(m,7H),7.48(d,■/=8.34Hz,2H),7.72(d,J=8.34Hz，2H)，7.93(d,J"=8,84Hz,2H),8.05(d，J^8.58Hz，2H)。实例1.35:制备(1)-2-甲基-1-{2-[4'-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-吡咯烷(化合物21)步骤A:制备中间体4-(4-溴苯基硫基)-四氢-2H-吡喃向4-溴苯硫酚(300mg，1.60mmo1)于DMF(3mL)中的溶液中加入氢化钠(于矿物油中的60%分散液)(95mg，2.38mmol)和4-溴-四氢-2乐吡喃(458mg，1.75mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应物用水稀释并用EtOAc萃取两次。通过硅胶快速色谱(己垸中的0-5%EtOAc)纯化，得到呈透明油状的标题化合物(340mg，78%)。'HNMR(400MHz，CDC13)Sppm1.60-1.76(m,2H),1.92(dd,J=11.87,1.52Hz,2H),3.20-3.33(m,1H)，3.39-3.51(m,2H),3,93-4.05(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.42-7.49(m,2H)。步骤B:制备中间体4-(4-溴苯基磺酰基)-四氢-2H-吡喃向4-(4—溴苯基硫基)-四氢-2/f-吡喃(580mg，2.12mmol)于THF/水(10mL/5mL)中的溶液中加入Oxone(1.57g,2.55mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将经合并有机层经MgS04干燥，过滤并浓縮，得到呈白色固体状的标题化合物(620mg，96%)。CuH13Br03S的精确质量计算值304.0，实验值LCMS附/z(%)=305.1(M+H+79Br,100%),307.1(M+H+81Br,97%);&NMR(400MHz,CDC13)Sppm1.73-1.88(m,2H),1.89-1.98(m，2H),3.10-3.23(m,1H)，3.30-3.42(m,2H),4.04-4.16(m,2H)，7.77(s,4H)。步骤C:制备(及)-2-甲基-1-{2-[4'-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-吡咯垸(化合物21)向小瓶中加入EtOH(lmL)与苯(3mL)的混合物中的4-(4-溴苯基磺酰基)-四氢-2F-吡卩南(500mg，1.64mmoI)、(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(420mg，1,80mmol)、Na2C03水溶液(2M溶液，1.64mL，3,28mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(57mg，0.049mmol)。将所得反应混合物在微波照射下在IO(TC下加热60分钟。用水稀释反应混合物并去除有机相。用EtOAc萃取水层。将经合并有机层浓縮，溶解于ACN/H20(含有AcOH)中并通过HPLC(乙腈中的0.1%TFA/水中的0.1%TFA)纯化。将洗提份合并，用2MNa2C03碱化并用EtOAc萃取三次。将经合并有机层经MgS04干燥，过滤并浓縮。将残余物溶解于MeOH(5mL)中。接着加入HC1(1MEt20溶液，1.65mL)，然后加入EtOAc(5mL)。将所得混合物浓縮，得到呈白色固体状的标题化合物的盐酸盐(408mg，55%产率)。C24H31N03S的精确质量计算值413.2，实验值LCMSw/z=414.3(M+H+);丽R(400MHz,CDC13)Sppm1.22(d,>/=6.57Hz,0.4H),1.62(d，J=5.56Hz,2.6H),1.67-2.10(m,6H),2.11-2.31(m，2H),2.82(s,2H),3.04陽3.22(m,3H),3.22-3.35(m,2H),3.49(s,2H),3.86-3.96(m,1H),4.00(dd,■/=11.49,3.92Hz,2H),7.33((!,■/=7.58Hz,2H),7.50(d,■/=7.58Hz,2H),7.67(d,J=8.08Hz,2H)，7.85(d,/=8.34Hz，2H)。实例1.36:制备(及)-1-{2-[4'-(2-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-联苯-4-基卜乙基}-2-甲基-卩比咯烷(化合物23)92<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>向4mL小瓶中加入("-2-甲基-1-{2-[4'-(丙-2-烯-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-吡咯垸三氟乙酸盐(10mg，21.43ymol)、甲醇(0.5mL)和甲醇钠(250/。，于MeOH中)(19.60lM，85.74umol)。将反应溶液在周围温度下搅拌约20小时，此时加入三氟乙酸(8.3uL，107umol)并且将所得溶液浓縮，得到呈浓稠粘性油状的标题化合物。C23H31N03S的精确质量计算值401.2，实验值LCMSm/z=402.2(M+H+);力NMR(400MHz,甲醇-A)Sppm1.22(d，/=6,32Hz,3H),1.32(d,■/=6.82Hz,0.3H),1.48(<!,/=6.57Hz,2.7H),1.68-1.85(m,1H),1.98-2.20(m,2H),2.28-2.41(m,1H),3.05-3.15(m,2H),3.17(s,3H),3.19-3.29(m，2H)，3.33-3.37(m,1H),3.49(d,J"=7.58Hz,1H),3.53(d,J=7.58Hz，1H)，3.58-3.71(m,1H)，3.72-3.90(m，2H),7.47(d，■/=8.34Hz，2H)，7.70(d，■/=8.08Hz,2H),7.87(d,J=8.59Hz,2H),7.98(d,/=8,59Hz,2H)。实例1.37:制备(及)-2-甲基-1-{2-[4'-(丙-2-烯-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-吡咯烷(化合物30)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>向4mL小瓶中加入(7)-4'-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-联苯-4-亚磺酸钠盐(200mg，569nmol)、DMSO(2.0mL)和烯丙基溴(89.5mg，64.0u1，740ymol)。将混合物在80'C下搅拌6小时，此时加入DCM(20mL)。将所得悬浮液过滤，用水(10mL)洗涤，经Na2S04干燥并浓縮。通过制备型HPLC(乙腈中的0.1。/。TFA/水中的0.1%TFA)纯化粗混合物。将洗提份合并并冻干，得到呈浓稠粘性油状的标题化合物(77.6mg,29%)。C22H27N02S的精确质量计算值369.2，实验值LCMSw/z=370.1(M+H+);jH丽R(400MHz,CDC13)Sppm1.28(d,J=6.82Hz,0.3H),1.56((!，/=6.57Hz,2.7H)，1.90-2.10(m,2H),2.19-2.32(m，2H),2.85-3.03(m,2H),3.04-3.16(m，1H),3.16-3.36(m,2H),3.57-3.68(m,1H),3.85(d，■/=7.33Hz,2H),4.00-4.18(m,1H)，5.20(dd,J"=16.93,1.01Hz，1H),5.37(d,7=10.11Hz，1H),5.76-5.90(m,1H),7,37(d,/=8.08Hz,2H),7.578.08Hz,2H),7.72(d,■/=8.59Hz,2H),7.92(d,.■/=8.59Hz,2H)。实例1.38:制备(及)-5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)苯基)-3-(甲基磺酰基)-l，2,4-噻二唑(化合物37)向小瓶中加入EtOH(1mL)与苯(3mL)的混合物中的5-氯-3-(甲基磺酰基)-1,2,4-噻二唑(125mg，0.629mmol)、(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(161mg，0.692mmol)、K2C03(174mg，1.26mmo1)和二氢二氯双(二叔丁基亚膦酸根-kP)钯酸盐(6mg，0.013mmol)。将所得反应混合物在微波照射下在IO(TC下加热60分钟。在完成后，吸移出有机层并且用EtOAc萃取水层。将粗混合物浓縮并通过HPLC(乙腈中的0.1。/。TFA/水中的0.1%TFA)纯化。将经合并纯洗提份冻干，得到呈黄色油状的标题化合物的TFA盐(7.6mg，5%产率)。C16H21N302S2的精确质量计算值351.1，实验值LCMS=352.2(M+H+);丽R(400MHz,CDC13)Sppm1.25-1.40(m,3H),1.64(d,J=6.32Hz,3H)，1.91-2.43(m,4H),2.93-3.53(m,5H),3.70(s,1H)，4.06(s，1H),7.37-7.54(m,2H),8.00(d,■/=7.83Hz,2H)。实例1.39:制备(及)-2-甲基-1-(2-(4'-((四氢-2及-吡喃-2-基)甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)吡咯烷(化合物41)使用2-((4-溴苯基磺酰基)甲基)四氢-2//-吡喃(185mg，0.580mmol)和0)-4-[2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基]苯基硼酸(149mg,0.638mmol)作为起始物质，以与实例1.35步骤C中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为35%的透明油状物(盐酸盐)。C25H33N03S的精确质量计算值427.2，实验值LCMSm/z=428.3(M+H+);'HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm1.16-1.53(m,7H)，1.55-1.80(m,3H),1.85-2.06(m,2H),2.12-2,26(m,1H)，3.04-3.31(m,5H),3.34-3.58(m,4H),3.57-3.79(m,3H),7.47(d,■/=8.08Hz,2H),7,76(d,/=8,34Hz,2H),7.88-7,99(m,4H)。实例1.40:制备(及)-2，2-二甲基-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯-4-基磺酰基)丙-l-醇(化合物40)使用3-(4-溴苯基磺酰基)-2,2-二甲基丙-l-醇(149mg，0.485mmol)和(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(124mg，0.534mmol)作为起始物质，以与实例1.35步骤C中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为56%的透明油状物(盐酸盐)。C24H33N03S的精确质量计算值415.2，实验值LCMSm/z=416.4(M+H+);'HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm1.15-1.27(m,4H),1.28-1.40(m，2H)，1.69(d,>/=6.57Hz,3H),2.00-2.18(m，2H),2.23-2,42(m，2H)，2.89-3.10(m,2H)，3.11-3.39(m,4H),3,47(dd/=12.63,3.79Hz,1H),3.63(s,1H)，3.74(s,1H),4.06(s,1H)，4.45(s，1H),7.41(d，/=8.08Hz,2H),7.60(d,J=8.08Hz,2H),7.77(d,J=8.34Hz，2H),8.00(t,■/=9.09Hz,2H)。实例1.41:制备(R)-4-(4'-(2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基)联苯-4-基磺酰基)哌啶(化合物36)使用4-{(4-溴苯基)磺酰基]哌啶盐酸盐(150mg,0.440mmol)禾口(i)-4-[2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基]苯基硼酸(113mg，0.484mmol)作为起始物质，以与实例1.28中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为70%的黄色油状物(TFA盐)。C24H32N202S的精确质量计算值412.2，实验值LCMSm/z=413.2(M+H+);'HNMR(400MHz,甲醇墨^)Sppm1.32(d,J=6.82Hz,0.3H),1.48(d,■/=6.32Hz,2.7H),1,70-1.82(m，1H)，1.85-1.99(m,2H),2.00-2.19(m,2H),2.23(d,/=11.87Hz，2H),2.29-2.41(m,1H)，2.95-3.36(m,7H),3.45-3.71(m,5H),3.72-3.83(m，1H),7.48(d,7=8.08Hz，2H),7.71((!，■/=8.34Hz,2H)，7.89-8.01(m，4H)。实例1.42:制备(J)-l-(2-(4'-(甲氧基甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)-2-甲基吡咯烷(化合物42)步骤A:制备(4-溴苯基)(甲氧基甲基)硫烷Br_HQ_s_y0向4-溴苯硫酚(500mg，2.64mmo1)于THF(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.737mL，5.29mmo1)、氯甲基甲醚(0.301mL,3.97mmo1)。在密封闪烁瓶中将所得混合物在0'C下搅拌2小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，经MgS04干燥，过滤并浓縮，得到呈黄色油状的标题化合物(585mg，95%产率)。'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm3.47(s,3H),4.98(s,2H)，7.33-7.41(m,2H),7.41-7.52(m,2H)。步骤B:制备l-溴-4-(甲氧基甲基磺酰基)苯向(4-溴苯基)(甲氧基甲基)硫烷(585mg，2.51mmo1)于THF/水(10mL/5mL)中的溶液中加入Oxone⑧(1.85g，3.01mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将经合并层经MgS04干燥，过滤并浓縮，得到呈白色固体状的标题化合物(610mg，92°/。产率)。NMR(400MHz,CDC13)5ppm3.70(s,3H),4.54(s,2H),7,67-7.90(m,4H)。步骤C:制备(及)-l-(2-(4'-(甲氧基甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)-2-甲基吡咯烷(化合物42)向小瓶中加入四氢呋喃(4mL)中的l-溴-4-(甲氧基甲基磺酰基)苯(100mg，0.377mmol)、(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(88mg，0.377mmol)、二环己基(2'，4'，6'-三异丙基联苯-2-基)膦(9,0mg，0.019mmol)、二乙酰氧基钯(1.7mg，7.54umol)和磷酸钾(240mg，1.132mmol)。将所得反应混合物在微波照射下在100°C下加热60分钟。用水稀释反应混合物并且分离出有机相。用EtOAc萃取水层。将经合并有机层浓縮，溶解于ACN/H20(含有AcOH)中并通过HPLC(乙腈中的0.1%TFA/水中的0.1。/。TFA)纯化。将洗提份合并，用2MNa2C03碱化并用EtOAc萃取三次。将经合并有机层经MgS04干燥，过滤并浓縮。将残余物溶解于MeOH(5mL)中。接着加入HC1(1MEt20溶液，1.65mL)，然后加入EtOAc(5mL)。将所得混合物浓縮，得到呈黄色固体状的标题化合物的盐酸盐(45.1mg，29%产率)。C21H27N03S的精确质量计算值373.2，实验值LCMS附/z=374.2(M+H+);'HNMR(400MHz，甲醇-^)Sppm1.29(brs,0.3H),1.53(brs,2.7H),1.80(brs，1H),2.13(brs,2H),2.37(brs,1H)，3.08-3.42(m,5H),3.50-3.70(m,5H),3.80(brs，1H),4.68(s,2H),7.50(brs,2H),7.70(brs,2H),7.88(d,J=6.57Hz,2H),7,98(d,J=6.82Hz,2H)。实例1.43:制备(及HV-甲基-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯-4-基磺酰基)丙酰胺(化合物34)步骤A:制备3-(4-氯苯基磺酰基)丙酰氯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>向3-(4-氯苯基磺酰基)丙酸(431mg，1.73mmo1)和草酰氯(330mg,0.228mL，2.60mmo1)于DCM(3mL)中的溶液中逐滴加入DMF(0.3mL)。将反应物再搅拌45分钟。45分钟后，将反应混合物浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(463mg，100%)，其不经进一步纯化便使用。NMR(400MHz，CDC13)Sppm3.36-3.44(m,2H),3.45-3.54(m,2H)，7.63(d,■/=8.84Hz,2H),7,89(d,■/=8.84Hz,2H)。步骤B:制备3-(4-氯苯基磺酰基)-N-甲基丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>向溶解于水(lmL)中的甲胺盐酸盐(38mg，0.562mmol)、乙酸钾(331mg，3.37mmol)的溶液中缓慢加入溶解于THF(1mL)中的3-(4-氯苯基磺酰基)丙酰氯(100mg，0.374mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。2小时后，LCMS指示反应完成。用水稀释反应混合物并且分离出有机相。用EtOAc萃取水层。将经合并有机层浓縮，溶解于ACN/H20(含有AcOH)中并通过HPLC(乙腈中的0.1%TFA/水中的0.1%TFA)纯化。将经合并洗提份用2MNa2C03碱化并用EtOAc萃取三次。将经合并有机层经MgS04干燥，过滤并浓縮，得到呈白色固体状的标题化合物(26mg，27%)。&NMR(400MHz,CDC13)Sppm2.55-2.64(m,2H),2.68(d,/=4.80Hz，3H)，3.34-3.49(m,2H),5.92(brs,1H),7.49(d,■/=8.85Hz,2H),7.78(d,■/=8.59Hz,2H)。步骤C:制备(i)-N-甲基-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯-4-基磺酰基)丙酰胺(化合物34)向小瓶中加入四氢呋喃(4mL)中的3-(4-氯苯基磺酰基)-iV-甲基丙酰胺(26mg，0,099mmol)、(i)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(23mg，0.099mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(2.4mg，4.97umol)、二乙酰氧基钯(0.446mg，1.987nmol)和磷酸钾(63mg，0.298mmol)。将所得反应混合物在微波照射下在120。c下加热60分钟。接着吸移出有机层并且用EtOAc萃取水层。将粗混合物浓缩并通过HPLC(乙腈中的0.1%TFA/水中的0.1%TFA)纯化。将经合并纯洗提份冻干，得到呈黄色油状的标题化合物的TFA盐(29mg，55%产率)。C23H3qN203S的精确质量计算值414.2,实验值LCMSw/z=415.1(M+H+);'HNMR(400MHz，甲醇-^)sppml,34(d，/=6.82Hz,0.3H),1.49(d,■/=6.57Hz，2.7H),1,69-1.85(m,1H),2.01墨2.25(m,2H),2.29-2,43(m,1H),2.53-2.68(m,6H),2.99-3.37(m,3H),3.47-3,61(m,4H),3.62-3.73(m,1H)，3.73-3.86(m,1H),7.49(d,J=8.08Hz,2H),7.72(d,/=8.34Hz,2H),7.89(d，J=8.59Hz,2H),7.99((!，■/=8.33Hz,2H)。实例1.44:制备(i)-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯-4-基磺酰基)-l-吗啉基丙-l-酮(化合物35)使用3-(4-氯苯基磺酰基)-l-吗啉基丙-l-酮(20mg，0.063mmol)、(R)-4-[2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基]苯基硼酸(15mg，0.063mmol)作为起始物质，以与实例1.43步骤C中所述类似的方式制备标题化合物，得到产率为5P/。的白色固体(TFA盐)。C26H34N204S的精确质量计算值470.2，实验值LCMSw/z=471.6(M+H+);NMR(400MHz，甲醇-c4)Sppm1.34(d,■/=6.82Hz，0.3H),1.49((!,■/=6.56Hz,2.7H),1.70-1.85(m,1H)，2.00-2.25(m，2H),2.30-2.44(m,1H),2.85(t,■/=7.33Hz,2H),3.04-3.38(m，4H),3,45-3.74(m,12H),3.73-3.85(m,1H),7.49((!，/=8.08Hz，2H),7.748.08Hz,2H),7.91(d,■/=8.34Hz,2H),8.02(d,■/=8.34Hz,2H)。实例1.45:制备(5>1-(2-(4'-(2-甲氧基乙基磺酰基)联苯-4-基)乙基)-2-甲基吡咯烷(化合物39)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>向反应容器中加入乙腈(1mL)中的4-(2-氯乙基)-4'-(2-甲氧基乙基磺酰基)联苯(75mg,0.221mmol)、碳酸钠(70mg，0.664mmol)和0S)-2-甲基吡咯烷(57mg，0.664mmol)。将反应混合物回流18小时并接着过滤。将滤液浓縮，溶于DMSO中并通过HPLC(乙腈中的0.P/。TFA/水中的0.1%TFA)纯化。将经合并洗提份冻干，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐(9.5mg，8.5%产率)。C22H29N03S的精确质量计算值387.19，实验值LCMSw/z=388.2(M+H+);NMR(400MHz,甲醇-^)Sppm1.33(d,J=6.82Hz,0.3H),1.48(d,/=6.57Hz，2.7H)，1.70-1.81(m,1H)，2.02-2.19(m,2H)，2.31-2.40(m，1H),3.04-3.21(m,5H)，3.23-3.29(m，2H),3.49-3.57(m,3H)，3.61-3.70(m,1H),3.71-3.81(m,3H),7.47(d，■/=8.08Hz,2H),7.71(d,J"=8.08Hz,2H)，7.86(d,/=8.59Hz，2H),7,98(d,8.59Hz，2H)。实例1.46:制备中间体2-联苯-4-基-乙醇方法1:为稀释并排出氢气副产物，在整个制备过程中用氮气净化反应器，直到完成用氢氧化钠水溶液中止反应。向含有乙酸异丙酯(16.7L)的50L反应器中加入硼氢化钠(0.762kg,20.14mol)。用额外乙酸异丙酯(1L)将硼氢化钠冲洗到反应器中，并且使经搅拌反应器内含物冷却到2°C。接着足够缓慢地加入4-联苯乙酸(2.67kg,12.58mol)以在反应器夹套冷却下将经搅拌反应器内含物维持在2'C-13°C。用额外乙酸异丙酯(1L)将联苯乙酸冲洗到反应器中，并且使经搅拌反应器内含物冷却到-4'C。接着经两小时以恒定速率加入三氟化硼乙醚络合物(3.2L，3.584kg,25.25mol),同时在反应器夹套冷却下将经搅拌反应器内含物维持在-4'C到6'C。将反应器内含物升温到20°C，并且LC/MS分析揭示19分钟后4-联苯乙酸转化率为95%。在15°C-22°C下将反应混合物搅拌16.6小时后，使其冷却到TC。将6升的氢氧化钠于水中的50重量％溶液与9升去离子水混合。将11升的所得稀释氢氧化钠水溶液足够缓慢地加入经搅拌反应混合物中以在反应器夹套冷却下将反应器内含物维持在rC-12°C。将所得混合物在12°C-20'C下搅拌30分钟并接着加热到40°C。在4(TC-48'C下持续搅拌31分钟，并且接着将混合物冷却到22'C。将氯化钠(0.50kg)、去离子水(2.0L)和甲醇(500mL)加入经搅拌混合物中以促进相分离。接着使各相分离。排出水相，并且用去离子水(4X5.0L)洗涤有机(上层)相。在升高到59'C的温度下通过真空蒸馏将上层有机相浓縮到11L体积。将反应器内含物冷却到20°C，并且加入庚垸(20L)。在升高到36'C的温度下通过真空蒸馏将经搅拌反应器内含物浓缩到16L体积。将经搅拌反应器内含物冷却到20°C，在所述温度下搅拌21.4小时，并且随后过滤。将经过滤固体用庚垸(5L)洗涤并在周围温度下真空干燥，得到标题化合物(2.148kg，86.1%)。方法2:将硼氢化钠(1.2g，31.7mmol)加入在氮气下搅拌的含有四氢呋喃(THF)(40mL)的烧瓶中。接着经20分钟缓慢地加入4-联苯乙酸(5.0g，23.6mmol)，同时将经搅拌反应混合物维持在20'C-3(TC下。接着加入THF冲洗液(5mL)，并且将所得混合物搅拌20分钟。接着经约一小时缓慢地加入碘(2.9g，11.4mmol)于THF(10mL)中的溶液，同时将经搅拌反应混合物维持在20°C-30°C。在所述温度下持续搅拌约一小时，此时色谱分析揭示4-联苯乙酸完成转化。接着通过加入5重量％氢氧化钠水溶液(26mL)使反应混合物中止反应。在所得混合物充分混合后，使各相分离，并且排出下层相以与上层相分离。用乙酸异丙酯(2X25mL)萃取下层(水)相。将上层(有机)相合并，用去离子水(4X20mL)洗涤并在减压下蒸发，得到呈浅黄色结晶残余物形式的2-(联苯_4'_基)乙醇(4.6g，98.5%)。或者，可以通过如上文方法1中所述用庚垸交换乙酸异丙酯来使产物结晶。实例1.47:制备(及)-1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-联苯-4-基-乙基}-2-甲基-吡咯烷(化合物8)100步骤A:制备中间体4'-(2-氯-乙基)-联苯-4-磺酰氯向通向氢氧化钠水溶液洗涤器的氮气净化反应器中加入4'-(2-氯-乙基)-联苯-4-磺酸(2.101kg(在关于3.7重量％水含量修正后)，7.08mol)，接着加入亚硫酰氯(5.358L，8.74kg，73.5mol)。将所得混合物搅拌并冷却到-2.5'C。接着足够缓慢地加入N,N-二甲基乙酰胺(68mL，63.7g，0.731mol)以在反应器夹套冷却下将经搅拌反应器内含物维持在-3'C到0'C。将反应器内含物加热到63'C,并且在63'C-66'C下持续搅拌6.4小时，直到根据LC/MS分析证实起始物质大体上完全转化为产物。在将反应器内含物冷却到19。C之后，经2.5小时以六等份加入庚烷(7.62L)。接着在30'C-32。C和降到109托的压力下从产物混合物中蒸馏出主要由亚硫酰氯组成的挥发物。浓縮物体积是4L。将浓縮产物混合物冷却到22'C，并且在20'C-22'C下持续搅拌15.4小时。接着过滤产物混合物。将经过滤固体依次用庚烷(11L)和去离子水(11L)洗漆(都在周围温度下)，并且接着在40'C下真空干燥到恒重，得到4'-(2-氯-乙基)-联苯-4-磺酰氯(1.664kg，74.6%产率，根据HPLC峰面积纯度为97.9%)。步骤B:制备中间体4'-(2-氯乙基)-4-联苯亚磺酸钠向在29'C下搅拌的含有去离子水(14.1L)的氮气净化反应器中加入亚硫酸钠(3.3145kg，26.3mol)、Na2HP04(0.7459kg,5.25mol)和氯化节基三乙基铵(65.1g,0.265mol)。加入氯化苄基三乙基铰使反应器内含物的温度升高到37°C。在35°C-37°C下持续搅拌16分钟后所有试剂都溶解，然后加入4'-(2-氯-乙基)-联苯-4-磺酰氯(1.6584g，5.26mol)和去离子水冲洗液(2.5L)。接着将经搅拌反应器内含物的温度升高到57°C，并且在57'C-6(TC下在氮气下持续搅拌6小时，直到LC/MS分析揭示起始物质完全转化。将经搅拌混合物冷却到42'C并接着过滤。将去离子水(8.3L)加入反应器中并在搅拌下加热到36°C。接着将经过滤固体再加入反应器中，并且在38'C下将所得混合物搅拌整夜，随后将其过滤。在周围温度下首先用去离子水(3.3L)洗涤经过滤固体，并且接着用乙腈(依次为3.3L和2.8L)洗涤两次。将经洗涤固体在60'C下真空干燥，得到含有4'-(2-氯-乙基)-联苯-4-磺酸(7.4HPLC面积。/。)的白色粗4'-(2-氯乙基)-4-联苯亚磺酸钠(1.2282kg，77.1%产率，根据HPLC峰面积纯度为92.6%)。步骤C:制备4-(2-氯-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙垸-l-磺酰基)-联苯和4-(2-溴-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙烷-l-磺酰基)-联苯在周围温度下向4'-(2-氯乙基)-4-联苯亚磺酸钠(217.9g，719.7mmol)、磷酸氢二钠(102.2g，719.7mmol)、溴化四丁基铵(TBAB)(232.0g，719.7mmol)、溴化钾(85.65g，719.7mmol)和去离子水(809mL)的经搅拌混合物中加入l-溴-3-甲氧基丙烷(137.7g，899.9mmol)。当所得混合物经搅拌并在氮气下加热到80'C时变成透明溶液。在80'C下将反应混合物搅拌16小时后，加入额外l-溴-3-甲氧基丙烷(12.11g，79.1mmol)。在8(TC下再搅拌4小时后，加入更多l-溴-3-甲氧基丙烷(6.0g，39.2mmol)。在80°C下再持续加热两小时(总共22小时)并接着停止加热。当混合物冷却到约65'C时加入甲醇(1.09L)，并且接着使经搅拌混合物冷却到周围温度整夜。将所得白色沉淀物过滤，用去离子水(2X500mL)浆洗，风干并且接着在周围温度下在乙酸乙酯(l.OL)中搅拌1小时。将混合物通过硅胶柱塞过滤以去除TBAB,产生透明的黄色滤液。在减压下去除溶剂，产生微黄白色固体。将固体在周围温度下用庚垸(2X500mL)桨洗，过滤并风干，导致极小程度的纯化。在73.4'C下将经庚烷洗涤的固体(294.8g)溶解在无水乙醇(l.OL)中。使经搅拌溶液冷却到周围温度并接着置于冰-水浴中达30分钟。将白色固体过滤，用乙醇(2X500mL)浆洗，并接着首先在40'C下真空干燥15小时并接着在60'C下真空干燥9小时。根据HPLC峰面积确定所得固体(178.9g，66.0%)为43.5%4-(2-氯-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙垸-l-磺酰基)-联苯和50.6%4-(2-溴-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙烷-l-磺酰基)-联苯。C18H21C103S的精确质量计算值352.09，实验值LCMSm/z=353.1(M+H+);C18H21Br03S的精确质量计算值396.04，实验值LCMSm/z(%)=397.2(M+H+78Br，100),399.0(M+H+80Br，97);NMR(400MHz,DMSO-A)Sppm1.72-1.83(m,2H),3.07-3.13(CI,t,/=7.00Hz,2H)，3.12-3.19(s,3H),3.16-3.24(Br,t,■/=7.18,2H),3.31-3.39(m,4H),3.25-3.33(Br,t,J=7.15Hz,2H)，3.88-3.95(Cl，t,■/=6.99Hz，2H)，7.41-7.48(d,J"=7.09Hz,2H),7.69-7.74(d，■/=8.13Hz,2H),7.93-7.97(m,4H)。步骤D:制备中间体4-(2-溴-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙烷-l-磺酰基)-联苯在周围温度下将总共161.8g的先前实例中制备的4-(2-氯-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙烷-l-磺酰基)-联苯与4-(2-溴-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙垸-l-磺酰基)-联苯的混合物(根据HPLC峰面积分别为43.5%和50.6。/。)溶解于乙腈(1.0L)中。加入TBAB(88.71g，275.2mmol)禾口LiBr(95.84g，1104mmol)并且用更多乙腈(600mL，总共为1.6L)冲洗到反应烧瓶中。随着将所得混合物搅拌并在氮气下在60'C-65'C加热44小时，加入额外LiBr:在5.5小时后加入94.75g(1091mmol);在20小时后加入99.82g(1149mmol);并且在28小时后加入64.49g(743mmol)。接着使反应混合物冷却到33°C。倾析出反应混合物的液相以与固体分离，用乙腈冲洗固体。将冲洗液加入上清液中，并且在减压下去除溶剂。向蒸发残余物中加入去离子水(1.5L)。沉淀出白色固体，并且在周围温度下将所得混合物搅拌1.0小时。将固体过滤，用去离子水(3X500mL)洗涤并在40'C-45。C下真空干燥4天。将经干燥固体溶解在乙酸乙酯(3.4L)与乙腈(3.1L)的混合物中，并且通过硅胶柱塞过滤所得溶液，随后用乙腈(2X500mL)将其洗涤。将滤液和洗涤液合并，并且在减压下去除溶剂。将蒸发残余物在45'C下真空干燥，得到白色固体(160.2g，99.0%回收率)，根据HPLC峰面积测得为10.7%4-(2-氯-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-联苯和85.6%4-(2-溴-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙烷-l-磺酰基)-联苯。C18H21Br03S的精确质量计算值396.04，实验值LCMSm/z(%)=397.2(M+H+78Br,100),399.0(M+H+80Br,97);'H丽R(400MHz,薩SO-A)Sppm1.72-1.83(m，2H),3.12-3.19(s,3H),3.16-3.24(t,■/=7.18Hz,2H),3.31-3.39(m,4H)3.25-3.33(t,■/=7.15Hz,2H),7.41-7.48(d,/=7.09Hz,2H),7.69-7.74(d,■/=8.13Hz,2H),7.93-7.97(m,4H)。步骤E:制备(及)-1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-联苯-4-基卜乙基}-2-甲基-吡咯垸(化合物8)将4-(2-溴-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙垸-l-磺酰基)-联苯和4-(2-氯-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙垸-l-磺酰基)-联苯(根据HPLC峰面积分别是85.55%和9.31%)(198.4g，0.499mol，基于主要起始物质)转移到配备有机械搅拌器、温度探头、冷凝器和氮气入口的5L三颈圆底烧瓶中。向反应烧瓶中加入(i)-2-甲基吡咯垸-L-酒石酸盐(95.9g)，接着加入乙腈(2L)。向在氮气下搅拌的这种混合物中转移碳酸钾(213.9g，1.548mol)，接着转移乙腈(380mL，含有洗涤物)。将浆料升温到6(TC,并且缓慢地加入水(119mL)。在60。C下持续加热整夜。当根据LC/MS未观测到起始4-(2-溴-乙基)-4'-(3-甲氧基-丙垸-l-磺酰基)-联苯时，将反应混合物冷却到室温。通过在减压下蒸馏乙腈而将反应混合物浓縮。将残余物用水(1.2L)稀释并用乙酸乙酯(2X600mL,接着500mL)萃取。用2NHC1(2X600mL，接着500mL)洗涤经合并有机层。将经合并水层通过冰浴冷却并用50%NaOH水溶液缓慢地中和(保持内部温度在25'C之内)并进一步碱化到pH12-14。用乙酸乙酯(2X600mL，接着500mL)萃取水性混合物。将经合并乙酸乙酯层用水(2X600mL，接着500mL)洗涤直到洗涤物具有中性pH值，经MgS04干燥，过滤并在减压下去除溶剂。加入庚烷(300mL)并蒸馏以去除残余乙酸乙酯。将油性残余物在真空下干燥整夜，得到粗产物(126g)。将产物溶于庚垸(1.6L)中，加热到80'C并搅拌1小时。将产物溶解于热庚垸中并且残留呈粘性固体状的杂质。将溶液趁热过滤并在减压下去除庚烷。将残余物在真空下干燥整夜，得到呈浅黄色蜡状固体状的产物(113.2g)。产物的HPLC展示97.63。/。纯度(根据峰面积)。将这种物质溶解于乙酸乙酯(700mL)中并用2NHC1(500mL，含有15%NaCl)洗涤。分离各层需要额外2NHC1(300mL)和水(依次为200mL和100mL)。用额外2NHC1(400mL)洗涤有机层。用乙酸乙酯(3X600mL)洗涤经合并水层。酸性水相的HPLC展示产物纯度为99.09%(根据峰面103说明书第91/94页积)。将水层用乙酸乙酯(600mL)萃取并接着通过缓慢加入50。/。NaOH水溶液来中和，同时在用冰浴冷却下维持温度低于25'C。接着将水层进一步碱化到pH12-14。用乙酸乙酯(2X600mL)萃取水性混合物，并且依次用水(700mL)和5。/。NaCl溶液(700mL)洗涤乙酸乙酯萃取物。将经合并有机相经MgS04干燥，过滤并在减压下去除溶剂。将残余物悬浮在最小体积的庚烷中，在减压下蒸馏出庚烷。将所需产物在真空下干燥，得到浅黄色蜡状固体(96.7g，48.2%)。HPLC纯度99.04%(根据峰面积)；手性分析，99.3%ee。C23H31N03S的精确质量计算值401.20，实验值LCMSw/z=401.8(M+H)+,316.8,285.2,207.1,179.8。NMR(400MHz,DMSO-^)Sppm1.02(d，J"=6Hz,3H),1.27(m,1H),1.64(m,2H),1.81(m,3H),2.13(m,1H),2.28(宽m,2H)，2.79(m,2H)，3,00(m,1H),3.15(m,1H),3.17(s,3H),3.35(m,4H),7.38(d,■/=8.18Hz,2H),7.68(d,J=8.24Hz,2H),7.94(s,4H)。步骤F:制备(及)-1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙垸-1-磺酰基)-联苯-4-基-乙基}-2-甲基-吡咯垸二柠檬酸盐(化合物8)将("-1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙垸-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯垸游离碱(58.7g，0.146mol)转移到配备有机械搅拌器和氮气入口的1L三颈圆底烧瓶中。加入乙腈(600mL),在氮气下搅拌混合物，直到获得透明溶液。向含有柠檬酸(59g，0.307mol)的250mL爱伦美氏烧瓶(Erlenmeyerfksk)中加入水(29.5mL)并且在60'C下加热浆料以获得透明溶液。将柠檬酸的温热溶液缓慢地加入("-1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙垸-l-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基卜2-甲基-卩比咯垸游离碱的乙腈溶液中。使用额外水(5mL)来洗涤爱伦美氏烧瓶，并加入反应混合物中。5分钟后，溶液变混浊并且在室温下将混合物搅拌1.5小时。过滤混合物并且将固体用乙腈(300mL)洗涤并在真空烘箱中在40'C下在室内真空(约15托)下干燥，得到("-1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙垸-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基)-2-甲基-B比咯烷二拧檬酸盐(104.6g，91%)。HPLC纯度为99.15%(根据峰面积)。手性分析，99.5%ee。C23H31N03S的精确质量计算值401.20，实验值LCMSw/z=402.0(M+H)+,316.8，285.0,242.5,207.1,179.9,137.0。丽R(400MHz，DMSO-A)Sppm1.35(d,■/=6.48Hz,3H),1.61(m,1H),1.79(m,2H),1.95(m,2H),2.18(m,1H),2.61(m,8H)，3.05(m,2H),3.18(s，3H)，3.2(m,2H),3.35(m,4H),3.5(m,3H),7.48(d,/=8.24Hz,2H),7.66(d,J=8.24Hz,2H),7.96(s,4H)。实例2:盐筛选通过将化合物溶解在适当溶剂中并且等分到个别小瓶中来产生游离碱储备溶液。向游离碱储备溶液的个别小瓶中加入摩尔过量的抗衡离子以试图产生化合物的独特盐形式。可能时收集任何沉淀物质并用PXRD和DSC进行表征，这是典型的第一层筛选。实例2.1:2-{4'-[2-((及)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-联苯-4-磺酰基}-乙醇(化合物10)的盐筛选如上所述在乙酸乙酯、THF、甲醇和丙酮中使用以下抗衡离子来筛选2-{4'-[2-((及)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-联苯-4-磺酰基}-乙醇盐酸根、氢溴酸根、磷酸根、硫酸根、甲烷磺酸根、D-葡萄糖酸根、DL-乳酸根、乙酸根、柠檬酸根、酒石酸根、丙二酸根和苹果酸根。分离出柠檬酸盐并用PXRD和DSC进行表征。实例2.2:(及)-1-{2-[4'-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-联苯-4-基-乙基}-2-甲基-[]比咯垸盐酸盐(化合物3)的表征用PXRD、DSC禾BTGA来表征(/)-1-{2-[4'-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}_2_甲基-批咯垸盐酸盐。实例2.3:0)-1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙垸-1-磺酰基)-联苯-4-基-乙基}-2-甲基-吡咯烷(化合物8)的盐筛选如上所述在乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、THF、MTBE、乙腈、甲苯和乙酸异丙酯中使用以下抗衡离子来筛选("-1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷盐酸根、氢溴酸根、磷酸根、硫酸根、甲烷磺酸根、乙垸磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、D-葡萄糖酸根、DL-乳酸根、乙酸根、柠檬酸根、酒石酸根和丙二酸根。分离出单柠檬酸盐和二柠檬酸盐并用PXRD、DSC、蒸汽吸附、NMR、FTIR和HPLC进行表征。实例3:[3H]TV-a-甲基-组胺竞争性组胺H3受体结合分析使用如下所述的标准实验室程序来进行组胺受体结合分析。使用保创均化器(polytron)来均质化组织，接着在含有蛋白酶抑制剂的基于HEPES的缓冲液中进行差示离心而由全大鼠大脑皮层来制备粗膜部分。将膜冷冻在-8(TC下备用。将冷冻膜解冻并再次悬浮在由含有5mMEDTA(pH=7.4)的50mMTRIS组成的冰冷分析缓冲液中。将50微克(Wg)膜蛋白以及测试化合物和[SH]-,a-甲基-组胺(l纳摩尔(nM)最终分析浓度)加入96孔分析板的各孔中。使用不同浓度的依麦提(Imetit)作为分析阳性对照。在室温下将板培育30分钟。通过使用细胞收集器(珀金埃尔默(Perkin-Elmer))用96孔玻璃纤维过滤板(GF/C)快速过滤来终止分析。用冷的分析缓冲液将捕获的膜洗涤三次并在5(TC下将板干燥。将35微升(uL)的闪烁混合液加入各孔中并且使用托普康(TopCount)96孔板闪烁计数器(珀金埃尔默(Perkin-Elmer))来记录膜结合放射性。105下表展示某些本发明化合物的观测活性。<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>在本分析中，某些其它的本发明化合物具有在约16nM到约750pM的范围内的活性值。实例4:大鼠多导睡眠图(Polysomnography)方案动物将雄性斯普瑞格多利(Sprague-Dawley)大鼠(225-350g)(美国加利福尼亚州圣地亚哥市哈兰公司(Harlan,SanDiego,CA))单独收容并饲养在以12小时12小时光/黑暗循环(在早上6:30开灯)的湿度(30%-70%)和温度(20°C-22°C)受控的设施中，其可自由取用食物(美国加利福尼亚州橙市哈兰-泰拉德西餐馆(Harlan-TekladWesternRes.,Orange,CA)，啮齿动物饲料8604)和水。在手术前使大鼠对动物设施适应至少三天。程序用氯胺酮(ketamine)/甲苯噻嗪(xylazine)混合物麻醉大鼠，并且为EEG和EMG记录作手术准备。在手术后恢复2-3周后，使大鼠适应聚丙烯测试笼至少三天。在测试当天，将大鼠置于测试腔室中并适应整夜。在第二天早上10点，向大鼠投与测试化合物，使其与记录装置连接并再置于测试腔室中达3小时。数据分析在三小时的测试时期内将EEG和EMG数据数字化并以10秒的时间间隔存储。接着对这些数据目测评分，并且各10秒时间间隔表征为非REM睡眠、REM睡眠或觉醒事件。计算各大鼠在媒剂投与或测试化合物投与后在三小时时期内的总觉醒时间。接着得到各大鼠的觉醒增加百分比。下表展示在口服投与0.6mg/kg的代表性化合物之后在1小时内所观测的觉醒增加百分比。<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>实例5:人类组胺H3受体结合分析一美迪生药业服务公司(MDSPharmaServices)(台湾)使用美迪生药业服务公司(MDSPharmaServices)(台湾)分析(目录号239810)对本发明化合物测试其与人类组胺H3受体结合的能力。某些本发明化合物和其相应活性值展示于下表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>在本分析中，某些其它的本发明化合物具有在约1.7nM到约lO.lnM的范围内的活性值。实例6:RAMH诱导饮水的阻断分析当投与啮齿动物时，诸如R-a-甲基-组胺(RAMH)等H3激动剂诱导饮水反应，其对于用H3拮抗剂逆转有敏感性。RAMH诱导饮水的阻断因此可以用作功能性H3拮抗剂活性的活体内分析。在本分析中，每个笼子中收容三只雄性斯普瑞格多利(Sprague-Dawley)大鼠(250-350g)并在颠倒的12小时光循环(在11:30关灯)下词养。在测试当天10:30，将大鼠个别收容在新笼中并移开食物。120分钟后，对大鼠投与测试物品(媒剂或H3拮抗剂，0.3mg/kg，经口)。30分钟后，移开水，并投与RAMH(媒剂或RAMH，3mg/kg盐，皮下)。在投与RAMH10分钟后，将已称重的水瓶置于笼中，并且使动物饮用20分钟。通过对各瓶称重(精确到O.lg)来测定各动物的水消耗量。根据下式以水摄取减少百分比来表示数据]X100<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>所属领域的技术人员将认识到可以在不悖离本发明的精神的情况下对本文中所述的说明性实例作出各种修改、添加、取代和变更，并且因此认为其在本发明的范围内。上文所提及的所有文件(包括但不限于印刷公开案以及临时和正规专利申请案)是以引用的方式全文并入本文中。权利要求1.一种化合物，其选自式(Ia)化合物和其医药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物；其中R1选自由以下各基团组成的群组H、C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C8烯基、C1-C6烷氧基、C1-C8烷基、C1-C8烷基羧酰胺、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰胺、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基硫基、C1-C8烷基脲基、氨基、C1-C8烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C8二烷基羧酰胺、C2-C8二烷基磺酰胺、卤素、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基硫基、C3-C7杂环基、羟基、硫醇、硝基、苯基和磺酰胺，并且各基团任选地经1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立选自由C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C8烯基、C1-C6烷氧基、C1-C8烷基、C1-C8烷基羧酰胺、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰胺、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基硫基、C1-C8烷基脲基、氨基、C1-C8烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C8二烷基羧酰胺、C2-C8二烷基磺酰胺、卤素、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺组成的群组；或R1连同W-SO2基团以及所述W-SO2基团所键结的环原子一起形成C5-C7杂环与环A，由此所述C5-C7杂环与环A共用两个相邻环原子，并且所述C5-C7杂环任选地经1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立选自由C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C8烯基、C1-C6烷氧基、C1-C8烷基、C1-C8烷基羧酰胺、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰胺、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基硫基、C1-C8烷基脲基、氨基、C1-C8烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C8二烷基羧酰胺、C2-C8二烷基磺酰胺、卤素、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基硫基、羟基、硫醇、硝基、氧代基和磺酰胺组成的群组；W是C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C3-C7亚环烷基、C3-C7亚杂环基或亚苯基，各基团任选地经1、2、3、4、5、6、7或8个取代基取代，所述取代基独立选自由C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、羧基、氰基、C1-C3卤代烷基、卤素、羟基和氧代基组成的群组；环A是各自经R12、R13、R14和R15取代的1，3-亚苯基或1，4-亚苯基，其中R12、R13、R14和R15各自独立选自由H、C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C8烯基、C1-C6烷氧基、C1-C8烷基、C1-C8烷基羧酰胺、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰胺、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基硫基、C1-C8烷基脲基、氨基、C1-C8烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C8二烷基羧酰胺、C2-C8二烷基磺酰胺、卤素、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺组成的群组；或环A是各自任选地经R16、R17和R18取代的6元亚杂芳基或5元亚杂芳基，其中R16、R17和R18各自独立选自由C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C8烯基、C1-C6烷氧基、C1-C8烷基、C1-C8烷基羧酰胺、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰胺、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基硫基、C1-C8烷基脲基、氨基、C1-C8烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C8二烷基羧酰胺、C2-C8二烷基磺酰胺、卤素、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺组成的群组；R2、R3、R4和R5各自独立选自由H、C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、C2-C8烯基、C1-C6烷氧基、C1-C8烷基、C1-C8烷基羧酰胺、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰胺、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基硫基、C1-C8烷基脲基、氨基、C1-C8烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C8二烷基羧酰胺、C2-C8二烷基磺酰胺、卤素、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺组成的群组；R6、R7、R8和R9各自独立选自由H、C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、羧基、氰基、C1-C3卤代烷基、卤素和羟基组成的群组；并且R10和R11连同其两者所键结的氮原子一起形成2-甲基-吡咯烷-1-基；条件是1)环B和R1-W-S(O)2-基团的硫不与环A的相邻环原子键结；并且2)如果环A是1，3-亚苯基或1，4-亚苯基，并且W是C3-C7亚杂环基，那么与所述R1-W-S(O)2-基团的所述硫直接键结的W的环原子不是氮。2.根据权利要求l所述的化合物，其中环A是1,3-亚苯基。3.根据权利要求l所述的化合物，其中环A是1,4-亚苯基。4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的化合物，其中R12、R13、R"和R"各自独立选自由H、d-C8烷基、羧基和卤素组成的群组。5.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的化合物，其中R12、R13、R"和R"各自独立选自由H、-CH3、羧基、Cl和Br组成的群组。6.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的化合物，其中R12、R13、R"和R"各自是H。7.根据权利要求1所述的化合物，其中环A是6元亚杂芳基。8.根据权利要求1所述的化合物，其中环A是5元亚杂芳基。9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的化合物，其中R'选自由H、d-Cs烷氧基、氨基、d-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、C3-C7杂环基、羟基和苯基组成的群组，并且各基团任选地经氰基或CrC7环烷基取代；或R!连同所述W-S02基团以及所述W-S02基团所键结的环原子一起形成(35-<37杂环与环A，由此所述Cs-C7杂环与环A共用两个相邻环原子，并且所述Cs-C7杂环任选地经氧代基取代。10.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的化合物，其中Ri选自由H、d-C6烷氧基、d-Cs烷氧羰基、羟基和苯基组成的群组；或R!连同所述W-S02基团以及所述W-S02基团所键结的环原子一起形成Cs-C7杂环与环A，由此所述C5-C7杂环与环A共用两个相邻环原子，并且所述Cs-C7杂环任选地经氧代基取代。11.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的化合物，其中R'选自由H、d-Cs垸氧基、CpC6垸氧羰基、羟基和苯基组成的群组。12.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的化合物，其中R"选自由H、-OCH3、-OCH2CH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3、羟基和苯基组成的群组。13.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物，其中W是C广C4亚垸基、C)-C4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>亚烯基、C3-C7亚环垸基或亚苯基，各基团任选地经d-C3烷基取代。14.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物，其中W是d-C4亚烷基或C2-C4亚烯基，各基团任选地经d-C3烷基取代。15.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物，其中W选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-HC=CH-、1,3-亚环戊基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、4-四氢吡喃-2-基、3-四氢吡喃-5-基和1,4-亚苯基组成的群组。16.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物，其中W选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-HC二CH-和1,3-亚环戊基组成的群组。17.根据权利要求1至ij12中任一权利要求所述的化合物，其中W选自由-CH2CH2-和-HC《H-组成的群组。18.根据权利要求1到17中任一权利要求所述的化合物，其中R2、R3、R"和115各自是H。19.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的化合物，其中R6、R7、118和R"各自是H。20.根据权利要求1到19中任一权利要求所述的化合物，其中R'g和RH连同其两者所键结的氮原子一起形成(i)-2-甲基-卩比咯垸-l-基。21.根据权利要求1所述的化合物，其选自式(Im)化合物和其医药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物R12、R13、R"和R"各自独立选自由H、d-C8烷基、羧基和卤素组成的群组；R'选自由H、d-C6垸氧基、氨基、d-C6烷氧羰基、羧酰胺、羧基、Cs-C7杂环基、羟基和苯基组成的群组，并且各基团任选地经氰基或C3-C7环垸基取代；或W连同所述W-S02基团以及所述W-S02基团所键结的环原子一起形成C5-C7杂环与环A，由此所述Cs-C7杂环与环A共用两个相邻环原子，并且所述C5-C7杂环其中任选地经氧代基取代；W是C,-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C3-C7亚环垸基或亚苯基，各基团任选地经Q-C3垸基取代；并且R^和RU连同其两者所键结的氮原子一起形成2-甲基-吡咯垸-l-基。22.根据权利要求l所述的化合物，其选自式(Im)化合物和其医药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物R12、R13、1114和1115各自独立选自由H、-CH3、羧基、Cl和Br组成的群组；Ri选自由H、C,-C6烷氧基、d-C6烷氧羰基、羟基和苯基组成的群组；或Ri连同所述W-S02基团以及所述W-S02基团所键结的环原子一起形成Cs-C7杂环与环A，由此所述Cs-C7杂环与环A共用两个相邻环原子，并且所述Cs-C7杂环任选地经氧代基取代；W选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-HC=CH-、1,3-亚环戊基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、4-四氢吡喃-2-基、3-四氢吡喃-5-基和1,4-亚苯基组成的群组；并且R"和RH连同其两者所键结的氮原子一起形成2-甲基-吡咯烷-l-基。23.根据权利要求1所述的化合物，其选自式(Im)化合物和其医药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R12、R13、R!4禾口R"各自是H;R'选自由H、-OCH3、-OCH2CH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3、羟基和苯基组成的群组；r"r13g巾W选自由-CH2CH2-和-IKX:H-组成的群组；并且111()和R11连同其两者所键结的氮原子一起形成2-甲基-吡咯垸-l-基。24.根据权利要求l所述的化合物，其选自式(Io)化合物和其医药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物其中R12、R13、R"禾BR"各自是H;R^选自由H、-OCH3、-OCH2CH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3、羟基和苯基组成的群组；W选自由-CH2CH2-和-IKX:H-组成的群组；并且R"和R"连同其两者所键结的氮原子一起形成2-甲基-R比咯烷-l-基。25.根据权利要求1所述的化合物，其选自式(Iq)化合物和其医药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物g巾R12、R13、R"禾QR"各自是H;R'选自由H、-OCH3、-OCH2CH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3、羟基和苯基组成的群组；W选自由-CH2CH2-和-IKX:H-组成的群组；并且R"和R"连同其两者所键结的氮原子一起形成2-甲基-吡咯烷-l-基。26.根据权利要求1所述的化合物，其选自式(Is)化合物和其医药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物其中:环A选自X是N或CH;Y是N或CH;并且Z是N或CH;条件是至少一个X、Y和Z是N;J是N或NH;并且E和G各自独立选自N或S，条件是至少一个E和G是N;W选自由H、d-C6烷氧基、d-C6烷氧羰基、羟基和苯基组成的群组；或R!连同所述W-S02基团以及所述W-S02基团所键结的环原子一起形成Cs-C7杂环与环A，由此所述Cs-C7杂环与环A共用两个相邻环原子；W选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-HC=CH-、1,3-亚环戊基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、4-四氢吡喃-2-基、3-四氢吡喃-5-基和1，4-亚苯基组成的群组；并且111()和R11连同其两者所键结的氮原子一起形成2-甲基-吡咯烷-l-基。27.根据权利要求1所述的化合物，其选自式(Is)化合物和其医药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物X是N或CH;Y是N或CH;并且Z是N或CH;条件是至少一个X、Y和Z是N;J是N或NH;并且E和G各自独立选自N或S，条件是至少一个E和G是N;^巾环A选自R'选自由H、-OCH3、-OCH2CH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3、羟基和苯基组成的群组；W选自由-CH2CH2-和-fK^CH-组成的群组；并且R"和RU连同其两者所键结的氮原子一起形成2-甲基-吡咯烷-l-基。28.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物和其医药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物1-[2-(4'-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-乙基]-2-甲基-吡咯烷；1-[2-(4'-乙烷磺酰基-联苯-4-基)-乙基]-2-甲基-吡咯垸；1-口-[4'-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-联苯-4-基]-乙基卜2-甲基-吡咯烷；2-甲基-1-{2-[4'-(丙烷-2-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-吡咯烷；2-甲基-1-{2-[4'-(丙烷-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-吡咯烷；2-甲基-i—[2-(4'-苯基甲垸磺酰基-联苯-4-基)-乙基]-吡咯烷；6-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1,1-二氧代-1入6-硫代苯并二氢吡喃-4-酮；1-{2-[4'-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯垸；2-甲基-1-{2-[4'-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-吡咯烷；2-{4'-[2-(2-甲基-吡咯垸-1-基)-乙基]-联苯-4-磺酰基}-乙醇；{442-(2-甲基-卩比咯垸-1-基)-乙基]-联苯-4-磺酰基}-乙酸乙酯；1-{2-[4'-(2-乙氧基-乙烷磺酰基)—联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷；l-[2-(4'-乙烯磺酰基-联苯-4-基)-乙基]-2-甲基-B比咯烷；1-[2-(4'-环戊烷磺酰基-联苯-4-基)-乙基]-2-甲基-吡咯垸；3-{4'-[2-(2-甲基-妣咯垸-1-基)-乙基]-联苯-4-磺酰基}-丙-1-醇；1-{2-[3'-(2-甲氧基-乙垸磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷；2-{4'-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-联苯-3-磺酰基}-乙醇；{4'-[2-(2-甲基-吡咯垸-1-基)-乙基]-联苯-4-磺酰基}-乙酸叔丁酯；禾口{4'-[2-(2-甲基-吡咯垸-1-基)-乙基]-联苯-4-磺酰基}-乙酸甲酯；或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。29.根据权利要求28所述的化合物，其中所述化合物是(i)-对映异构体。30.根据权利要求1所述的化合物，其选自式(Is)化合物和其医药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物(Is)其中环A选自由1,4-亚苯基、1,3-亚苯基、4-羧基-l,3-亚苯基、4-甲基-l,3-亚苯基、吡啶-2,5-亚基、喷啶-2,5-亚基和1,2,4-噻二唑-3，5-亚基组成的群组；R1选自由H、-OCH3、-OCH2CH3、-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3、羟基、苯基、吗啉-4-基、四氢-卩比喃-4-基、羧基、4-氰基哌啶-1-基、氨基、环己基氨基、甲基氨基、四氢-吡喃-2-基组成的群组；或W选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-HC=CH-、1,3-亚环戊基、-CH2C(CH3)2CH2-、4-四氢吡喃-2-基、-CH2HC=CH-、-CH2CH2C(=0)-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-和哌啶-2,4-亚基组成的群组；并且111()和R"连同其两者所键结的氮原子一起形成2-甲基-吡咯烷-l-基。31.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物和其医药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物3-甲烷磺酰基-4'-[2-(2-甲基-卩比咯垸-1-基)-乙基]-联苯-4-甲酸；2-甲基-1-{2-[4'-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-吡咯垸；2-甲烷磺酰基-5-{4-[2-(2-甲基-吡咯垸-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶；'1-{2-[4'-(2-甲氧基-丙垸-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-口比咯垸；2-甲垸磺酰基-5-{4-[2-(2-甲基-妣咯垸-1-基)-乙基]-苯基}-嘧啶；4-(2-{4'-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-联苯-4-磺酰基}-乙基)-吗啉；2-甲基-1-{2-[4'-(四氢-吡喃-4-基甲垸磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-吡咯垸；1-[2-(3'-甲垸磺酰基-4'-甲基-联苯-4-基)-乙基]-2-甲基-吡咯烷；3-{4'-[2-(2-甲基-吡咯垸-1-基)-乙基]-联苯-4-磺酰基}-丙酸；1_(2-{4'-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-联苯-4-磺酰基}-乙基)-哌啶-4-甲腈；2-甲基-1-{2-[4'-(丙-2-烯-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-吡咯垸；2-{4'-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-联苯-4-磺酰基}-乙胺；环己基-(2-{4'-[2-(2-甲基-吡咯垸-1-基)-乙基]-联苯-4-磺酰基}-乙基)-胺；5-甲垸磺酰基-2-{4-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶；A^甲基-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯-4-基磺酰基)丙酰胺；3-(4'-(2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基)联苯-4-基磺酰基)-l-吗啉基丙-l-酮；4-(4'-(2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基)联苯-4-基磺酰基)哌啶；5-(4-(2-(2-甲基吡咯垸-l-基)乙基)苯基)-3-(甲基磺酰基)-l,2,4-噻二唑；H2-[4'-(3-甲氧基-丙垸-l-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基卜2-甲基-批咯烷；1-(2-(4'-(2-甲氧基乙基磺酰基)联苯-4-基)乙基)-2-甲基吡咯烷；2,2-二甲基-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯垸-1-基)乙基)联苯-4-基磺酰基)丙-1-醇；2-甲基-1-(2-(4'-((四氢-2//-吡喃-2-基)甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)吡咯垸；1-(2-(4'-(甲氧基甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)-2-甲基吡咯垸；或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。31<image>imageseeoriginaldocumentpage11</image>32.根据权利要求31所述的化合物，其中所述化合物是(i)-对映异构体。33.—种医药组合物，其包含根据权利要求1到32中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂。34.—种治疗个体的组胺H3受体相关病症的方法，其包含向所述有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求1到32中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求33所述的医药组合物。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述组胺H3受体相关病症选自由认知障碍、癫痫症、脑外伤、抑郁症、肥胖症、睡眠和觉醒障碍、发作性睡病、猝倒、睡眠过度、嗜眠综合症、时差反应、睡眠呼吸暂停等等、注意力缺陷过动症(ADHD)、精神分裂症、过敏症、上气道过敏反应、过敏性鼻炎、鼻充血、痴呆症和阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)组成的群组。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述组胺H3受体相关病症是睡眠或觉醒障碍。37.根据权利要求35所述的方法，其中所述组胺H3受体相关病症是认知障碍。38.根据权利要求35所述的方法，其中所述组胺H3受体相关病症是猝倒。39.—种诱发个体觉醒的方法，其包含向所述有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求1到32中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求33所述的医药组合物。40.—种治疗个体的疼痛的方法，其包含向所述有需要的个体投与治疗有效量的根据权利要求1到32中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求33所述的医药组合物。41.一种根据权利要求1到32中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗组胺H3受体相关病症的药物。42.根据权利要求41所述的用途，其中所述组胺H3受体相关病症选自由认知障碍、癫痫症、脑外伤、抑郁症、肥胖症、睡眠和觉醒障碍、发作性睡病、猝倒、睡眠过度、嗜眠综合症、时差反应、睡眠呼吸暂停等等、注意力缺陷过动症(ADHD)、精神分裂症、过敏症、上气道过敏反应、过敏性鼻炎、鼻充血、痴呆症和阿尔茨海默病组成的群组。43.根据权利要求42所述的用途，其中所述组胺H3受体相关病症是睡眠或觉醒障碍。44.根据权利要求42所述的用途，其中所述组胺H3受体相关病症是认知障碍。45.根据权利要求42所述的用途，其中所述组胺H3受体相关病症是猝倒。46.—种根据权利要求1到32中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供诱发觉醒的药物。47.—种根据权利要求1到32中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供治疗疼痛的药物。48.根据权利要求1到32中任一权利要求所述的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中。49.根据权利要求1到32中任一权利要求所述的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的组胺H3受体相关病症的方法中。50.根据权利要求1到32中任一权利要求所述的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的组胺H3受体相关病症的方法中，所述组胺H3受体相关病症选自由认知障碍、癫痫症、脑外伤、抑郁症、肥胖症、睡眠和觉醒障碍、发作性睡病、猝倒、睡眠过度、嗜眠综合症、时差反应、睡眠呼吸暂停、注意力缺陷过动症(ADHD)、精神分裂症、过敏症、上气道过敏反应、过敏性鼻炎、鼻充血、痴呆症和阿尔茨海默病组成的群组。51.根据权利要求1到32中任一权利要求所述的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的睡眠或觉醒障碍的方法中。52.根据权利要求1到32中任一权利要求所述的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的认知障碍的方法中。53.根据权利要求1到32中任一权利要求所述的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的猝倒的方法中。54.根据权利要求1到32中任一权利要求所述的化合物，其用于通过疗法诱发人体或动物体觉醒的方法中。55.根据权利要求1到32中任一权利要求所述的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的疼痛的方法中。56.—种制备组合物的方法，其包含将根据权利要求1到32中任一权利要求所述的化合物与医药学上可接受的载剂混合。全文摘要本发明涉及调节组胺H3受体活性的某些式(Ia)联苯磺酰胺衍生物和其医药组合物。本发明的化合物和其医药组合物是针对适用于治疗组胺H3相关病症的方法，所述组胺H3相关病症为例如认知障碍、癫痫症、脑外伤、抑郁症、肥胖症、睡眠和觉醒障碍(例如发作性睡病、倒班工作综合症、作为药物治疗副作用的瞌睡、为辅助完成任务等而维持警觉性、猝倒、睡眠过度、嗜眠综合症、时差反应、睡眠呼吸暂停等等)、注意力缺陷过动症(ADHD)、精神分裂症、过敏症、上气道过敏反应、过敏性鼻炎、鼻充血、痴呆症、阿尔茨海默病(Alzheimer′sdisease)等等。文档编号C07D207/06GK101528684SQ200780038806公开日2009年9月9日申请日期2007年10月16日优先权日2006年10月17日发明者任少君,布赖恩·史密斯,文森特·J·尚托拉,杰弗里·A·舒尔茨,杰弗里·史密斯,格雷姆·森普尔,瑞安·M·哈特,贾森·B·伊巴拉,道格拉斯·M·帕克申请人:艾尼纳制药公司