专利名称：一种盐酸安非他酮缓释片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸安非他酮缓释片，本发明还涉及一种盐酸安非他酮缓释片的 制备方法。
背景技术：
盐酸安非他酮的化学名称为1- (3-氯苯基)-2- [ (1，1- 二甲基乙基)氨基]-1-丙 酮，其上市的速释片和缓释片用于抑郁症的治疗。规格为150mg的盐酸安非他酮缓释片还 可作为戒烟制剂。与三环类抗抑郁药相比，盐酸安非他酮是神经摄取5-羟色胺和非儿茶酚 的阻滞剂，在一定程度上抑制神经对多巴胺的重摄取。但相关临床研究表明，其速释制剂的 抑郁症的发病率较高，当日服剂量为450mg时，发病率可达0.4% (4/1000)。而使用盐酸安 非他酮的缓释制剂，则可以缓慢地释放药物，避免血药浓度的峰谷现象，从而降低发病率； 并且减少用药次数，由速释制剂的每天三次减少为每天两次，提高患者的顺应性。现有的盐酸安非他酮缓释片含有盐酸安非他酮、骨架材料、酸性环境调节剂、稀释 剂、粘合剂、助流剂以及润滑剂。由于盐酸安非他酮在碱性条件下不稳定，常需加入酸性环境调节剂(或稳定剂)。 美国专利5358970、5731000中用盐酸半胱氨酸作为稳定剂，但它本身非常不稳定，增加了 制剂的难度。美国专利6153223中使用盐酸作为稳定剂，但由于盐酸易挥发，易造成产品批 次与批次之间盐酸含量的较大差异，使得盐酸安非他酮在片剂中的稳定性差异较大，并造 成生产环境的污染中，会使生产设备受到腐蚀，不利于工业化生产。羟丙甲纤维素无臭无味，为白色或乳白色纤维状或颗粒状粉末，市售品有不同粘 度、不同取代度的各种级别产品，在口服制剂中，可作为片剂的粘合剂、薄膜包衣材料和缓 释片剂的骨架材料，在盐酸安非他酮缓释片中是作为骨架材料。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服了现有的盐酸安非他酮缓释片制片难度大， 稳定性差，产品批次间差异大，生产过程易污染环境，易腐蚀生产设备，不利于工业化生产 等缺陷，提供了一种新的盐酸安非他酮缓释片，其以微粉硅胶作为酸性环境调节剂，从而克 服了上述缺陷。本发明的盐酸安非他酮缓释片，其含有下述组分盐酸安非他酮、缓释骨架材料、 酸性环境调节剂、稀释剂、粘合剂、助流剂以及润滑剂，所述的酸性环境调节剂为微粉硅胶。所述的盐酸安非他酮在每片缓释片中的含量较佳的为100 300mg，更佳的为 100mg、150mg 禾口 200mg。由于盐酸安非他酮在碱性条件下不稳定，在制备过程中加入作为酸性环境调节剂 使用的微粉硅胶，可防止或抑制盐酸安非他酮的降解，提高缓释片的稳定性。又由于微粉硅 胶的水溶液呈酸性(如4% w/v微粉硅胶的水溶液的pH为3. 5-4. 5)，作为酸性环境调节剂 的微粉硅胶的含量为3. 7% -5. 5%。
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所述的缓释骨架材料可采用本领域常规的缓释骨架材料，含量较佳的为盐酸安非 他酮缓释片重量的10% -50%，更佳的为10% -40%。所述的缓释骨架材料较佳的为羟丙 甲纤维素，其能控制盐酸安非他酮的释药速率。所述的羟丙甲纤维素中羟基丙氧基的含量 较佳的为质量百分比-12%。羟丙甲纤维素的粘度较佳的为4000-15000cpS。所述的粘合剂可采用本领域常规使用的各种粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙 基纤维素和低粘度羟丙甲纤维素中的一种或多种，较佳的为聚乙烯吡咯烷酮K30;粘合剂 的含量较佳的为盐酸安非他酮缓释片重量的3% -5%。所述的助流剂才采用本领域常规使用的各种助流剂，较佳的为微粉硅胶和/或玉 米淀粉，助流剂的含量较佳的为盐酸安非他酮缓释片重量的0. 3% -0. 5%。所述的润滑剂可采用本领域常规使用的润滑剂，较佳的为山嵛酸甘油酯，润滑剂 的含量为盐酸安非他酮缓释片重量的-3%。所述的稀释剂可采用本领域常规使用的稀释剂，较佳的为微晶纤维素。本发明还提供了所述的盐酸安非他酮缓释片的制备方法为1、将盐酸安非他酮、缓释骨架材料、稀释剂、酸性环境调节剂和粘合剂混合后，用 水制湿颗粒；2、干燥湿颗粒，整粒后，加入润滑剂和助流剂，混勻后，压片即得。本发明的盐酸安非他酮缓释片可以包有色的薄膜衣，起到易于识别、掩味、增加美 观的作用，但并不影响盐酸安非他酮从制剂中的释放，因为该薄膜衣在胃中能迅速溶解。本发明的原料和辅料均市售可得。本发明的积极进步效果在于(1)本发明的盐酸安非他酮缓释片具有较好的缓释效果，盐酸安非他酮在水中不 同时间的释放百分率如下在Ih内释放25% -35% ；在4h内释放60% -75% ；在8h时释 放不少于80%。(2)本发明的盐酸安非他酮缓释片由于加入了酸性环境调节剂微分硅胶，避免或 减少了盐酸安非他酮的降解，增加了制剂的稳定性，使得产品批次之间的稳定性差异小。本 发明的缓释片在室温，35% 60% RH下贮存一年后能至少保留90%标示量的盐酸安非他 酮。(3)生产过程中对环境无污染，不会腐蚀生产设备，利于工业化生产。
具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。实施例中使用的羟丙甲纤维素的由美国陶氏化学生产，商品名为Methocel 。实施例中的释放度试验的测定方法是按美国药典(USP)中盐酸安非他酮缓释片 收载的6种释放度测定方法中的第一种方法测定，即采用桨法，溶出介质为900ml蒸馏水， 搅拌桨的转速为50rpm，采用紫外法，测定累积释放量，并计算累积释放百分率。实施例1制备含IOOmg盐酸安非他酮的缓释片表 1
4 *干燥后可除去按表1称取盐酸安非他酮、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、酸性环 境调节剂微粉硅胶(IOmg/片，占缓释片重量的3. 7% )，混勻后，用适量水制颗粒。湿颗粒经 干燥、整粒后，加入山嵛酸甘油酯和助流剂微粉硅胶(0. Smg/片，占缓释片重量的0. 3% )， 混勻，压片即得。将素片包薄膜衣，增重至2 % -3 %，分装。实施例2制备含IOOmg盐酸安非他酮的缓释片表 2 *干燥后可除去按表2称取盐酸安非他酮、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、酸性环 境调节剂微粉硅胶(IOmg/片，占缓释片重量的3. 7% )，混勻后，用适量水制颗粒。湿颗粒经干燥、整粒后，加入山嵛酸甘油酯和助流剂微粉硅胶(0. Smg/片，占缓释片重量的0. 3% )， 混勻，压片即得。将素片包薄膜衣，增重至2% -3%，分装。实施例3制备含150mg盐酸安非他酮的缓释片表 3 *干燥后可除去按表3称取盐酸安非他酮、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、酸性环 境调节剂微粉硅胶(22. 275mg/片，占缓释片重量的5.5%)，混勻后，用适量水制颗粒。湿 颗粒经干燥、整粒后，加入山嵛酸甘油酯和助流剂微粉硅胶(2. 025mg/片，占缓释片重量的 0.5%),混勻，压片即得。将素片包薄膜衣，增重至2% -3%，分装。实施例4制备含200mg盐酸安非他酮的缓释片按表4称取盐酸安非他酮、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、酸性环 境调节剂微粉硅胶(20mg/片，占缓释片重量的3. 7% )，混勻后，用适量水制颗粒。湿颗粒经 干燥、整粒后，加入山嵛酸甘油酯和助流剂微粉硅胶(1. 6mg/片，占缓释片重量的0. 3% )， 混勻，压片即得。将素片包薄膜衣，增重至2 % -3 %，分装。表 4 *干燥后可除去。实施例5制备含300mg盐酸安非他酮的缓释片表 5 *干燥后可除去按表5称取盐酸安非他酮、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、酸性环 境调节剂微粉硅胶(30mg/片，占缓释片重量的3. 7% )，混勻后，用适量水制颗粒。湿颗粒经 干燥、整粒后，加入山嵛酸甘油酯和助流剂玉米淀粉(2. 4mg/片，占缓释片重量的0. 3% )， 混勻，压片即得。将素片包薄膜衣，增重至2 % -3 %，分装。效果实施例
根据实施例1 5的方法制得的盐酸安非他酮缓释片在水中不同时间的释放百分 率如下在Ih内释放25% -35% ；在4h内释放60% -75% ；在8h时释放不少于80%。实施例1 5制得的盐酸安非他酮缓释片由于加入微分硅胶作为酸洗环境调节 剂，从此可以防止盐酸安非他酮的降解。实施例1 5制得的缓释片在室温，35% 60% RH下贮存一年后能至少保留90%标示量的盐酸安非他酮。
权利要求
一种盐酸安非他酮缓释片，其含有下述组分盐酸安非他酮、缓释骨架材料、酸性环境调节剂、稀释剂、粘合剂、助流剂以及润滑剂，其特征在于所述的酸性环境调节剂为微粉硅胶。
2.如权利要求1所述的盐酸安非他酮缓释片，其特征在于所述的酸性环境调节剂的 含量为盐酸安非他酮缓释片重量的3. 7% 5. 5%。
3.如权利要求1所述的盐酸安非他酮缓释片，其特征在于所述的盐酸安非他酮在每 片缓释片中的含量为IOOmg 300mg。
4.如权利要求1所述的盐酸安非他酮缓释片，其特征在于所述的缓释骨架材料的含 量为盐酸安非他酮缓释片重量的10% 50%。
5.如权利要求4所述的盐酸安非他酮缓释片，其特征在于所述的缓释骨架材料的含 量更佳的为盐酸安非他酮缓释片重量的10% 40%。
6.如权利要求1所述的盐酸安非他酮缓释片，其特征在于所述的缓释骨架材料为羟 丙甲纤维素。
7.如权利要求1所述的盐酸安非他酮缓释片，其特征在于所述的羟丙甲纤维素的粘 度为4000 15000cps，羟内甲纤维素中羟基丙氧基的含量为质量百分比7% 12%。
8.如权利要求1所述的盐酸安非他酮缓释片，其特征在于所述的粘合剂为如聚乙烯 吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素中的一种或多种；所述的助流剂为微粉硅胶和/ 或玉米淀粉；所述的润滑剂为山嵛酸甘油酯；所述的稀释剂为微晶纤维素。
9.如权利要求1所述的盐酸安非他酮缓释片，其特征在于所述的粘合剂的含量为盐 酸安非他酮缓释片重量的3% 5% ；所述的助流剂的含量为盐酸安非他酮缓释片重量的 0.3% 0.5% ；所述的润滑剂的含量为盐酸安非他酮缓释片重量的 3%。
10.如权利要求1 9中任一项所述的盐酸安非他酮缓释片的制备方法①、将盐酸安非他酮、缓释骨架材料、酸性环境调节剂、稀释剂和粘合剂混合后，用水制 湿颗粒；②、干燥湿颗粒，整粒后，加入润滑剂和助流剂，混勻后，压片即得。
全文摘要
一种盐酸安非他酮缓释片，其含有下述组分盐酸安非他酮、缓释骨架材料、酸性环境调节剂、稀释剂、粘合剂、助流剂以及润滑剂，其特征在于所述的酸性环境调节剂为微粉硅胶。本发明中还提供了所述的盐酸安非他酮缓释片的制备方法。本发明克服了现有的盐酸安非他酮缓释片制片难度大，产品批次间差异大，生产过程易污染环境，易腐蚀生产设备，不利于工业化生产等缺陷，提供了一种新的盐酸安非他酮缓释片，其以微粉硅胶作为酸性环境调节剂，从而克服了上述缺陷。本发明的缓释片在室温，35％～60％RH下贮存一年后能至少保留90％标示量的盐酸安非他酮。
文档编号A61K47/38GK101869553SQ200910049958
公开日2010年10月27日 申请日期2009年4月24日 优先权日2009年4月24日
发明者姜兴, 施钰文, 王砾, 许英爱, 金荣根, 雷继峰 申请人:上海安必生制药技术有限公司