专利名称：改善胆碱能缺失引发痴呆、妄想、肌无力症状的皮肤贴剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，是一种治疗胆碱能缺失引发的痴呆、妄想、肌 无力等症状的加兰他敏皮肤贴剂。
背景技术：
加兰他敏(Galanthamine)系从紫花石蒜科植物中提取分离得到的一种菲啶 类生物碱，是一个可逆的、选择性和竞争性胆碱酯酶抑制剂，同时能够变构激 活烟碱乙酰胆碱受体，通过这两种途径减少乙酰胆碱降解，激活胆碱能受体， 改善胆碱缺失所引发的痴呆、妄想、肌无力等症状。
阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)，是老年人常见的一种慢性进行性 神经退化性疾病，以痴呆为主要症状，发病人数多，波及范围广，逾65岁的老 年人中有约10%患有AD。因AD患者多有记忆力，定向力及社会活动能力障碍， 根本没有能力遵照医嘱按时用药以缓解病情的进展，给家属和社会带来比较沉 重的负担。故AD成为老年医学中亟待解决，也是最棘手的问题之一。AD除伴随 神经元纤维缠结，还伴随神经递质缺失，尤其是基底前脑胆碱能神经元缺失。 加兰他敏作为中枢型乙酰胆碱酯酶抑制剂和胆碱能受体变构激活剂，能有效提 高乙酰胆碱水平，缓解病情。目前，氢溴酸加兰他敏是使用较多的治疗阿尔茨 海默病的药物，已获FDA批准用于AD治疗。
妄想症是描述急性精神错乱状态的最贴切的术语，约10% 30%的住院病人 受到妄想症的困扰，妄想症是可逆的，但是带来一些不利后果，包括延长住院 时间、减弱患者体质和降低机体功能，还可能有潜在的认知功能损伤，该症状 需要专业的护理还有可能导致死亡。机理研究发现胆碱能缺失是引发妄想症的重要原因，因此加兰他敏等乙酰胆碱酯酶抑制剂能够有效治疗妄想症。
传统的已上市的加兰他敏给药剂型有口服制剂和注射制剂，注射给药需要特 殊的技术，对于需要长期用药的症状如AD引发的痴呆，采用注射给药是很不合 理的。口服剂型给药方便，但是传统口服剂型引发的血药浓度波动，引起胃肠 遣的副作用如恶心、呕吐等。开发可提供相对恒定的药物浓度的控释剂型，延 长给药周期，对于提高用药安全性和减轻患者家属和社会负担都具有非常重要 的意义。
经皮给药系统(transdermal delivery system, TDS)是相对安全无创的给药 方式，可以通过制剂控释和皮肤控释达到缓释的效果，使药物平稳释放，持久 的维持平稳的血药浓度，使用药相对安全。从给药技术讲，无需特殊人员特殊 技术，方便应用。近年来，TDS以其独特的优势成为医药领域中重要组成部分。 该类制剂可为一些长期性疾病和慢性疾病的治疗及预防创造了一种方便又行之 有效的给药方式。加兰他敏皮肤贴剂可能成为一种满足患者需求的控释制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种可有效治疗胆碱能缺失引发的痴呆、妄想、肌无力 等症状的皮肤贴剂，其特征在于含有加兰他敏或它的氢溴酸盐。有效治疗痴呆 等症状，可以提高患者的生活质量，减轻患者家属与社会的负担。
本发明一种改善胆碱能缺失引发的痴呆等症状的皮肤贴剂的技术方案如
下
本发明是一种改善胆碱能缺失引发的痴呆等症状的皮肤贴剂，其特征在于 药物为加兰他敏或它的氢溴酸盐，加兰他敏或它的氢溴酸盐为0.007mg 10mg/cm2，给药面积为2. 5 70cm2。
本发明一种改善胆碱能缺失引发的痴呆等症状的皮肤贴剂，所述皮肤贴剂分为防粘层、贮药层和背衬层三部分。贮药层包括药物和基质，药物分散在基 质中。防粘层和背衬层同普通的皮肤贴剂，中间层为药库和压敏胶合并层，称 为贮药层，主要由药物、溶剂、压敏胶组成，压敏胶可选自聚异丁烯压敏胶和 丙烯酸酯压敏胶。丙烯酸酯压敏胶包括溶剂型和乳液型。
以溶剂型丙烯酸酯压敏胶为基质时，将药物溶于适当的溶剂，溶剂可选自 无水乙醇、碱性无水乙醇、丙二醇、二甲基吡咯烷酮等，用量占贮药层组成重 量百分比的1 30%，在药物完全溶解的前提下，溶剂用量越少越好；剩余重量 用压敏胶溶液补充。
以乳液型丙烯酸酯压敏胶为基质时，将药物溶于适当的溶剂，溶剂可选自 纯净水、无水乙醇、碱性无水乙醇、丙二醇、二甲基吡咯垸酮等，用量占贮药
层组成重量百分比的1 20%，在药物完全溶解的前提下，溶剂用量越少越好。
选用乳液型压敏胶时需添加适量的增稠剂，并用适量浓氨水调节/^值近中性。
增稠剂选自唐山华昌医用卫生敷料实业有限公司YBJ-All型和罗门哈斯(中国) 投资有限公司MD-6000型，用量占贮药层组成重量的1 30%，在符合涂布黏度 的前提下，用量越少越好；剩余重量用压敏胶液补充。
以聚异丁烯压敏胶为基质时，添加增稠剂、抗氧剂和透皮促进剂。聚异丁 烯压敏胶以高分子量和低分子量混合使用，并用医用汽油等有机溶剂溶胀，加 入液体石蜡等增塑剂以利于涂布；增稠剂选自碳戊树脂、松香、甘油松香酯、 氢化脂等，可选用一种或多种化合物同用，用量占贮药层组成重量百分比的1 60%;透皮促进剂选自脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸脂、烷基亚砜、氮酮、吡咯烷酮、 表面活性剂、尿素类化合物、苧烯等，以及其他脂溶性的透皮促进剂，可选用 一种或多种化合物，用量占贮药层组成重量百分比的0.01 35。/。；为防止贮药层 的老化和药物的氧化，可加入抗氧剂，抗氧剂选自2， 6—二叔丁基对甲酚、叔丁基对甲氧酚和维生素E中的一种或多种化合物，用量占贮药层组成的0.01 2%。
本发明一种改善胆碱能缺失引发的痴呆等症状的皮肤贴剂能够相对长时间 提供相对恒定的血药浓度，是治疗胆碱能缺失引发的痴呆、妄想、肌无力等症 状的良好中长效控释制剂。对于提高患者的生活质量，减轻患者家属与社会的 负担，具有重要意义。
图1为"微透析采样测定加兰他敏皮肤贴剂背部透皮给药后血液药物浓度-时间曲线(n=5)"
具体实施例方式
现结合实施例，对本发明作详细描述。 实施例1.以乳液型丙烯酸酯压敏胶为基质的皮肤贴剂
配方及配比
氢溴酸加兰他敏 0.3g
丙烯酸酯乳液型压敏胶 36.9g 增稠剂 1.2g 浓氨水 1.5ml
纯净水 6.25ml
制备方法为
将氢溴酸加兰他敏溶于纯净水，加入到丙烯酸酯乳液型压敏胶中，边加边 搅拌均匀，加入增稠剂、浓氨水，搅拌均匀，铺于1000cn^防粘纸上，8(TC烘 30分钟，覆盖背衬层，室温放置过夜，切割成5X7cm2，密封包装。 实施例2.以溶剂型丙烯酸酯压敏胶为基质的皮肤贴剂配方及配比
氢溴酸加兰他敏 0.3g
碱性无水乙醇 2.0mL 溶剂型丙烯酸酯压敏胶(38%) 46.0g 制备方法为
将氢溴酸加兰他敏溶于碱性无水乙醇(用5mol/L的NaOH溶液调节无水 乙醇至/ // 10)，加入到溶剂型丙烯酸酯压敏胶(DURO-TAK 87-2677，美国国 民淀粉公司)中，边加边搅拌均匀，铺于1000cm2防粘纸上，8(TC烘30分钟， 覆盖背衬层，室温放置过夜，切割成5X7cm2，密封包装。 实施例3.以聚异丁烯压敏胶为基质的皮肤贴剂
配方及配比
加兰他敏3.1g
高分子量聚异丁烯5.3g
低分子量聚异丁烯2.8g
液体石蜡5.4g
碳戊树脂7.0g
2， 6—二叔丁基对甲酚14mg
氮酮1.8g
医用汽油lOOmL
操作步骤
按上述配比将非极性聚合物高分子量聚异丁烯和低分子量聚异丁烯、增塑 剂液体石蜡和增稠剂碳戊树脂加入医用汽油中完全溶胀后，加入药物加兰他敏 和透皮促进剂氮酮及抗氧剂2， 6—二叔丁基对甲酚，搅拌均匀，超声波排除气泡，然后按常规于涂布机上将其涂布于防粘层，涂布面积1000cm2，边涂布边烘 干，600C烘干，再用背衬层覆盖并转移至背衬层。
实验例1.采用微透析采样技术测定加兰他敏皮肤贴剂产生的血液药物浓度
微透析(microdialysis, MD)是近年发展起来的一种新型在体采样技术，
该技术避免了检测前繁琐的样品预处理，实现了微透析样品直接用于高效液相 串联质谱(LC-MS/MS)检测，是在体药动学研究的有效方法。本发明应用该采 样技术测定血液中加兰他敏浓度，检验皮肤贴剂的在体经皮渗透效果和控释效 果。
采用微透析采样技术测定加兰他敏皮肤贴剂产生的血液药物浓度，方法如 下雄性SD大鼠，体重200-220g，背部脱毛，自然词养24h， 25%乌拉坦麻醉， 经右侧颈内静脉插入血管内采样用微透析探针至右心房，结扎固定后，俯卧位 固定老鼠，磷酸盐缓冲液(PBS，pH7.4) 2ul/min灌流探针，每20min换样一 次。平衡lh后，接空白透析液三份，然后背部脱毛处给予加兰他敏经皮给药系 统5X7cm2，采样10h，样品加入1/4体积的甲硝唑溶液作为内标，内标终浓度 10ng/ml，高效液相串联三重四级杆质谱(LC-MS/MS)测定加兰他敏浓度。
测得本发明一种加兰他敏皮肤贴剂给药后1. 5h血药浓度达到峰值，并维持 相对恒定的血药浓度10h以上，见图l血液药物浓度-时间曲线图。表明本发明 加兰他敏皮肤贴剂能够相对长时间提供相对恒定的血药浓度，是一种改善胆碱 能缺失引发的痴呆等症状的皮肤贴剂，是治疗胆碱能缺失引发的痴呆、妄想、 肌无力等症状的良好中长效控释制剂。
权利要求
1. 一种改善胆碱能缺失引发痴呆、妄想、肌无力症状的皮肤贴剂，由防粘层、贮药层和背衬层三部分组成，其中贮药层包括药物、溶剂、压敏胶，其特征在于药物为加兰他敏或它的氢溴酸盐，加兰他敏或它的氢溴酸盐为0.007mg～10mg/cm2，给药面积为2.5～70cm2；所述的压敏胶选自聚异丁烯压敏胶和丙烯酸酯压敏胶，其中丙烯酸酯压敏胶选自溶剂型和乳液型；所述的压敏胶为聚异丁烯时，贮药层由药物、溶剂、压敏胶、增稠剂、抗氧剂和透皮促进剂组成；所述的压敏胶为乳液型丙烯酸酯时，贮药层由药物、溶剂、压敏胶、增稠剂、浓氨水组成；所述的压敏胶为溶剂型丙烯酸酯时，贮药层由药物、溶剂、压敏胶组成。
2. 根据权利要求1所述的一种改善胆碱能缺失引发痴呆、妄想、肌无力症状的 皮肤贴剂，其特征在于所述的压敏胶为溶剂型丙烯酸酯时溶剂选自无水乙醇、 碱性无水乙醇、丙二醇、二甲基吡咯垸酮，用量占贮药层组成的重量百分比为l 30%，剩余重量用压敏胶溶液补充。
3. 根据权利要求2所述的一种改善胆碱能缺失引发痴呆、妄想、肌无力症状的 皮肤贴剂，其特征在于所述的压敏胶为溶剂型丙烯酸酯时溶剂选自碱性无水乙 醇，用量占贮药层组成的重量百分比为1 30%，剩余重量用压敏胶溶液补充。
4. 根据权利要求1所述的一种改善胆碱能缺失引发痴呆、妄想、肌无力症状的 皮肤贴剂，其特征在于所述的压敏胶为乳液型丙烯酸酯时溶剂选自纯净水、无 水乙醇、碱性无水乙醇、丙二醇、二甲基吡咯烷酮，用量占贮药层组成的重量 百分比为1 20%，增稠剂选自唐山华昌医用卫生敷料实业有限公司YBJ-A11型和罗门哈斯(中国)投资有限公司MD-6000型，用量占贮药层组成的重量百分 比为1 30%，剩余重量用压敏胶液补充。
5. 根据权利要求4所述的一种改善胆碱能缺失引发痴呆、妄想、肌无力症状的 皮肤贴剂，其特征在于所述的压敏胶为乳液型丙烯酸酯时溶剂选自纯净水。
6. 根据权利要求1所述的一种改善胆碱能缺失引发痴呆、妄想、肌无力症状的 皮肤贴剂，其特征在于所述的压敏胶为聚异丁烯压敏胶时，聚异丁烯压敏胶为 高分子量和低分子量混合使用；溶剂为医用汽油；增塑剂为液体石蜡；增稠剂 选自碳戊树脂、松香、甘油松香酯、氢化脂中的一种或多种同用，用量占贮药 层组成的重量百分比为1 60%;透皮促进剂选自脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸脂、 烷基亚砜、氮酮、吡咯垸酮、表面活性剂、尿素类化合物、苧烯中的一种或多 种同用，用量占贮药层组成的重量百分比为0.01 35%;抗氧剂选自2， 6—二 叔丁基对甲酚、叔丁基对甲氧酚和维生素E中的一种或多种同用，用量占贮药 层组成的重量百分比为0. 01 2%。
7. 根据权利要求6所述的一种改善胆碱能缺失引发痴呆、妄想、肌无力症状的 皮肤贴剂，其特征在于所述的压敏胶为聚异丁烯压敏胶时，聚异丁烯压敏胶为 高分子量和低分子量混合使用；溶剂为医用汽油；增塑剂为液体石蜡；增稠剂 选自碳戊树脂，用量占贮药层组成的重量百分比为1 60%;透皮促进剂选自氮 酮，用量占贮药层组成的重量百分比为0.01 35%;抗氧剂选自2， 6—二叔丁 基对甲酚，用量占贮药层组成的重量百分比为0.01 2%。
全文摘要
一种改善胆碱能缺失引发痴呆、妄想、肌无力症状的皮肤贴剂，由防粘层、贮药层和背衬层组成，其中贮药层包括药物、溶剂、压敏胶，其特征在于药物为加兰他敏或它的氢溴酸盐，加兰他敏或它的氢溴酸盐为0.007mg～10mg/cm<sup>2</sup>，给药面积为2.5～70cm<sup>2</sup>。所述的压敏胶选自聚异丁烯压敏胶，乳液型和溶剂型丙烯酸酯；压敏胶为聚异丁烯时，贮药层由药物、溶剂、压敏胶、增稠剂、抗氧剂和透皮促进剂组成；压敏胶为乳液型丙烯酸酯时，贮药层由药物、溶剂、压敏胶、增稠剂、浓氨水组成；压敏胶为溶剂型丙烯酸酯时，贮药层由药物、溶剂、压敏胶组成。本皮肤贴剂可有效治疗胆碱能缺失引发的痴呆、妄想、肌无力等症状，可以提高患者的生活质量，减轻患者家属与社会的负担。
文档编号A61K9/70GK101455651SQ200910044879
公开日2009年6月17日 申请日期2009年1月5日 优先权日2009年1月5日
发明者刘艳霞, 孙创斌, 朱全刚, 胡晋红, 陆松伟 申请人:中国人民解放军第二军医大学