包含芜地溴铵和皮质类固醇的组合的制作方法
【专利摘要】本发明涉及毒蕈碱受体拮抗剂和皮质类固醇的组合，和所述组合在治疗通过M3毒蕈碱乙酰胆碱受体和/或糖皮质激素受体介导的疾病如哮喘中的用途。
【专利说明】包含芜地溴铵和皮质类固醇的组合
发明领域
[0001]本发明涉及用于治疗通过M3毒蕈碱乙酰胆碱受体和/或糖皮质激素受体介导的疾病，例如用于治疗炎性疾病或呼吸道疾病如哮喘的治疗剂的组合。
[0002]更特别地，本发明涉及毒蕈碱受体拮抗剂和皮质类固醇的组合，和所述组合在治疗通过M3毒蕈碱乙酰胆碱受体和/或糖皮质激素受体介导的疾病中的用途。
[0003]更特别地，本发明涉及包含4-[羟基(二苯基)甲基]-l-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鐵双环[2.2.2]辛烧溴化物(芜地溴铵(umeclidinium bromide))和6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11 β -羟基-16 α -甲基_3_氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲酸氟甲酯(糠酸氟替卡松)的新药物组合产品和所述组合产品在药物，特别是在治疗通过M3毒蕈碱乙酰胆碱受体和/或糖皮质激素受体介导的疾病，例如在治疗炎性疾病或呼吸道疾病如哮喘中的用途。
_4] 发明背景
哮喘是气道的慢性炎性病症，其影响全世界约3亿人。所述病症特征在于广泛、可变和可逆的气流阻塞，并且哮喘患者通常经历呼吸急促、胸闷、气喘和咳嗽的发作。
[0005]英国哮喘管理指南(BritishGuidelines on the Management of Asthma)(英国胸科协会(British Thoracic Society))规定，当需要定期预防剂治疗时,哮喘的药理学管控可能包括使用糖皮质类固醇、β-肾上腺素能受体激动剂、色酮、白三烯受体拮抗剂和茶碱。皮质类固醇的处方是目前的首选治疗。对于那些不充分控制在低剂量的皮质类固醇的哮喘患者，能引入另外的治疗。对皮质类固醇的 首选添加治疗是吸入长效β_肾上腺素能受体激动剂(LABA)。如果在向患者的治疗计划添加LABA后症状控制仍不充分，则可增加皮质类固醇的剂量。此外，如果LABA的添加没有额外受益则可停止，同时仅使患者持续较高剂量的皮质类固醇。如果在添加LABA疗法后疾病仍控制不佳，则建议考虑白三烯受体拮抗剂、茶碱或缓释b-激动剂片。
[0006]指南规定对于定期预防剂治疗，使用短效抗胆碱能剂通常没有价值。此外，治疗方案没有提及使用长效抗胆碱能剂如抗毒蕈碱剂，并且没有长效抗毒蕈碱剂被批准用于治疗哮喘。
[0007]皮质类固醇单一疗法和与LABA的联合疗法已成为哮喘的维持治疗的确定方法。然而，仍亟需哮喘的有效药理学管控的替代疗法，例如，对于那些目前对任何批准和推荐的治疗计划控制不佳的患者。
[0008]此外，亟需能够提高患者依从性从而超过目前治疗选择的功效的替代疗法。
[0009]发明概沭
本发明提供了新药物组合产品，其包含 a)式(I)化合物:
【权利要求】
1.药物组合产品，其包含 a)式(I)化合物:
2.如权利要求1所述的产品，其不包含任何另外的治疗活性剂。
3.如权利要求1或2所述的产品，其中X-选自氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、乙酸根、三氟乙酸根、延胡索酸根、柠檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根。
4.如权利要求1至3中任一项所述的产品，其中所述式(I)化合物为芜地溴铵。
5.如权利要求1至4中任一项所述的产品，其中所述皮质类固醇选自丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、环索奈德、布地奈德和糠酸氟替卡松。
6.如权利要求5所述的产品，其中所述皮质类固醇为糠酸氟替卡松。
7.如权利要求1至6中任一项所述的产品，其中所述式(I)化合物和所述皮质类固醇以适于单独给药的形式存在。
8.如权利要求1至6中任一项所述的产品，其中所述式(I)化合物和所述皮质类固醇以适于相继给药的形式存在。
9.如权利要求1至6中任一项所述的产品，其中所述式(I)化合物和所述皮质类固醇以适于同时给药的形式存在。
10.如权利要求9所述的产品，其中所述式(I)化合物和所述皮质类固醇彼此混合。
11.如权利要求1至10中任一项所述的产品，其中使用药物可接受的载体或赋形剂配制所述式(I)化合物和所述皮质类固醇的至少一种。
12.如权利要求1至11中任一项所述的产品，其为适于通过口或鼻吸入给药的形式。
13.如权利要求12所述的产品，其中所述形式适于通过药物分配器吸入给药，所述药物分配剂选自储库干粉吸入器、单位剂量干粉吸入器、预先计量的多剂量干粉吸入器、鼻吸入器或加压定量吸入器。
14.如权利要求13所述的产品，其中各个所述式(I)化合物和所述皮质类固醇以干粉组合物形式存在。
15.如权利要求14所述的产品，其中所述式(I)化合物和所述皮质类固醇以单独组合物形式存在。
16.如权利要求14所述的产品，其中所述式(I)化合物和所述皮质类固醇以混合组合物形式存在。
17.如权利要求15或16所述的产品，其中所述式(I)化合物和皮质类固醇的组合物的至少一种包含载体。
18.如权利要求15或16所述的产品，其中所述式(I)化合物和皮质类固醇的两种组合物均包含载体。
19.如权利要求17或18所述的产品，其中所述载体为乳糖。
20.如权利要求14至19中任一项所述的产品，其中至少一种所述组合物包含三元合剂。
21.如权利要求20所述的产品，其中所述三元合剂为硬脂酸镁。
22.如权利要求21所述的产品，其中硬脂酸镁以约0.6w/w%的量存在于式(I)化合物的组合物中。
23.如权利要求14至22中任一项所述的产品，其中所述单独或混合组合物为单位剂量形式。
24.如权利要求23所述的产品，其中单位剂量为胶囊、药筒或泡罩包装形式。
25.如权利要求14至24中任一项所述的产品，其中通过干粉吸入器给予所述组合物。
26.如权利要求25所述的产品，其中所述吸入器允许单独包含所述式(I)化合物和所述皮质类固醇。
27.如权利要求25或26所述的产品，其中式(I)化合物的游离阳离子以约Imcg/剂至1000 mcg/剂的量存在。
28.如权利要求25或26所述的产品，其中式(I)化合物的游离阳离子以125mcg/剂的量存在。
29.如权利要求25或26所述的产品，其中式(I)化合物的游离阳离子以62.5 mcg/剂的量存在。
30.如权利要求25或26所述的产品，其中式(I)化合物的游离阳离子以31.25 mcg/剂的量存在。
31.如权利要求25或26所述的产品，其中式(I)化合物的游离阳离子以15.625mcg/剂的量存在。
32.如权利要求25或31中任一项所述的产品，其中所述皮质类固醇为糠酸氟替卡松并且以100 mcg/剂的量存在。
33.如权利要求25或31中任一项所述的产品，其中所述皮质类固醇为糠酸氟替卡松并且以200 mcg/剂的量存在。
34.干粉吸入器，其包含权利要求1至33中任一项定义的产品。
35.如权利要求34所述的干粉吸入器，其包含单独存在的两种组合物，其中第一组合物包含 i.芜地溴铵，和 ii.乳糖，和 ii1.含量为基于所述第一组合物的总重量约0.6w/w%的硬脂酸镁； 和第二组合物包含. 1.糠酸氟替卡松，和 i1.乳糖。
36.如权利要求35所述的干粉吸入器，其中各个组合物为单位剂量形式。
37.如权利要求36所述的干粉吸入器，其中所述单位剂量形式为胶囊、药筒或泡罩。
38.如权利要求36或37所述的干粉吸入器，其中芜地溴铵以递送125mcg/剂的游离阳离子的量存在。
39.如权利要求36或37所述的干粉吸入器，其中芜地溴铵以递送62.5 mcg/剂的游离阳离子的量存在。
40.如权利要求36或37所述的干粉吸入器，其中芜地溴铵以递送31.25 mcg/剂的游离阳离子的量存在。
41.如权利要求36或37所述的干粉吸入器，其中芜地溴铵以递送15.625 mcg/剂的游离阳离子的量存在。
42.如权利要求36至41中任一项所述的干粉吸入器，其中糠酸氟替卡松以100mcg/剂的量存在。
43.如权利要求36至41中任一项所述的干粉吸入器，其中糠酸氟替卡松以200mcg/剂的量存在。
44.如权利要求13所述的产品，其中各个式(I)化合物和皮质类固醇以用于吸入的喷雾组合物形式存在。
45.如权利要求44所述的产品，其中所述式(I)化合物和所述皮质类固醇以单独或混合组合物形式存在。
46.如权利要求44或45所述的产品，其中所述喷雾组合物为水溶液或悬浮液。
47.如权利要求44或45所述的产品，其中所述喷雾组合物为气溶胶组合物。
48.如权利要求47所述的产品，其中所述气溶胶组合物包含碳氟化合物或含氢氯氟烃作为推进剂。
49.如权利要求48所述的产品，其中所述推进剂为氢氟烷烃。
50.如权利要求49所述的产品，其中所述推进剂为1，1，1，2-四氟乙烷、.1，I, I, 2，3，3，3-七氟-正丙烷或其混合物。
51.如权利要求47至50中任一项所述的产品，其还包含共溶剂。
52.如权利要求47至51中任一项所述的产品，其还包含表面活性剂。
53.加压定量吸入器，其包含权利要求1至13和47至52中任一项定义的产品。
54.权利要求1至53中任一项定义的产品，其用于治疗。
55.权利要求1至53中任一项定义的产品，其用于治疗炎性疾病或呼吸道疾病。
56.用于权利要求55所述用途的产品，其中所述炎性疾病或呼吸道疾病为哮喘或COPD。
57.用于权利要求56所述用途的产品，其中每天给予一次所述产品。
58.用于治疗炎性疾病或呼吸道疾病的方法，其包括给予需要其的患者权利要求1至.53中任一项定义的产品。
59.如权利要求58所述的治疗方法，其中所述疾病为哮喘或C0PD。
60.如权利要求59所述的治疗方法，其中向需要其的患者给药为每天一次。
【文档编号】A61P11/06GK103582477SQ201280027664
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年6月1日 优先权日:2011年6月8日
【发明者】G.卡拉特 申请人:葛兰素集团有限公司