专利名称：一种匹维溴铵的制备方法及其中间体化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种匹维溴铵的制备方法，还涉及一种匹维溴铵的中间体。
背景技术：
匹维溴铵，化学名为4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2 (6，6-二甲 基双环[3，^]庚-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物，是法国苏威制药公司开发的，对胃 肠道具有高度选择性解痉作用的钙拮抗药，用于治疗肠易激综合征、与肠功能紊乱有关的 疼痛、肠蠕动异常及不适，结肠痉挛，腹泻、腹痛，消化性溃疡，与胆道功能紊乱有关的疼痛， 胆囊运动障碍等具有良好的效果。被认为是一种具有广阔市场前景的具有良好的安全性的 非处方药。匹维溴铵对平滑肌的作用机制和其它钙拮抗剂一样，但对结肠平滑肌具有高度选 择作用。匹维溴铵通过阻断钙离子流入肠壁平滑肌细胞，防止肌肉过度收缩而达到解痉作 用，能消除肠平滑肌的高反应性，并增加肠道蠕动能力。匹维溴铵对心血管平滑肌细胞亲和 力极低，每天单剂口服1200mg，也不会引起血压的变化。匹维溴铵不会影响食管下部贲门括 约肌的压力，也不引起十二指肠反流，但对奥迪氏括约肌有松弛作用。体外研究表明，本品 对氯化钡、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、卡巴胆碱和电刺激引起的平滑肌收缩，有剂量依赖的 抑制作用。目前国内外公开制备方法为4-[2-[2(6，6_ 二甲基双环[3，1，1]庚_2_基)乙氧 基]乙基]吗啉与1-溴_2-(溴甲基)-4，5_ 二甲氧基苯成盐得到匹维溴铵。而关键中间 体4-[2-[2(6，6_ 二甲基双环[3，1，1]庚-2-基)乙氧基]乙基]吗啉没有具体文献报道 其合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供了一种新的匹维溴铵的制备方法及其中间 体化合物，其能明显改进匹维溴铵产品的产率和质量。本发明的匹维溴铵的制备方法，其为化合物III经烯烃还原反应，得到匹维溴铵， 即化合物IV，反应方程式如下 化合物III化合物IV其中，所述的化合物III为4-[ (2-溴代-4，5- 二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2 (6， 6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物，所述的化合物IV为匹维溴铵。所述的烯烃还原反应可采用本领域常规的烯烃还原反应的方法和条件进行，优选 下述条件在有机溶剂中，化合物III在催化剂的作用下，与还原剂进行烯还原反应，反应 的温度较佳的为-15 150°C，更佳的25 80°C ；反应时间较佳的以检测反应完全为止， 一般为24 48h，更佳的为24 30h。所述的有机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物 III的溶剂，较佳的为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、氯仿、四氯化碳、甲醇和乙醇中的一种或多 种，优选为甲醇；溶剂的体积用量为化合物III质量的10 30倍，更佳的为15 20倍。 还原剂较佳的为氢气；氢气的用量为本领域双键还原反应常规的用量，较佳的为使反应体 系的压力为1 lOMPa，更佳的为1 2MPa。所述的催化剂为本领域双键还原反应常规使 用的催化剂，较佳的为钯碳、雷尼镍、钼、铁或锌；催化剂的用量为本领域的常规催化用量， 较佳的为化合物III质量的0. 10%，更佳的为0.5% 0.6%。本发明的匹维溴铵中间体化合物III可用下述方法制得在有机溶剂中，化合物I 与化合物II进行亲核取代反应，得化合物III ； 化合物I
化合物III其中，化合物I为4-[2-[2(6，6_ 二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基] 乙基四氢-2Η-吡喃，化合物II为1-溴-2-(溴甲基)-4，5- 二甲氧基苯。所述的亲核取代反应可采用本领域常规的亲核取代反应的方法和条件进行，优选 下述条件化合物I与化合物II的摩尔比较佳的为1 1 1 2，更佳的为1 1. 1 1 1.2 ；亲核取代反应的温度较佳的为-15 150°C，更佳的为40 90°C;反应时间较佳的 以检测反应完全为止，一般为3 10h，更佳的为5 8h。所述的有机溶剂为本领域常规使 用的能溶解化合物I和化合物II的溶剂，较佳的为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、丙酮、丁酮、 氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；较佳的为丙酮和/或丁酮；溶剂的体 积用量为化合物I与化合物II质量的10 30倍，更佳的为10 15倍。较佳地，化合物I由诺卜醇与氯乙基吗啉盐酸盐进行亲核取代反应制得，反应方
程式如下 诺卜醇氯乙基吗啉盐酸盐化合物I其中，化合物I的制备方法可采用本领域常规的亲核取代的方法和条件进行，优 选为下述条件有机溶剂中，在钠的作用下，诺卜醇与氯乙基吗啉盐酸盐进行亲核取代反 应，即可。其中，所述的有机溶剂较佳的为苯、甲苯、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、二甲基甲酰
5胺、二甲基亚砜和乙醚中的一种或多种，优选为甲苯和/或四氢呋喃，溶剂的体积用量较佳 的为诺卜醇和氯乙基吗啉盐酸盐重量的10 30倍；诺卜醇与氯乙基吗啉盐酸盐的摩尔比 较佳的为1 1 1.5 1，更佳的为1 1 1. 1 1 ；钠与诺卜醇的摩尔比为2 1 3 1，更佳的为2. 2 1 2. 5 1 ；反应温度较佳的为30 150°C，更佳的为80 120°C， 反应时间较佳的以检测反应完全为止，一般为5 14h，更佳的为6 8h。本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。本发明还提供了 一种匹维溴铵中间体4-[(2_溴代-4，5_ 二甲氧基苯基)甲 基]-4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物，其 结构如化合物III所示 化合物III本发明所用的试剂和原料均市售可得。本发明的积极进步效果在于提供了一种新的匹维溴铵中间体化合物III，以及匹 维溴铵的制备方法，本发明提供的匹维溴铵的制备方法能明显改进匹维溴铵产品的产率， 使其达50 %以上，纯度可达99. 8 %。
具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。实施例1 :4-[2-[2(6，6_ 二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基] 吗啉(化合物I)的制备。于0°C下，将8. 3g(50mmol)诺卜醇置于250ml三口烧瓶中，加入IOOml甲苯，加入 2. 5g(113mmol)金属钠，加热回流2h。加入9. 3g(50mmol)氯乙基吗啉盐酸盐，继续回流12h， 调节PH值至中性，有机层干燥，减压蒸除，直接用于下步反应。产物11.2g，油状物，收率 79%。MS(+) :280ο1HNMR δ (ppm, CDCl3), 5. 384-5. 382 (m, 1H)，5. 383-5. 381 (m, 1H)，3. 651-3. 632 (m, 6H), 3. 411-3. 408(t，2H)，2· 631-2. 628 (m，1H)，2· 511-2. 508 (t，2H)，2· 111-2. 109 (t，2H)， 2. 041-2. 037 (m，1H)，1. 975-1. 972 (m，1H)，1. 793-1. 791 (m, 1H)，1. 724-1. 722 (m, 1H)， 1. 476-1. 474 (m, 1H)，0. 995 (s, 3H)，0. 993 (s, 3H)。实施例2 :4_[ (2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]_4-[2_[2 (6，6_ 二甲基双环 [3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物(化合物III)的制备将11.28(40讓01)4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2_基)乙氧基] 乙基]吗啉(化合物I)置于250ml三口烧瓶中，加入13g(42mmol)l-溴-2-(溴甲基)-4， 5-二甲氧基苯(化合物II)，加入IOOml干燥丙酮，升温至回流。回流5h，冷却至室温，过滤沉淀，烘干，得到白色固体，15. Sg,收率67. 1 %。MS(+) :508ο1HNMR δ (ppm, CDCl3) 7. Oil (s，1H) ,6. 7885 (s, 1H)，5. 384-5. 382 (m, 1H)， 4. 522(s，2H)，3· 853 (s，3H)，3· 852 (s，3H)，3· 652-3. 631 (m，6H)，3· 411-3. 408(t，2H)， 3. 631-2. 629 (m，1H)，2· 511-2. 508 (t，2H)，2· 111-2. 109(t，2H)，2· 041-2. 037 (m，1Η)， 1. 975-1. 972 (m, 1H)，1. 793-1. 791 (m, 1H)，1. 724-1. 722 (m，1H)，1. 476-1. 474 (m, 1H)，
0.996(s,3H) ,0. 994 (s，3H)。实施例3 匹维溴铵(化合物IV)的制备将8g4-[(2_溴代_4，5-二甲氧基苯基)甲基]_4-[2_[2 (6，6_ 二甲基双环[3，1， 1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物(化合物III)置于IOOOml不锈钢氢化釜 中，加入IOOml乙醇，加入0. 50g雷尼镍，通入氢气至IMPa.，加热至80°C，反应24h，滤除催 化剂。浓缩得到白色晶体，即匹维溴铵8g，收率99%。MS(+) :510ο1HNMR δ (ppm, CDCl3) 7. 012 (s，1H)，6. 788 (s, 1H)，4. 522 (s, 2H)，3. 853 (s, 3H) , 3. 852 (s,3H) ,3. 852-3. 831 (m, 6H) , 3. 813-3. 809 (m，6H) , 3. 412-3. 410(m，6H)， 3. 373-3. 370 (t, 3H) , 1. 532-1. 531 (m, 2H) , 1. 446-1. 412 (m, 6Η) , 1. 356 (m, 1Η)，
1.283-1. 281 (m, 1Η)，1. 246-1. 244 (m, 1Η)，0. 995 (s, 3Η)，0. 993 (s, 3H)。实施例4 :4-[ (2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]_4-[2_[2 (6，6_ 二甲基双环 [3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物(化合物III)的制备将11.28(40讓01)4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基] 乙基]吗啉(化合物I)置于250ml三口烧瓶中，加入13.6(44mmol)l-溴-2-(溴甲基)-4， 5-二甲氧基苯(化合物II)，加入IOOml干燥四氢呋喃，升温至回流。回流8h，冷却至室温， 过滤沉淀，烘干，得到白色固体，15. 3g，收率67. 8%。核磁结果同实施例2。实施例5 :4_[ (2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]_4-[2_[2 (6，6_ 二甲基双环 [3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物(化合物III)的制备将11.28(40謹01)4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧 基]乙基]吗啉(化合物I)置于250ml三口烧瓶中，加入14.8g(48mmol)l-溴-2-(溴甲 基)-4，5- 二甲氧基苯(化合物II)，加入75ml干燥二氯甲烷，回流反应8h，冷却至室温，冷 冻至-IO0C，过滤沉淀，烘干，得到白色固体，15. Og,收率66. 5%0核磁结果同实施例2。实施例6 :4_[ (2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]_4-[2_[2 (6，6_ 二甲基双环 [3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物(化合物III)的制备将11.28(40讓01)4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2_基)乙氧基] 乙基]吗啉(化合物I)置于250ml三口烧瓶中，加入13g(42mmol)l-溴-2-(溴甲基)-4， 5-二甲氧基苯(化合物II)，加入IOOml干燥二甲基亚砜，于90°C反应5h，冷却至室温，冷 冻至-IO0C，过滤沉淀，烘干，得到白色固体，15. 2g，收率66. 8%0核磁结果同实施例2。实施例7 :4_[ (2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]_4-[2_[2 (6，6_ 二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物(化合物III)的制备将11. 2g(40mmol)4-[2-[2(6，6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙 基]吗啉(化合物I)置于250ml三口烧瓶中，加入13g(42mmol)l-溴-2-(溴甲基)-4，5_ 二 甲氧基苯(化合物II)，加入IOOml干燥甲醇，于65°C反应24h，冷却至室温，冷冻至_10°C， 过滤沉淀，烘干，得到白色固体，15. 5g，收率66. 1%。核磁结果同实施例2。实施例8 匹维溴铵(化合物IV)的制备将8g 4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]_4-[2_[2 (6，6_ 二甲基双环[3,1, 1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物(化合物III)置于IOOOml不锈钢氢化釜 中，加入80ml乙醇，加入0.80g钯碳，通入氢气至IMPa.，于55°C反应48h，滤除催化剂。浓 缩得到白色晶体，即匹维溴铵(7. 8g，收率98% )核磁结果同实施例3。实施例9 匹维溴铵(化合物IV)的制备将8g 4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]_4-[2_[2 (6，6_ 二甲基双环[3,1, 1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物(化合物III)置于IOOOml不锈钢氢化釜 中，加入240ml甲苯，加入0.80g钯碳，通入氢气至IOMPa.，于80°C反应30h，浓缩得到白色 晶体，即匹维溴铵(7. 6g，收率95%)核磁结果同实施例3。实施例10 匹维溴铵(化合物IV)的制备将8g 4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]_4-[2_[2 (6，6_ 二甲基双环[3,1, 1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物(化合物III)置于IOOOml不锈钢氢化釜 中，加入120ml四氢呋喃，加入0. 04g钼，通入氢气至2MPa.，于60°C反应30h，滤除催化剂。 浓缩得到白色晶体，即匹维溴铵(7. 9g，收率99% )核磁结果同实施例3。实施例11 匹维溴铵(化合物IV)的制备将8g 4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]_4-[2_[2 (6，6_ 二甲基双环[3,1, 1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物(化合物III)置于IOOOml不锈钢氢化 釜中，加入160ml四氯化碳，加入0. 8g铁粉，通入氢气至8MPa.，于80°C反应30h，滤除催化 剂。浓缩得到白色晶体，即匹维溴铵(7.9g，收率99%)核磁结果同实施例3。实施例12 4-[2-[2 (6，6-二甲基双环[3，1，1]庚_2_烯_2_基)乙氧基]乙基]吗啉(化合 物I)的制备。于0°C下，将12.45g(50mmol)诺卜醇置于250ml三口烧瓶中，加入IOOml四氢呋 喃，加入2. 6g(113mmol)金属钠，加热回流2。加入9. 3g(50mmol)氯乙基吗啉盐酸盐，回流 12h，调节pH值至中性，有机层干燥，减压蒸除。产物11.2g，油状物，收率79%。核磁结果同实施例1。实施例13 4-[2-[2 (6，6-二甲基双环[3，1，1]庚_2_烯_2_基)乙氧基]乙基]吗啉(化合
8物I)的制备。于0°C下，将8. 3g(50mmol)诺卜醇置于250ml三口烧瓶中，加入IOOml乙醚，加入 2. 6g(113mmol)金属钠，加热回流2h。加入9. 3g(50mmol)氯乙基吗啉盐酸盐，于30°C反应 12h，调节pH值至中性，有机层干燥，减压蒸除。产物11.0g，油状物，收率77.6%。核磁结果同实施例1。实施例14:4-[2-[2 (6，6-二甲基双环[3，1，1]庚_2_烯_2_基)乙氧基]乙基]吗啉(化合 物I)的制备。于0°C下，将8. 3g(50mmol)诺卜醇置于250ml三口烧瓶中，加入lOOmll，4_ 二氧六 环，加入2. 6g(113mmol)金属钠，回流2h。加入9. 3g(50mmol)氯乙基吗啉盐酸盐，于90°C反 应6h，调节pH值至中性，二氯甲烷萃取(3 X 30ml)，水洗、饱和食盐水洗，有机层分离干燥， 减压蒸除。产物11. lg，油状物，收率78.8%。核磁结果同实施例1。实施例15 4-[2-[2 (6，6-二甲基双环[3，1，1]庚_2_烯_2_基)乙氧基]乙基]吗啉(化合 物I)的制备。于0°C下，将8. 3g(50mmol)诺卜醇置于250ml三口烧瓶中，加入IOOml 二甲基甲酰 胺，加入2. 6g(113mmol)金属钠，加热回流2h。加入9. 3g(50mmol)氯乙基吗啉盐酸盐，回流 6h，调节pH值至中性，有机层干燥，减压蒸除。产物11.4g，油状物，收率80.4%。核磁结果同实施例1。
权利要求
一种匹维溴铵的制备方法，其为化合物III经烯烃还原反应，得到匹维溴铵，即化合物IV。化合物III化合物IVF2009100496487C0000011.tif
2.如权利要求1所述的匹维溴铵的制备方法，其特征在于所述的烯烃还原反应的方 法为在有机溶剂中，化合物III在催化剂的作用下与还原剂进行反应。
3.如权利要求2所述的匹维溴铵的制备方法，其特征在于所述的烯烃还原反应的温 度为-15 150°C ；反应时间为检测反应完全为止。
4.如权利要求2所述的匹维溴铵的制备方法，其特征在于所述的烯烃还原反应的有 机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、丙酮、氯仿、四氯化碳、甲醇和乙醇中的一种或多种。
5.如权利要求2所述的匹维溴铵的制备方法，其特征在于所述的还原剂为氢气；所述 的氢气的用量为使反应体系的压力达到1 lOMPa。
6.如权利要求2所述的匹维溴铵的制备方法，其特征在于所述的催化剂为钯碳、雷尼 镍、钼、铁或锌；催化剂的用量为化合物III质量的0. 10%。
7.如权利要求1所述的匹维溴铵的制备方法，其特征在于所述的化合物III的制备 方法为在有机溶剂中，化合物I与化合物II进行亲核取代反应，得化合物III。
8.如权利要求7所述的匹维溴铵的制备方法，其特征在于化合物I与化合物II的摩 尔比为1 1. 5 1 1。
9.如权利要求7所述的匹维溴铵的制备方法，其特征在于所述的亲核取代反应的温 度为-15 150°C ；反应时间以检测反应完全为止。
10.如权利要求7所述的匹维溴铵的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为四氢呋 喃、二氯甲烷、甲苯、丙酮、丁酮、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
11.如权利要求7所述的匹维溴铵的制备方法，其特征在于所述的化合物I由诺卜醇 与氯乙基吗啉盐酸盐进行亲核取代反应制得。
12.如权利要求11所述的匹维溴铵的制备方法，其特征在于所述的化合物I由下述 方法制得在钠的作用下，在有机溶剂中由诺卜醇与氯乙基吗啉盐酸盐进行亲核取代反应 制得；其中，所述的有机溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基 亚砜和乙醚中的一种或多种；诺卜醇与氯乙基吗啉盐酸盐的摩尔比为1 1 1.5 1;钠与诺卜醇摩尔比为1 1 2 1 ；反应温度为30 150°C ；反应时间以检测反应完成为止。
13. 一种匹维溴铵的中间体化合物III。
化合物III
全文摘要
本发明公开了一种匹维溴铵的制备方法，其为化合物III经烯烃还原反应，得到匹维溴铵，即化合物IV。本发明还公开了一种新的化合物，匹维溴铵的中间体化合物III。本发明提供的匹维溴铵及其中间体的新的合成方法，该方法能明显改进匹维溴铵的产率，使其纯度提高到99.8％以上。。
文档编号A61P1/00GK101870683SQ200910049648
公开日2010年10月27日 申请日期2009年4月21日 优先权日2009年4月21日
发明者余建鑫, 夏广新, 王征, 翟富民, 蔡明明 申请人:上海信旗医药科技有限公司