具有中枢神经系统活性的环丙烷的制作方法

专利名称：具有中枢神经系统活性的环丙烷的制作方法
具有中枢神经系统活性的环丙烷本申请要求于2006年3月10日提交的美国专利申请序列第 60/781,245号的优先权，将其全部内容以引用方式结合于此作为参考。本发明是在(美国)国立卫生研究所(National Institutes of Health)的4受予的基金编号N01 DA-18826和5R01DA15225-03的资助下进行的。政府对本发明具有一定的权利。技术领域本申请大体上涉及中枢神经系统紊乱，并尤其涉及CNS紊乱 症一犬的减丰圣。
背景技术：
中枢神经系统紊乱是对经济和社会具有破坏性的。例如，精神 分裂症是全世界导致残疾的首要原因之一，终生发病率为0.6至 1.3%,其特征为高发病率和高死亡率。仅有少于15%具有这种残疾 的人可以竟争地一皮雇用，同时^f又有约20%的人可以独立生活。4青神分裂症通常具有阳性症状(例如妄想、幻觉、4晉乱4亍为 (disorganized behavior )、 阴寸生症^1犬(例3口无力)、十青感症习犬(侈'B口 烦躁不安、绝望、焦虑、敌意、攻击性)和/或认知缺陷。对于这种紊乱的典型治疗包括作用于单胺(monanine)受体系 统的药物。例如，第一^U元沣青神病药的主要作用(primary effect) 为多巴胺(D2受体)阻断。虽然这些对于治疗神经分裂症的阳性 症状是有效的，然而它们对于阴性症状和认知缺陷所发挥的作用却 不大。因此，尽管可以4吏用一些用于治疗i者如神经分裂症之类的中 枢神经系统紊乱的药物，但对于用于治疗中枢神经系统紊乱的改进 方法和化合物仍存在许多未满足的需求。发明内容本发明提供了芳香族环丙烷化合物。本发明的化合物包括具有 以下通式的〗匕合物或它的对映异构体(其中具有含氨基取代基的环丙烷碳是R构 型的(如图所示，与S构型相对)，而其余的结合芳基的丙烷碳是S 构型的(如图所示，与R构型相对))，以及两种对映异构体的外消 旋混合物。基团R！可选自由具有三个或更少个碳原子的烷烃基团组成的 组中，并且可选地，氨基氮以盐(例如盐酸盐)的形式存在。基团 R2和R3可以是一种或多种选自以下《且的取^f戈基氢、卣素、三个 或更少个石友的纟克烃、或相邻的环，以4吏具有R的环包含一个多环、 專厄合基团(共專厄基团，conjugated group )。本发明还提供了一种利用环丙烷化合物减轻CNS紊乱的症状 的方法。该方法包括对个体给予治疗有效量的环丙烷化合物以减轻 CNS紊乱的症状。这样的疾病包括但不限于广义上的精神病，例如
双相精神性障碍、抑郁症、心境障碍、成瘾、i人知障碍和神经变性 疾病，例如阿尔茨海,默病、帕金力，病。
具体实施方式
本发明提供了可用作治疗CNS紊乱和药物滥用的治疗剂的新 型化合物。这些化合物包括以下更加详细描述的芳香族环丙烷化合物。1,2-二芳基环丙烷曱胺已经表明单胺转运体(transporter )抑制剂具有很好的治疗功用。 选择性5-羟色胺转运体(SERT)抑制剂是一些最广泛使用的抗抑 郁药。结合至SERT以及去甲肾上&泉素转运体(NET)的非选冲奪性 配体也已经被推出用作抗抑郁药。尽管诸如可卡因之类的多巴胺转 运体(DAT )抑制剂有可能会^皮滥用，但DAT抑制剂仍被用于治疗 注意力在夹陷障;碍(Attention Deficit Disorders )。 5-羟色胺受体一皮分为 若干个亚型并且许多亚型的选才奪性配体是有益的治疗剂。已经表明 5-HT2a拮抗剂作为抗抑郁药以及对于其他的CNS紊乱具有有益的 治疗潜力。最近，已经发现用5-HT2a拮抗剂作为治疗剂来治疗可卡 因成瘕具有前景性成效(promising result )。本发明的化合物包括具有以下通式的化合物
或它的对映异构体(其中具有含氨基取代基的环丙烷碳是R构 型的(如图所示，与S构型相对)，而其余的结合芳基的丙烷碳是S 构型的(如图所示，与R构型相只十))，以及两种对映异构体的外消 ^走混合物。基团Ri可选自由具有三个或更少个碳原子的烷烃基团组成的 组，并且可选地，氨基氮以盐(例如盐酸盐)的形式存在。基团 R2和R3可以是一种或多种选自以下《且的取^R基氢、卣素、三个 或更少个^友的;^克烃、或相邻的环，以〗吏具有R的环包含一个多环、辄合基团。优选地，是甲基，而R2和/或R3包括1 )氢或2 )间位或对 位氯取代，或者R3包括在含有R3的芳基环的2位和3位上的相邻环，因而具有R3的芳基环包含萘基。除了可由杂环/化合物/稠环结构^^齐在上述结构中示出的一个 或两个芳香环之外，本发明的化合物还包括如上所述的化合物。这 种结构的实例可以是吡咬、噻吩、吡咯、呋喃、苯并吹喃、p引咮、 苯并噻吩等。芳香/杂环/稠环结构可以被取代。实例包括用例如，烷基、烯 基、烷氧基、卣素、硝基、氰基、酮基、氨基、羧酸酯基、取代或 未耳又代的，或它们的组合的耳又代基进行一元取4戈、二元耳又代和三元 取代。芳香/杂环/稠环结构可以被取代。实例包括用例如，烷基、 烯基、烷氧基、卣素、硝基、氰基、酮基、氨基、羧酸酯基、取代 或未耳又代的芳烃(aromatic )，或它们的组合的耳又代基进^f亍一元取一戈、 二元耳又代和三元取代。本发明还包括对映异构体的纯净组合物，包含上述R，S或S,R 对映异构体。如上所述，可以在以下方案1中的成环反应中利用4崔 化剂Rh2(DOSP)4的适合的对映异构体来实现所给出的对映异构体 的制备。本发明还包^舌R，S和S,R^"映异构体的外消S走混合物。可 以利用催化剂对映异构体的混合物，并通过以所需比率简单混合该 对映异构体来制备这种混合物。在具体实施方式
中，本发明提供了可4皮用作CNS紊乱治疗剂的 顺-1 ，2-二芳基环丙烷甲胺。可以用这类化合物的某些成员来获得在单胺转运体处选择性成键结合在5HT2a处成键的受体。生物活性与这两个芳香环的官能度和所使用的环丙烷甲胺的对映异构体(镜 像)相关。示出了用于合成l-苯基-2-萘基衍生物5 (方案l )的环丙烷合成 的基本方案。第一步是铑催化的苯基重氮醋酸酯2与乙烯基萘l的反 应。可4艮据所使用的催化剂Rh2(DOSP)4的对映异构体来形成环丙烷 3的对映异构体。3到环丙烷甲胺5的转化是通过还原为乙醇、氧化 为醛然后进行还原性胺化来完成的。该方案非常灵活，因为可4吏用 一定范围内的芳基重氮醋酸酯和乙烯基取代的芳烃(arenas )。此外， 可在还原性胺化步骤中加入一定范围内的伯胺和仲胺。化学 方案l5在另 一种实施方式中，本发明提供了 一种用于减轻CNS紊乱的 症状的方法。该方法包括对个体给予减轻CNS紊乱症状有效量的包 含芳基环丙烷的组合物。本发明的方法适用于减轻各种CNS紊乱的一种或多种症状。患 有CNS紊乱的个体经常表现出为特定紊乱的特4i的一种或多种症 状。并且预期同 一个体中多重CNS紊乱的 一组症状可通过本方法得法之后，识别CNS紊乱的症状并确定所述症状的减轻，是本领域中 普通技术人员力所能及的，并且可利用任何适合的临床、诊断、观 察或其他4支术来进4于。例如，精神分裂症的症状包括^f旦不限于妄想、体症状的减少都一皮认为是症状的减轻。所表现的症状适合于通过本 发明的方法而减轻的特定的CNS紊乱包括但不限于广义上的精神 病，例如双相性精神障碍、抑郁症、心境障碍、药物成瘾、认知障 碍和神经变性疾病(例如阿尔茨海默病和帕金森病)，以及它们的 组合。这些紊乱中的每一种的症状都是已知的。本领域技术人员可 以容易地识别和确定任意这些特定紊乱的症状的减少。
组合物包括有效量的可通过常规途径给药的化合物。这样的途 径包括但不限于口服、肠胃外给药、肌内给药、静脉内给药和粘膜 给药。在一种实施方式中，给药途径为口服。确定该化合物的给药 方案是本领域:技术人员力所能及的。例如，剂量水平可以乂人每千克体重4樣i克一直到每千克体重50毫克。再例如，剂量可以乂人20樣吏克 /Kg —直到15 mg/Kg。将明了的是，关于剂量参数(dosing parameter )，除了个体的体重之外还要考虑个体年龄和疾病的阶_艮， 并且这可通过常^L程序来确定。这样的组分可以根据多种因素进行选择，这些因素尤其包括但不限 于剂型、患者的特殊需要、制造方法。这样的组分的实例包括但不 限于粘合剂、润滑剂、填充剂、调味剂、防腐剂、着色剂、稀释剂 等。Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Edition, A. R. Gennaro et al. Eds" Mack Publishing Co., Easton， Pa" 1990)中描述了伴随本发 明的方法所使用的药物组合物组分有关的其他信息。因此，本领域 中普通技术人员可以容易地确定具体物质的选择和它们与本发明 的组合物的相容性。在美国专利第5,763,455号中提供了其他细节， 其以引用方式结合于此作为参考。虽然将通过以下实施例来阐述本发明，然而这些实施例仅是为 了举例说明本发明的具体实施方式
而不是为了以任何方式限制本 发明。实施例l(1S，2R)-甲基-2-(參2-基)-l-苯基环丙烷羧酸酯l
开始于1.05 g (6.82 mmol)的2-乙烯基萘、1.01 g (5.71 mmol)的甲 基2-重氮基-2-萘基醋酸酯和0.075 g (0.040 mmol)的Rh2(S-DOSP)4， 4寻到白色固体的酯26。产量1.28 g (4.23 mmol, 74%)。 ^l寻才才泮牛/人 己烷重结晶获得〉99。/。ee的材料。Rf: 0.15(9:1己烷/乙醚)；JH NMR(300 MHz, CDC13) S 7.78画7.91(m, 2H)， 7.71 (d， J= 8.5 Hz, 1H)， 7.50-7.61(m, 3H), 7.24-7.37(m, 5H)， 7.04(dd, J二8.5; 1.1 Hz, 1H)， 3.85(s，3H)， 3.56(dd J=8.8, 7.7Hz, 1H), 2.48(dd /= 4.9; 9.3 Hz， 1H), 2.46 (ddJ=7.1, 5.2 Hz, IH); 13C NMR (75mHz, CDC13) 5 174.0(C), 134.5 (C), 133.9 (C)， 131.7 (CH)， 127.5 (CH)， 127.3 (CH), 126.9 (CH)， 125.8 (CH)， 125.6 (CH)， 125.1 (CH)， 52.3 (CH3), 37.4 (C)， 33.1 (CH)， 20.6 (CH2); IR(净(neat》cm-1 3064， 3027， 1714， 1257, 729, 699; [a]2D5 =-25.5。(c 0.65, CHC13); HPLC RR-Whelk, 5% i-PrOH/己烷，1 ml/min tR:9.3分钟(少凄t(minor))， 10.7分钟(多凄丈(major)); mp 84-87°C;对 0:21111802进行分析计算:(^ 83.42; H, 6.00。发现C, 83.29; H， 5.94。(1S，2R)- 2-(^~2-基)-1-苯基环丙烷甲醛由0.65 g (2.2 mmol)的酉旨26和2.2 mmol LiAlH4的试才羊4寻到乙醇 的无色油。产量为0.58 g(2.1 mmol， 97%)。 RF:0.12(4:1己》克/乙酉交 乙酯)；'HNMR(300 MHz, CDC13) S 7.58-7.73 (m, 2H)， 7.20-7.40 (m， 2H)， 7.07-7.19 (m, 5H), 6.82(dd, ^^8.5， 1.7Hz， IH, 3.95(d， 《/=11 Hz, IH), 3.68(d, /=ll Hz, IH)， 2.55(dd, J=8.8,6.0 Hz, IH), 1.63 (dd, /=11， 5.8 Hz， IH)， 1.55 (m, 2H); IR(neat) cm-1 3350(br)。利用斯文(Swern )条件将粗制乙醇氧化得到乙醛的白色固体。 产量为0.49 g (1.8 mmol, 95%); Rf 0.38 (4:1己》克/乙酉交乙酯)；JH NMR(300 MHz, CDC13) 5 9.7 (s， IH), 7.60-7.70 (m， 2H), 7.57 (d, 7 = 8.5 Hz, IH), 7.40-7.43 (m， 3H)， 7.13-7.19 (m， 4H)， 6.9 (d， J= 8.5 Hz， 2H), 3.2 (dd, J= 8.5， 8.5 Hz, IH), 2.20-2.30 (m, 2H)。 13C NMR (75 MHz, CDC13), 5 200.6 (CH), 133.8 (C)， 133.1(C), 132.9(C), 132.1(C), 131.2(CH)， 128.3 (CH), 127.5 (CH), 127.4 (CH), 127.3 (CH)， 127.0 (CH), 125.9 (CH)， 125.8(CH)， 125.5 (CH), 46.5 (C), 35.8 (CH)， 20.0 (CH2)。N-甲基((lR,2S)-2-d2-基)-l-苯基环丙_^)曱胺(5)开始于用过量曱胺与0.49 g (1.8 mmol)的乙醛进行还原性胺化 获4寻0.23g(0.88 mmol， 44%)为浅黄色油的胺5。 Rf 0.30 (9:1乙醚/ 三乙胺)；NMR(300 MHz， CDC13) S 7.6-7.7 (m, 1H)， 7.55-7.57 (m, 1H), 7.47 (d, /=8.5, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H)， 7.00-7.10 (m， 4H), 6.76 (dd, 7=8.5， 1.3 Hz， 1H)， 3.12 (d, J=12.0Hz, 1H), 2.63 (d, J= 12.1 Hz, 1H)， 2.39-2.43 (m, 4H), 1.65 (dd,11.5 Hz， 1H)， 1.47 (dd, J=8.8, 5.5 Hz， 1H); 13CNMR(75MHz,CDCl3) S 138.7 (C), 136.7 (C)， 133.0 (C)， 131.6 (C)， 130.8 (CH), 128.0 (CH)， 127.3 (CH), 127.2 (CH), 126.8 (CH)， 126.4 (CH)， 126.1 (CH), 126.0(CH), 125.6 (CH), 124.8 (CH)， 63.0(CH2)， 36.4 (CH3), 36.0 (C)， 28.5 (CH), 18.2(CH2)。在醚中用HC1将0.20 g (0.73 mmol)的胺试样转化为盐酸盐。通 过乙酸乙酯/曱醇对黄色固体进行重结晶以得到为白色斜方晶 (prism )的盐。产量为0.090g(0.28 mmol， 39%)。 NMR (300 MHz, CD3OD) S; 7.36-7.59 (m, 3H), 6.95-7.27 (m, 8H), 6.84 (d， J=8.2 Hz， 1H)， 3.73 (d， J= 12.9 Hz, 1H)， 3.32-3.55 (m, 2H), 2.96 (d, J=12.9 Hz, 1H)，2.62 (dd, J= 7.5， 7.5 Hz, 4H)， 2.54 (s， 3H), 1.91(dd， J= 6.0， 6.0 Hz， IH)， 1.56 (dd, J= 6.8, 6.8 Hz， 1H);对C^H22C1N进4亍分析计 算:C，77.88; H 6.85; N， 4.32。发现C,77.74;H,7.00,N 4.33 。实施例2 用的—险i正。 单胺重^菱取结合方法将未知物称重并溶解于DMSO中来制备1 OmM储备溶液。在用 于结合的测定緩沖液中稀释至50 iiM或在用于摄取的水中稀释至 lmM来制备初始并希释液。用补充有DMSO的测试纟爰冲液来制备后成 稀释液，保持终浓度为0.1。/。DMSO。用Biomek 2000机器人工作台 (robotic workstation )来进行移液。o /o"/"细應作25，27-5"/^7\雄wr成/7感r的放射豕体錄合的^伊斜纟田月包制备在直径为150mm的组织i告养皿上4吏表达hDAT、并作为组织来源。如下制备细胞膜。将培养基倒出平板并将平板用 10 ml的不含钓和4美的磷酸盐緩沖液冲洗。加入溶胞緩沖液(Lysis buffer ) (10 ml;具有lmm EDTA的2mM HEPES)。 10分钟后，,人平 板上刮掉细胞，注入离心管中，并在30,00xg下离心20分钟。除去上 清液并利用Ploytroni殳定为7持续10秒将片状沉淀(pellet)重新悬浮 于12-32ml的0.32m蔗糖中。再悬浮的容积取决于细胞系中结合位点 的密度并且对再悬浮的容积进行选择以反映对10%或更少的总放射 性的结合。测定条件每个测定管包含50iil的膜制剂(约10-15吗的蛋白质)、 25^1的用于定义非特异性结合的未知合物、或i爰冲液 (Krebs-HEPES,pH 7.4; 122mMNaCl、2.5mM CaCl2、 1.2mMMgS04、 10pM帕吉林、100pM托酚酮、0.2%葡萄糖和0.2%抗坏血酸，用25mM HEPES緩冲)、25Ml的[125I]RTI-55 (40-80pM终浓度)以及足以^吏最 终体积达到250 pl的另夕卜的纟爰沖液。在加入[125I]RTI-55之前，用未 知物与膜预培养10分钟。将测定管温育至25。C保持90分钟。通过在 利用Tomtec 96-孔细力包收集器通过在GF/F过滤器上进4亍过滤来终止 结合。用冰冷的盐水将过滤器清洗6秒。在每一方格中加入闪烁液 并利用Wallac n-或p平板读取器来确定余留在过滤器上的放射性。 将特异性结合定义为在存在或不存在5pM马吲哚(HEK-hDAT和 HEK-hNET)或5 M丙咪、秦(HEK-hSERT)的情况下所观察到的结合 的差异。用只又4分测定(duplicate determination)来进4亍两,欠或三;欠 独立的竟争实验。使用GraphPADPrism来分析随后的数据，其中用 Cheng-Pmsoffv;^式(;K^IC50I/(l+([125I]RTI画55/KdRTI55)))将IC50值 转化为Ki值。憂体/^合i^/试方法5HT1A受体使HA7纟田胞(人类受体)生长至融合于含有10。/。胎牛血清(FBS)、 0.05%盘尼西林-4连霉素(pen-strep)和400jig/mL的遗传霉素(G418)的 DMEM中。将纟田月包,人IOO x 20 mm的平才反上刮下并在500g下离心5 分钟。将片状沉淀在50mM Tris-HCl (pH 7.7)中用匀浆器(polytron ) 进行均质化，在27,000xg下离心并在相同的緩沖液中以10mg蛋白质 /mL重新悬浮。然后以l-mL的等份将匀浆在-70。C下储存。将解冻的细胞清洗一次并以1 Omg蛋白质/80 mL重新悬浮在pH 7.4下10(iM尼亚^立胺中含有100nM抗坏血酸的25mMTris-HCl中，测 定在96-孔板中重复进行三次。将1 OOfil的测试化合物或緩沖液以及 0.80mL的细月包匀-艮(0.1 Omg蛋白质/孑L )力口入到10^1的 [3H]8-OH-DPAT (0.5nM终浓度)中。用l.OpM的双氢麦角胺(dihydero ergotamine)来确定非特异性结合。将平板在25。C下温育60分钟然 后通过玻璃纤维过滤器在Tomtec细胞收集器上进行过滤。用冷的 50mM Tris-HCl(pH 7.7)将过滤器清洗四次并干燥过4艾，并装入 10mL闪烁液(scintillation cocktail),随后在Wallac Betaplate 1205液 体闪烁中心上计^:2分钟。
5-HT2A受体NIH-3T3-GF6细胞(大鼠受体)生长成为所述的HA7细胞。将 该细月包解冻，重新悬浮于50 mM的Tris-0HC1中，并以27，000xg离心 12分钟。然后将颗粒状物以l mg蛋白质/80 ml重新悬浮于25 mM的 Tris-HCl ( pH 7.7 )中，并向含有IOO pl的测试药物或IC沖液以及100 pl的[3H]酮色才木(ketanserin ) ( 0.40 nM的纟冬浓度)的孑L中力口入0.80 ml 的细胞匀浆(0.01 mg蛋白质/孔)。将孔板在25。C下温育60分钟。用 1.0 (iM的酮色林测定非特异性结合。5-HT2C-受体NIH-3T3-P0细胞(大鼠受体)生长成为所述的HA7细胞。将最 后的颗并立状物以3 mg蛋白质/80 ml重新悬浮于50 mM的Tris-HCl( pH 7.7)、 4mM的CaCl2、 10pM的帕吉沖木和0.1%的抗坏血酸中。将含有 100|il的测试药物或纟爰沖液、100[al的[3H]美舒麦角(mesurlergine) (0.40 nM的乡冬;农度)禾口0.80 Ml的纟田月包匀iit ( 0.03 mg蛋白质/孑L )的 孔在25。C下温育60分钟。用10 pM的美舒麦角测定非特异性结合。在本实施例中如所述对典型的二芳基环丙烷曱胺的生物学凝: 据进行测定，并将其示于表l中。表中包括几对对映异构体；选冲奪 性;f皮此不同。这可/人项目(entry) l和2中看出。(1S，2R)对映异构 体以合理的效《介(potency)结合至SERT、 NET和5-HT2a而(lR，2S) 对映异构体对于SET是选择性的。1-芳基基团对单胺转运体亲和力 有很大影响。当1 -芳基基团为3,4-二氯苯基和2-萘基时获得非常大的 亲和力。生物学数据显示l，2-二芳基环丙烷曱胺是一类对于治疗 CNS紊乱有益的药剂。
表l转运体受体种类结构CTDP#SERTDATNET5-HT1A5-HT2A5-HT2cD3阔(nM)(nM)(nM)<nM)(nM)(nM)(nM)力& CI32,219"42181869>10,000206564>10,0001419>10,00032,2204514501460>10,0007330>10,000>10,0001576>10,000CI32,221104013803134>10,000109904>10,0002639217132,22246006600>10,00 0>10,0002996>10,000>10,000>10,000>10,000CI (SJA^NHCH3 Cl、》 〈"CI a ci3269415271260370044097835,6286,7352,4982,490ci a326951727302900388439499679110982166NHCH332696>730046504300>10,000>10,00 0>10,000>10,000>10,000>10,00032697>10,00 0>530 03900>10,0002,9504,714"0,000>10,000> 10,000(S'A^NHCHj326981416001270>10,0005,3048,863>10,0001,384>10,000前面的具体实施方式
的描述是为了举例说明的目的而不应理 解为限制本发明。本领域技术人员可从本发明的教导中认识到，在 不脱离本发明精神的前提下可以进行各种修改和变化。
权利要求
1. 一种具有以下结构的化合物或其对映异构体，其中，R1是三个或更少个碳原子的烷烃，R2包含一种或多种选自由氢、卤素、三个或更少个碳的烷烃、或相邻的环组成的组的取代基，以及R3包括一种或多种选自由氢、卤素、三个或更少个碳的烷烃、或相邻的环组成的组的取代基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R,是曱基，并且其中 可选i也，氨基氮作为盐i臾盐而存在。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中，R2或R3包含氢取代基。
4. 根据权利要求2所述的化合物，其中，112或113包含对氯取代 基和间氯取代基。
5. 根据权利要求2所述的化合物，其中，R2和R3均包含对氯取 代基和间氯取代基。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R3是在含有R3的所述 芳基的2 4立和3 4立上的相邻环，从而形成萘基。
7. —种具有以下结构的ib合物的S,R和R,S对映异构体的外消祷: 混合物，其中，Ri是三个或更少个石友原子的烷烃，R2和R3独立地 包含一种或多种选自由氢、卣素、三个或更少个碳的烷烃、链 烯基、烷氧基、卣代、硝基、氰基、酮基、氨基、羧酸酯、取 4气或未取〗戈的芳烃，相邻的环或它们的组合纟且成的纟且的取4、基。
8. 根据权利要求7所述的外消旋混合物，其中，R,是甲基，并 且其中可选地，氨基氮作为盐酸盐而存在。
9. 根据权利要求8所述的外消旋混合物，其中，R2或R3包含对 氯取代基和间氯取代基。
10. 根据权利要求8所述的外消旋混合物，其中，R2和R3均包含 对氯if又代基和间氯取^代基。
11. 根据权利要求7所述的外消旋混合物，其中，R3是在含有R3 的所述芳基的2位和3位上的相邻环，/人而形成萘基。
12. —种具有以下结构的化合物或它的对映异构体，<formula>formula see original document page 4</formula>其中，R^是3个或更少个^友原子的》克烃；R2和/或Rs独 立地是耳又代或未取代的杂环或稠环结构，其中，可选地， 或R3是取代或未取代的苯基。
13. 才艮据4又利要求12所述的化合物，其中，所述杂环或稠环结构选 自由吡。定、p塞p分、p比p各、p夫喃、苯并吹喃、。引p呆、苯并p塞p分， 以及萘基组成的组。
14. 才艮据4又利要求13所述的化合物，其中，所述杂环或稠环结构用 选自由烷基、链烯基、烷氧基、由素、硝基、氰基、酮基、氨 基、羧酸酯、耳又代或未取代的，或它们的组合组成的组的取代 基进行一元耳又代、二元耳又代和三元耳又代。
15. —种用于减轻个体的CNS紊乱的一种或多种症状的方法，包 括给予所述个体有效量的包含如权利要求1中所述的化合物 的纟且合物，以减轻所述CNS紊舌L的症4犬，并且其中所述组合 物的纟会予能减轻所述CNS紊乱的一种或多种症状。
全文摘要
本发明披露了具有CNS活性的芳基环丙烷化合物。这些化合物可以被用于减轻CNS紊乱的症状。
文档编号C07D211/70GK101400642SQ200780008384
公开日2009年4月1日 申请日期2007年3月12日 优先权日2006年3月10日
发明者乌韦·M·L·戴维斯, 蒂莫西·格雷格 申请人:纽约州州立大学研究基金会