用于治疗纤维化、疼痛、癌症和呼吸、过敏性、神经系统疾病或心血管疾病的基于3-或5-联 ...的制作方法
【专利摘要】本申请描述了作为一种或者多种溶血磷脂酸受体的拮抗剂的化合物。还描述了包含本申请所述化合物的药物组合物和药剂，以及单独地和与其它化合物组合地使用这种拮抗剂治疗LPA依赖性或者LPA介导的病症或者疾病的方法。
【专利说明】用于治疗纤维化、疼痛、癌症和呼吸、过敏性、神经系统疾病
或心血管疾病的基于3-或5-联苯-4-基异噁唑的化合物
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2011年4月5日提交的标题为“LYSOPHOSPHATIDIC ACID RECEPTORANTAGONISTS”的美国临时专利申请61/472，100的权益，将其全部内容并入本文作为参考。
【技术领域】 [0003]本申请描述了化合物、制备这种化合物的方法、包含这种化合物的药物组合物，和在治疗、预防，和/或诊断与一种或者多种溶血磷脂酸(LPA)受体相关的疾病、障碍或者病症中使用这种化合物和药物组合物的方法。
【背景技术】
[0004]溶血磷脂(Lysophospholipid)是膜衍生的生物活性脂质介质。溶血磷脂影响包括增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵袭和形态发生的基本细胞功能。这些功能影响许多生物过程，包括但不限于神经发生、血管发生、伤口愈合、纤维化、免疫，和致癌作用。
[0005]溶血磷脂酸(LPA)为溶血磷脂，其已被证明通过一组特异性G蛋白偶联受体(GPCR)以自分泌和旁分泌的方式起作用。与其同族GPCR(LPA1,LPA2,LPA3,LPA4,LPA5,LPA6)结合的LPA活化细胞内信号转导途径以产生多种生物应答。LPA受体的拮抗剂可用于治疗LPA在其中发挥作用的疾病、障碍或病症。
【发明内容】
[0006]在一个方面，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，这些化合物抑制溶血磷脂酸(LPA)的生理活性，并因此可用作药物，用于治疗或预防其中抑制LPA的生理活性是有益的疾病，例如LPA受体参与其中，牵涉在疾病的病因学或病理学中，或以其它方式与疾病的至少一个症状相关的疾病。
[0007]在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗器官(肝、肾、肺、心脏等)纤维化、肝疾病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高血压、再生衰竭(regenerative failure)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝机能减退、肝脏血流障碍等)、细胞增殖性疾病(癌症(实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波西肉瘤、白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)等)和癌细胞的侵袭性转移等)、炎性疾病(银屑病、肾病、肺炎等)、胃肠道疾病(肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰腺分泌异常等)、肾脏疾病、泌尿道相关疾病(良性前列腺增生症或与神经性膀胱疾病相关的症状、脊髓瘤、椎间盘_ (hernia of intervertebral disk)、脊椎管狭窄、源于糖尿病的症状、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等、下泌尿道炎性疾病、排尿困难，尿频等)、胰腺疾病、异常血管发生相关疾病(动脉阻塞等)、硬皮病、脑相关疾病(脑梗死、脑出血等)、神经性疼痛、外周神经病等、眼部疾病(年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮、青光眼滤过手术瘢痕化(glaucoma filtration surgeryscarring)等)。在一个方面，在治疗纤维变性疾病或病症中使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0008]在一个方面，本申请描述了式(I)化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物，和前药。在一些实施方案中，式(I)化合物为选自LPAp LPA2、LPA3、LPA4、LPA5和LPA6的LPA受体中的至少一种的拮抗剂。在一个实施方案中，式(I)化合物为LPA1的拮抗剂。在一个实施方案中，式(I)化合物为LPA1和/或LPA3的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)化合物为LPAi和/或LPA2的拮抗剂。在一些实施方案中，相对于其它LPA受体而言，式(I)化合物为用于LPA受体中的一种的选择性拮抗剂。在一些实施方案中，这种选择性拮抗剂对LPA1受体具有选择性。在一些实施方案中，这种选择性拮抗剂对LPA2受体具有选择性。在一些实施方案中，这种选择性拮抗剂对LPA3受体具有选择性。
[0009]在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗疾病、障碍或病症，其中由LPA导致的至少一种LPA受体的活化促成了所述疾病、障碍或病症的症状学或发展。这些疾病、障碍或病症可源于遗传性、医源性、免疫性、感染性、代谢性、肿瘤性、毒性、外科和/或创伤性病因学中的一种或多种。在一个方面，本申请所述方法、化合物、药物组合物和药品包含LPA受体的拮抗剂。在一个方面，本申请所述方法、化合物、药物组合物和药品包含LPA1拮抗剂。
[0010]在一个方面，本申请提供式(I)化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，或者药学上可接受的溶剂化物，或者前药，所述式(I)为:
[0011]
【权利要求】
1.具有式(I)的结构的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，所述式(I)为:
2.权利要求1的化合物，其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其中式(I)化合物具有式(II)的结构:
3.权利要求2的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其中:
R2 为-OH、-OCH3> -0CH2CH3、-NHSO2CH3 或者-NHSO2CH2CH3 ； R3 为-CH3 或者-CH2CH3 ； R4不存在； R5不存在； η为I。
4.权利要求1的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其中式(I)化合物具有式(III)的结构:
5.权利要求4的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其中: R1 为-CH3 或者-CH2CH3 ；
R2 为-OH、-OCH3> -0CH2CH3、-NHSO2CH3 或者-NHSO2CH2CH3 ； R4不存在； R5不存在； η为I。
6.权利要求1-5中的任一项的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其中:
7.权利要求1-5中的任一项的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其中:
R2 为-OH ； R4不存在； R5不存在； 环A为取代或者未取代的亚吡啶基，其中如果环A为取代的，那么环A取代有Ra ； m为I ; η为I。
8.权利要求1的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其中式(I)化合物具有式(IV)的结构，或者其药学上可接受的盐，所述式(IV)为:
9.权利要求1的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其中式(I)化合物具有式(V)的结构，或者其药学上可接受的盐，所述式(V)为:
10.权利要求9或者权利要求10的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其中: X1为N，和X2为CH;或者 X1为CH，和X2为N0
11.权利要求10的化合物，其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其中: R2 为-0H; R6 为-CH3; X1为N，和X2为CH;或者 X1为CH，和X2为N0
12.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-11中的任一项的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐。
13.权利要求1-11中的任一项的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其用于治疗哺乳动物中的肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肾纤维化、急性肾损伤、慢性肾疾病、肝纤维化、皮肤纤维化、肠纤维化、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、癌疼痛、肿瘤转移、移植器官排斥、硬皮病、眼纤维化、年龄相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、胶原血管病、动脉粥样硬化、雷诺现象或神经性疼痛。
14.权利要求1-11中的任一项的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其用于治疗哺乳动物中的纤维化。
15.权利要求1-11中的任一项的化合物，或者其N-氧化物，或者药学上可接受的盐，其用于治疗哺乳动物中的癌症。
【文档编号】A61P35/00GK103596947SQ201280027584
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2012年4月4日 优先权日:2011年4月5日
【发明者】T.J.塞德斯, J.R.罗普, T.A.帕尔 申请人:艾米拉医药股份有限公司