专利名称：活脉调脂胶囊复方有效部位群的药物及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物的配方与制备工艺，更具体的涉及一种活脉调脂胶囊复方有效部 位群的药物及其制备工艺。
背景技术：
目前，随着人们生活水平的提高，高脂肪、高热量食物的摄入量也日益增大。 脂肪肝、高血脂症、肥胖症、动脉硬化症、脑血栓、冠心病等疾病的发病率逐年 增加，且呈年轻化趋势。在临床上一般采用西药进行降脂治疗，以降胆固醇或甘 油三脂为主，长期服用会对人体产生很多毒副作用，如对肝脏、肾脏造成损害等。
发明内容
本发明的发明目的是针对上述问题，提供一种活脉调脂胶囊复方有效部位群 的药物及其制备工艺，旨在达到降脂又保肝的目的。
本发明制备活脉调脂胶囊复方有效部位群的药物配方，其中有效部位群为总皂
苷和总有机酸；制备总皂苷的药物配方组分的重量百分比为黄芪或党参或五加皮30 45%，丹参或姜黄或山楂30 45%，蒺藜或葛根10 25%;制备总有机酸的药物配方组分 的重量百分比为女贞80 90%，大黄或决明子10 20%。
本发明的制备工艺步骤为
1) 制备总皂苷的工艺步骤为将黄芪或党参或五加皮、丹参或姜黄或山楂、蒺藜或
葛根按上述配方混合，用与原料重量比为8 12倍量的水提取.1 3次，每次 0.5 1.5小时，合并提取液，滤过，滤液用浓度为50 90%的乙醇醇沉，静置 过夜，过滤，回收醇沉滤液，将醇沉滤液在ioo'c沸腾水浴浓縮并定容至含总 皂苷浓度为0.5 2g/ml的浓縮液，将浓缩液上AB-S型大孔吸附树脂柱，依次 用体积为树脂体积6 10倍的蒸馏水和30 70%的乙醇洗脱，洗脱流速l 3ml/min，收集30 70%的乙醇洗脱液，将洗脱液在IO(TC沸腾水浴蒸干制得总 皂苷；
2) 制备总有机酸的工艺步骤为将女贞、大黄或决明子按上述配方混合，用与原 料重量比为6 10倍量的50 95%乙醇回流提取1 3次，每次1 2h，合并提取液，滤过，回收滤液，将滤液在IO(TC沸腾水浴浓縮并定容至含总有机酸浓度 为0.5 2g/ml的浓縮液；将浓縮液上AB-S型大孔吸附树脂柱，依次用体积为 树脂体积6 10倍的蒸馏水、10 30%乙醇和70 95%乙醇梯度洗脱，洗脱流速 为l~3ml/min，收集70 95%乙醇洗脱液，将洗脱液在IO(TC沸腾水浴蒸干制得 总有机酸；
3)将重量比为1 : 1 10 : 1的总皂苷和总有机酸混合制成有效部位群。 本发明的显著优点为该药物配方全部为纯天然中药材，既降脂又保肝，对人体
无毒副作用，并且制备工艺简单、容易操作、提取效率高。
具体实施例方式
将黄疾或党参或五加皮、丹参或姜黄或山楂、蒺藜或葛根按上述配方混合，用与原料 重量比为8 12倍量的水提取1 3次，每次O. 5 1.5小时，合并提取液，滤过，滤 液用浓度为50 90%的乙醇醇沉，静置过夜，过滤，回收醇沉滤液，将醇沉滤液在100 'C沸腾水浴浓縮并定容至含总皂苷浓度为0.5 2g/ml的浓縮液，将浓縮液上AB-S型大 孔吸附树脂柱，依次用体积为树脂体积6 10倍的蒸馏水和30 70%的乙醇洗脱，洗 脱流速1 3ml/min，收集30 70%的乙醇洗脱液，将洗脱液在IO(TC沸腾水浴蒸干制得 总皂苷。
将女贞、大黄或决明子按上述配方混合，用与原料重量比为6 10倍量的50 95% 乙醇回流提取1 3次，每次1 2h,合并提取液，滤过，回收滤液，将滤液在IOO'C 沸腾水浴浓縮并定容至含总有机酸浓度为0.5 2g/ml的浓縮液；将浓縮液上AB-S型大 孔吸附树脂柱，依次用体积为树脂体积6 10倍的蒸馏水、10 30%乙醇和70 95%乙 醇梯度洗脱，洗脱流速为1 3ml/min，收集70 95%乙醇洗脱液，将洗脱液在IO(TC沸 腾水浴蒸干制得总有机酸。
将重量比为1 : 1 10 : 1的总皂苷和总有机酸混合制成有效部位群。 其中，所用药材女贞为女贞Ligustrum lucidum. Ait.的成熟果实或干燥叶片；黄 芪是采用豆禾斗植物蒙古黄疾Astragalus membranaceus (Fisch- ) Bge、 Var mongholicus (Bge、) Hsio或膜荚黄芪Astragalus membranaceus (Fisch、 ) Bge、的干燥私党参是采 用桔梗科植物党参Codorwpsis pilosula (Franch.)Nannf.、素花党参C. Pilosula Nannf. Var. modesta(Nannf. )L. T. Shen或川党参C. tangshen Oliv.的根;五加皮是采用五加科植物 细柱五加Acanthopanax gracilistylusW. W, Smith的干燥根皮；丹参是采用唇形科植物丹参 Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥的根与根茎；姜黄是采用姜科植物姜黄Curcuma longa. L. 的根茎；山楂是采用蔷薇科植物山里红Crataegus pinnatifida Bge. var. major N. E. Br.或
5山楂C. pinnatifida Bge.的成熟果实；蒺藜是采用蒺藜科植物蒺藜Trib,ulus terrestris L. 的果实；葛根是采用豆科植物野葛Pueraria lobata (Willd.)0hwi或甘葛藤Pueraria thomsonii Benth.的干燥根；大黄是采用蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatum L.、唐古特大 黄R, tanguticum Maxim, ex Balf.或药用大黄R. officinale Baill.的干燥根及根蓬；决明子 是采用豆科植物决明Cassia obtusifolia L.或小决明C. tora L.的干燥成熟种子。
制备总皂苷的工艺步骤中树脂的用量与制备总皂苷原料用量的重量比为3 : 10， 制备总有机酸的工艺步骤中树脂的用量与制备总有机酸原料用量的重量比为3 : 5。
实施例1
将黄芪、丹参、蒺藜按上述配方混合，用与原料重量比为8倍量的水提取2次， 每次1小时，合并提取液，滤过，滤液用浓度为70%的乙醇醇沉，静置过夜，过滤，回 收醇沉滤液，将醇沉滤液在10(TC沸腾水浴浓縮并定容至含总皂苷浓度为lg/ml的浓缩 液，将浓縮液上AB-S型大孔吸附树脂柱，依次用体积为树脂体积8倍的蒸馏水和60% 的乙醇洗脱，洗脱流速1.5ml/min，收集60%的乙醇洗脱液，将洗脱液在10(TC沸腾水 浴蒸干制得总皂苷。
将女贞、大黄按上述配方混合，用与原料重量比为8倍量的80%乙醇回流提取2 次，每次lh，合并提取液，滤过，回收滤液，将滤液在10(TC沸腾水浴浓缩并定容至 含总有机酸浓度为lg/ml的浓縮液；将浓縮液上AB-S型大孔吸附树脂柱，依次用体积 为树脂体积10倍的蒸馏水、10%乙醇和70%乙醇梯度洗脱，洗脱流速为L5ml/min，收 集70%乙醇洗脱液，洗脱液在10(TC沸腾水浴蒸干制得总有机酸。
将重量比为1 : 1的总皂苷和总有机酸混合制成有效部位群。 实施例2
将党参、丹参、蒺藜按上述配方混合，用与原料重量比为10倍量的水提取2次， 每次1小时，合并提取液，滤过，滤液用浓度为80%的乙醇醇沉，静置过夜，过滤，回 收醇沉滤液，将醇沉滤液在10(TC沸腾水浴浓縮并定容至含总皂苷浓度为lg/ml的浓縮 液，将浓縮液上AB-S型大孔吸附树脂柱，依次用体积为树脂体积8倍的蒸馏水和60% 的乙醇洗脱，洗脱流速1.5ml/min，收集60°/。的乙醇洗脱液，将洗脱液在IOO'C沸腾水 浴蒸午制得总皂苷。
将女贞、大黄按上述配方混合，用与原料重量比为8倍量的80%乙醇回流提取2
次，每次lh，合并提取液，滤过，回收滤液，将滤液在100'C沸腾水浴浓縮并定容至
含总有机酸浓度为lg/ml的浓縮液；将浓縮液上AB-S型大孔吸附树脂柱，依次用体积为树脂体积IO倍的蒸馏水、10%乙醇和70%乙醇梯度洗脱，洗脱流速为1.5ml/min，收 集70%乙醇洗脱液，将洗脱液在IOO'C沸腾水浴蒸干制得总有机酸。 将重量比为1 : 1的总皂苷和总有机酸混合制成有效部位群。
实施例3
将黄芪、山楂、蒺藜按上述配方混合，用与原料重量比为8倍量的水提取3次， 每次1小时，合并提取液，滤过，滤液用浓度为75%的乙醇醇沉，静置过夜，过滤，回 收醇沉滤液，将醇沉滤液在IO(TC沸腾水浴浓縮并定容至含总皂苷浓度为lg/ml的浓縮 液，将浓縮液上AB-S型大孔吸附树脂柱，依次用体积为树脂体积8倍的蒸馏水和60% 的乙醇洗脱，洗脱流速1.5ml/min，收集60%的乙醇洗脱液，将洗脱液在IO(TC沸腾水 浴蒸干制得总皂苷。
将女贞、大黄按上述配方混合，用与原料重量比为8倍量的80%乙醇回流提取2 次，每次lh，合并提取液，滤过，回收滤液，将滤液在IO(TC沸腾水浴浓縮并定容至 含总有机酸浓度为lg/ml的浓縮液；将浓縮液上AB-S型大孔吸附树脂柱，依次用体积 为树脂体积IO倍的蒸馏水、10%乙醇和70%乙醇梯度洗脱，洗脱流速为1.5ml/min，收 集70%乙醇洗脱液，将洗脱液在IO(TC沸腾水浴蒸干制得总有机酸。
将重量比为1 : 1的总皂苷和总有机酸混合制成有效部位群。
有效部位群的药理研究试验 (一)有效部位群对大鼠血脂的影响
大鼠适应性喂养l周，随机分为正常空白对照组和造模组。正常组大鼠灌胃生理 盐水；造模组大鼠采用灌胃脂肪乳剂法造模，脂肪乳剂组成10g胆固醇、20g猪油、 2g胆酸钠、lg甲基硫氧嘧啶、20ml吐温-80、 20ml丙二醇，加水适量混匀成100ml。 喂养7天后，眼眶取血，测血清TC、 TG。
根据造模组大鼠的体重及TC、 TG水平，随机将其分成6组。空白对照组、模型组、 氟伐他汀组(3.6mg'kg—。、原方组U400rag'kg—')、有效部位群高剂量组(375mg kg—1)、 有效部位群中剂量组U88mg'kg—。、有效部位群低剂量组(62.5mg*kg—0，每组10只。
大鼠按不同组别给不同样品药液，正常对照组每天每只灌胃蒸馏水(lml/100g) 两次；模型组每天每只灌胃脂肪乳剂和蒸馏水各一次；给药组每天每只灌胃脂肪乳剂 和不同药物各一次。连续喂养和给药30d。并分别于Od、 7d、 14d、 21d、 28d称其体 重。末次给药后禁食12小时(不禁水)，称重后断头取血，分离血清，分别测定血脂各项指标。总胆固醇(TC)用氧化酶法测定、甘油三酯(TG)用氧化酶法测定、高密 度脂蛋白胆固醇(HDL-C)用直接法测定、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)用直接法 测定，结果见表1。
表1有效部位群治疗实验性大鼠高脂血症的效果
组别n剂量TCTG肌LDLHDL/ LDL
(Wu/mg kg—')(CB/mmol I/1)(Cn/mmol * L—"(CEi/咖o1 I/1)(Cis/mmol * I/1)
空白对照组8_1. 2±0, 05AA0. 65±0. 070. 66 ±0. 04AA0. 25 ±0. 06AA3. 59 ±0. 39厶厶
模型组10—19. 5±1. 7"0, 87±0.012. 89±1.44**16. 21土1.44"0. 19±0. 01"
氟伐他汀组103,610. 1±2. 8AA0.31±0. 011.39±0. 079. 93 ±0. 89A0.81±0. 01
原方组9140016.5±5.80. 66 ±0. 072. 22±0. 3414. 02±1. 590. 17 ±0. 07
高剂量组9375U.5土2. 9厶0. 34 ±0. 031.64±0. 038. 52±0. 82。0. 18±0. 01
中剂量组918812. 6±4.90. 38 ±0.06L79士0, 2111. 56±1. 890. 19 ±0. 02
低剂量组962.513. 6±6,40.41 ±0.081.87±0. 2320. 66±4. 250. 18±0. 01
注t检验，各给药组与模型组比较△ / <0.05, △△户<0.01;与原方组比较A尸〈0.05;与 空白组比较*尸<0.05, **尸<0.01。
表l结果显示模型组大鼠血清TC、 LDL含量明显高于空白对照组(P<0.01)。有 效部位群各剂量组及氟伐他汀组可使大鼠血清TC、TG、LDL-C含量明显降低(P〈0.05 0.01)，高剂量组大鼠血清TC、 LDL含量同模型组比较有显著性差异(尸<0.05)，作用 强度与氟伐他汀相当，且与原方组比较亦无显著性差异(尸〉0.05)。提示提取部位为 全方药效作用的活性部位，与全方药效无明显差别。
(二)有效部位群对大鼠急性肝损伤的影响.-
取30只大鼠雌雄各半，随机分为3组，每组10只。空白对照组、模型组灌胃生 理盐水10ml/kg/d，有效部位群组灌胃有效部位群375mg/kg/d。各组连续灌胃给 药7天，于最末一次给药后lh除空白对照组灌胃花生油(5ml/kg)夕卜，其余各组均 灌胃25XCCl4花生油溶液5ml/kg，禁食过夜，16h后断头取血处死动物，收集血液， 分离血清，测定丙氨酸氨基转移酶(ALT)、甘油三脂(TG)。结果见表2。
大鼠处死后立即剖腹，取出肝脏浸于10%的中性福尔马林溶液中，固定3 4天， 常规石蜡切片，HE染色，光镜观察肝组织病理改变。肝脏损伤程度分级定为肝细胞 水肿数量百分比10 20%、 20 30%、 30 40%及》50%;肝细胞弥漫性脂变程度肝细胞无弥漫性脂变、肝细胞内仅见细小脂滴；肝细胞小灶性坏死程度肝细胞无小灶 性坏死；肝小叶内偶见几个细胞坏死灶。结果见表3。
表2有效部位群对大鼠血清ALT、 TG的影响 组别 ^ ^ji 25%CC14 XTf
(Wmg kg—1) (ml/kg) (U/L) (腸l/g)
空白对照组~~§ 3 5 28.92±7.53"
模型组 6 — 5 376.82±37.68*
部位群组 8 375 5 307. 6±38.23A
注t检验，与空白组比较*尸<0.01;与模型组比较△尸<0.05， △△尸<0.01。
表2结果显示模型组大鼠血清ALT水平较空白对照组显著升高(P<0.01)，说明 CCU致急性肝损伤模型建立成功。有效部位群组大鼠血清ALT水平较模型组显著降低 (尸<0.05)，血清TG水平较模型组明显升高，但无统计学意义(尸>0.05)。 表3有效部位群对实验性大鼠肝脏病理组织学的影响
组别 n 正常水肿数量 水肿数量 水肿数量 水肿数量弥漫性小灶性
(10 20%) (20 30%) (30 40%)(》50%) 脂变 坏死
空白对照组8§ 5 5 5 55 5
模型组 6 0 1 1 2 2 6 6
部位群组 8 0 4 3 1 0 8 8
病理组织学结果显示(一)肉眼观察空白对照组所见肝脏呈暗红褐色，其表面 光滑，质中等；模型组肝脏增大呈暗灰红色，甚者呈灰黄红色，或见黄褐色小斑点， 包膜较紧张、光滑，质较软；有效部位群组肝脏轻度增大，表面呈暗红褐色或微黄， 或偶见黄褐色小斑点，包膜较紧张，质稍软。(二)光镜检査空白对照组大鼠肝组织 结构镜下见肝索排列规则，肝细胞形态正常，细胞核圆或椭圆形，居中，肝窦及汇管 区无异常；模型组镜下可见程度不等的肝细胞带状水肿、细胞索排列紊乱，以及广泛 性轻度脂变和偶见小灶性坏死，大部分带状水肿为中央并向汇管区扩延；而有效部位 群组肝细胞水肿数量、脂变与小灶性坏死均较模型组明显减轻，尤以肝细胞水肿数量 减轻明显，多数肝细胞接近空白对照组，证实了有效部位群对CCL4致肝损伤具有保护 作用。
0. 71 ±0.17' 0. 34±0. 15* 0. 37 ±0. 08权利要求
1.一种活脉调脂胶囊复方有效部位群的药物，其特征在于所述的有效部位群为总皂苷和总有机酸；所述制备总皂苷的药物配方组分的重量百分比为黄芪30～45％，山楂30～45％，蒺藜10～25％；所述制备总有机酸的药物配方组分的重量百分比为女贞80～90％，大黄10～20％。
2. 根据权利要求1所述的活脉调脂胶囊复方有效部位群的药物，其特征在于所述女贞为女贞的成熟果实或干燥叶片。
3. —种如权利要求1或2所述活脉调脂胶囊复方有效部位群的制备工艺，其特征在 于制备工艺步骤为1) 制备总皂苷的工艺步骤为将黄芪、山楂、蒺藜按上述配方混合，用与原料重 量比为8 12倍量的水提取1 3次，每次0. 5 1. 5小时，合并提取液，滤过， 滤液用浓度为50 90%的乙醇醇沉，静置过夜，过滤，回收醇沉滤液，将醇沉 滤液在IO(TC沸腾水浴浓縮并定容至含总皂苷浓度为0.5 2g/ml的浓縮液，将 浓縮液上AB-S型大孔吸附树脂柱，依次用体积为树脂体积6 10倍的蒸馏水 和30 70%的乙醇洗脱，洗脱流速1 3ml/min，收集30 70%的乙醇洗脱液， 将洗脱液在100。C沸腾水浴蒸干制得总皂苷；2) 制备总有机酸的工艺步骤为将女贞、大黄按上述配方混合，用与原料重量比 为6 10倍量的50 95%乙醇回流提取1 3次，每次1 2h，合并提取液，滤 过，回收滤液，将滤液在10(TC沸腾水浴浓縮并定容至含总有机酸浓度为0.5 2g/ml的浓縮液；将浓縮液上AB-S型大孔吸附树脂柱，依次用体积为树脂体积 6 10倍的蒸馏水、10 30%乙醇和70 95%乙醇梯度洗脱，洗脱流速为l 3ml/min，收集70 95%乙醇洗脱液，将洗脱液在IOO'C沸腾水浴蒸干制得总有 机酸；3) 将重量比为1 : 1 10 : 1的总皂苷和总有机酸混合制成有效部位群。
4. 根据权利要求3所述活脉调脂胶囊复方有效部位群的制备工艺，其特征在于所述制备总皂苷的工艺步骤中树脂的用量与制备总皂苷原料用量的重量比为3 : 10，所述制备总有机酸的工艺步骤中树脂的用量与制备总有机酸原料用量的重量比为 3 5 o
全文摘要
本发明提供一种活脉调脂胶囊复方有效部位群的药物及其制备工艺，该有效部位群为总皂苷和总有机酸，制总皂苷的药物为黄芪，山楂，蒺藜；制总有机酸的药物为女贞，大黄；将制总皂苷的药物混合，用水提取后滤过，醇沉，醇沉滤液的水浴浓缩液上大孔吸附树脂柱，依次蒸馏水、乙醇洗脱，洗脱液蒸干制得总皂苷；将制总有机酸的药物混合用乙醇提取，滤过，滤液水浴浓缩后上大孔吸附树脂柱，依次用蒸馏水，乙醇梯度洗脱，洗脱液蒸干制得总有机酸；总皂苷和总有机酸混合制成有效部位群。本发明的药物配方全部为纯天然中药材，既降脂又保肝，对人体无毒副作用，制备工艺简单、容易操作、提取效率高。
文档编号A61K36/734GK101491608SQ20091000478
公开日2009年7月29日 申请日期2007年1月12日 优先权日2007年1月12日
发明者张小如, 徐榕青, 李孝栋, 王英豪 申请人:福建中医学院