可作为激酶抑制剂的吡咯并三嗪苯胺前体药物化合物的制作方法

专利名称：：可作为激酶抑制剂的吡咯并三嗪苯胺前体药物化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及吡咯并三嗪化合物，更具体而言，涉及用以治疗p38激酶相关病症的吡咯并三嗪苯胺化合物的前体药物。本发明另外涉及含有至少一种根据本发明用以治疗p38激酶相关病症的化合物的药物组合物及抑制哺乳动物体内p38激酶活性的方法。
背景技术：
：包括IL-1、IL-6、IL-8及TNF-a的大量细胞因子参与炎性反应。诸如IL-l及TNF-a的细胞因子产生过量牵涉于多种疾病，包括炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、内毒素休克、骨质疏松症、阿尔茨海默症(Alzheimer'sdisease)及充血性心力衰竭(Henry等人，DrugsFut,24:1345-1354(1999);Salituro等人，Curr,Med,Chem,6:807-823(1999))。人类患者的证据表明，细胞因子的蛋白拮抗剂对治疗慢性炎性疾病有效，诸如针对TNF-a的单克隆抗体(Enbrd)(Rankin等人,Br.J.Rheumatol.,34:334-342(1995))及可溶性TNF-a受体-Fc融合蛋白(Etanercept)(Moreland等人，Ann.Interm.Med.，130:478-486(1999))。在许多细胞类型中，应答于诸如促分裂原、传染性生物体或损伤的外部刺激，发生TNF-a的生物合成。产生TNF-a的重要介质是促分裂原活化蛋白(MAP)激酶且具体而言为p38激酶。这些激酶应答于各种应激刺激而被活化，所述应激刺激包括但不限于促炎细胞因子、内毒素、紫外线及渗透性休克。p38活化要求通过上游MAP激酶激酶(MKK3及MKK6)双重磷酸化作为p38同功酶的特征的Thr-Gly-Tyr基序内的苏氨酸及酪氨酸。存在4种已知的p38同种型，即p38a、p38卩、p38y及p38S。a与(3同种型表达在炎性细胞内且是产生TNF-a的关键介质。抑制细胞内p38a与p38(3酶导致TNF-a表达水平降低。另夕卜，在炎性疾病动物模型中施用p38a与p38p抑制剂己经证实此类抑制剂对治疗这些疾病有效。因此，p38酶在由IL-l及TNF-a介导的炎性过程中起重要作用。据报道抑制p38激酶及诸如IL-l及TNF-a的细胞因子用以治疗炎性疾病的化合物公开于Scios，Inc的美国专利第6,277,989号及第6,130,235号；VertexPharmaceuticalsInc的美国专利第6,147,080号及第5，945，418号；Smith-KlineBeechamCorp.的美国专利第6,251，914号、第5,977，103号及第5,658,903号；G.D.Searle&Co.的美国专利第5，932,576号及第6,087,496号；AstraZeneca的WO00/56738及WO01/27089;Johnson&Johnson的WO01/34605;WO00/12497(作为p38激酶抑制剂的喹唑啉衍生物)；WO00/56738(用于同样目的的吡啶及嘧啶衍生物)；WO00/12497(讨论p38激酶抑制剂的间的关系)；及WO00/12074(用作p38抑制剂的哌嗪及哌啶化合物)中。本发明提供吡咯并三嗪化合物的一些前体药物，具体而言用作激酶抑制剂特别是激酶p38a与p38(3抑制剂的吡咯并三嗪苯胺化合物。可用作酪氨酸激酶抑制剂的吡咯并三嗪化合物公开在2000年5月18日提交的美国专利申请序列号09/573，829中，其被转让给本受让人。治疗p38激酶相关病症的方法以及用于该目的的吡咯并三嗪化合物描述于美国专利申请序列号10/036，293中，其被转让给本受让人且以此具有共同发明人，该申请要求于2000年11月17日提交的美国临时申请序列号60/249，877及于2001年8月7日提交的美国临时申请序列号60/310,561的权益。据报道用具有sPLA2抑制活性的酸性基团取代的吡咯并三嗪化合物公开于2001年3月1日在日本公布的Shionogi&Co.,Ltd的WO01/14378Al中。本文所提到的各专利申请、专利及公开以引用的方式并入本文中。前体药物策略或方法学可用来显著增强药物特性或克服药物的药学或药物动力学特性的固有不足。前体药物是在施用于患者后在体内再生母体分子的新的化学实体。存在多种前体药物策略，其提供调节母体药物再生条件、调节前体药物的物理、药学或药物动力学特性及调节前体药物修饰可附着的官能度方面的选择。然而，现有技术中无一教导或提议本公开的特定前体药物。识别具有期望特性的前体药物经常是困难的且并非直接的。
发明内容在一个实施方式中，本发明是关于式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>包括其药学上可接受的盐，其中X1、义2或乂3中的至少一个为:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(i)，且任何剩余的X1、乂2或乂3为氢；V及AZ各自独立选自任选取代的垸基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳垸基、任选取代的杂环基及任选取代的杂R1、R3及R5各自独立选自氢、任选取代的垸基、-OR14、-C(=0)NR'4R14a、-NR'4R'4a、-S02NRlifira、祖，02服，-NR14aS02R14、-NR14C(=0)R14a、-NR14C02R14a、-NR14C(=0)NR14aR4b、卤素、氰基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环,14r14a14anl4b基及任选取代的杂芳基；R2独立选自氢及任选取代的烷基;R4独立选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R6连接于苯环的任何可用碳原子且在各种情况下独立选自任选取代的烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、垸氧基、垸酰基、烷酰氧基、硫醇、垸基硫代、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰、垸氧羰基、烷基硫羰、芳基硫羰、芳基磺酰胺、垸基磺酰胺、磺酸、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、苯基、苯甲基、芳氧基及苄氧基，其中各R6嗜团又可进一步被1至2个R18取代；R14、R14a及R14b独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环垸基、任选取代的杂环基及任选取代的杂芳基，当R"结合于磺酰基时，如在-S(=O))R14、-SO2R4及-NR14aS02R14中的情况下，则R14不为氢；R"独立选自C2-6烷基、C2-6烯基、卤素、卤代垸基、卤代垸氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基烷基、氨基c1-4垸基、羟基、羟基C1-4烷基、烷氧基、Cm院基硫代、芳基、杂环基、(芳基)垸基、芳氧基及(芳基)垸氧基；R27及R28独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基及任选取代的杂芳基；D、E、G、J或L之一为N-且各剩余的D、E、G、J或L为-C-;m为0、1、2或3;n为0或l;及k为0、l或2。本发明另外涉及含有式I化合物的药物组合物，并且涉及治疗p38激酶(a及P)活性相关的病症的方法，其包含将药学上有效量的式I化合物——包括其药学上可接受的盐以及一或多种药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂施用于哺乳动物。在又一实施方式中，本申请涉及治疗炎性病症的方法，其包含将本文所详述的药物组合物施用于需要此类治疗的患者。在又一实施方式中，本发明涉及氨基甲酸酯取代的式I的吡咯并三嗪化合物的用途，其用作前体药物从而在动物或人类体内移除氨基甲酸酯部分后释放含有取代的吡咯并三嗪化合物的母体药物。在另一实施方式中，本发明是关于具有式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(II),或其药学上可接受的盐，其中R7独立选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>RS及W独立选自任选取代的垸基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基及任选取代的杂芳基，或RS及W可一起为任选取代的内酰胺；且n为0或l。具体实施例方式本公开涉及前体药物方法，其在先前公开的p38激酶抑制剂类别的有效成员的剂量增加时增强最大暴露和/或增加暴露倍数(即大于EC5。或EC9。的药物暴露倍数)的能力。由前体药物提供的改良是有利的，因为其允许体内药物水平增加，这提供更大效力。因为本发明化合物可具有不对称中心且因此以非对映异构体及对映异构体的混合物出现，所以本发明包括式I、式II及式III化合物的单独的非对映异构体及对映异构体形式，以及其混合物。在一个实施方式中，本发明涉及吡咯并三嗪化合物的氨基甲酸酯前体药物。氨基甲酸酯部分通过增加化合物在体内的吸收而增加母体化合物的效用。在另一实施方式中，本公开描述在改进体内母体分子口服效用上有效的酰胺前体药物。本发明的实施方式是关于选自下述的化合物及其盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>本发明的实施方式是关于选自下述的化合物及其盐:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>本发明的实施方式是关于选自下述的化合物及其盐:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>本发明的实施方式是关于选自下述的化合物及其盐:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>本发明的实施方式是关于选自下述的化合物及其盐:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>、》本发明的实施方式是关于选自下述的化合物及其盐:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>本发明的实施方式是关于选自下述的化合物及其盐:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>本发明的实施方式是关于选自下述的化合物及其盐:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>本发明的实施方式是关于选自下述的化合物及其盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>本发明的实施方式是关于选自下述的化合物及其盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>本发明的实施方式是关于选自下述的化合物及其盐:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>本发明的实施方式是关于选自下述的化合物及其盐:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>本发明的实施方式是关于选自下述的化合物及其盐:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>利用本公开的前体药物，较多药物可被吸收并达到靶标，且可降低药丸负荷、患者费用及给药间隔。下列讨论将显示本发明中描述的前体药物令人惊讶地作用优良。其迅速且有效的释放母体药物，且增加暴露的程度高于很多前体药物所报告的。成功的前体药物策略需要分子内的化学反应部位经由添加前体药物部分进行改性，且要求的后在患者体内期望的条件下，前体药物部分去除遮蔽并释放母体药物。在给药前，前体药物分子在可接受的剂型内必须具有合适的稳定性。此外，释放机制必须允许前体药物有效地以及在对疾病目标提供治疗水平的母体药物的动力学下再生母体药物。定义下文所列的是用于描述本发明的各种术语的定义。除非在特定情况中单独地或作为较大组的一部分另外进行限定，否则这些定义应用于如它们贯穿本说明书所用的术语。术语"烷基"是指1至20个碳原子，优选1至7个碳原子的直链或支链的未取代烃基。表述"低碳垸基"是指1至4个碳原子的未取代烷基。当垸基或其它基团使用下标时，该下标是指基团可含有的碳原子数。例如，术语"C(M烷基"包括键及1至4个碳原子的烷基。术语"取代的烷基"是指由1至4个取代基取代的烷基，所述取代基选自卤素、羟基、烷氧基、酮基(CO)、烷酰基、芳氧基、烷酰氧基、NRaRb、垸酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、取代的烷酰基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳垸酰基氨基、硫醇、烷基硫代、芳基硫代、芳烷基硫代、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳垸基磺酰基、-S02NRaRb、硝基、氰基、-C02H、-CONRaRb、烷氧羰基、芳基、胍基及杂芳基或杂环基(诸如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基及其类似基团)，其中Ra及Rb选自氢、垸基、芳基、芳烷基、环垸基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基垸基、杂环及杂环烷基。烷基上的取代基又可任选被进一步取代，在该状况下其可用一或多个下述基团取代Cm院基、C2-4烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、d-4烷基氨基、氨基cl4烷基、羟基、羟基d-4烷基、烷氧基、垸基硫代、苯基、苯甲基、苯氧基和/或苄氧基。术语"烯基"是指2至20个碳原子，优选2至15个碳原子且最优选2至8个碳原子的直链或支链烃基，其具有至少一个双键且视碳原子数而定具有可达4个双键。术语"取代的烯基"是指由1至2个选自上文那些关于取代垸基所述的取代基取代的烯基。术语"炔基"是指2至20个碳原子，优选2至15个碳原子且最优选2至8个碳原子的直链或支链烃基，其具有至少一个三键且视碳原子数而定具有可达4个三键。术语"取代的炔基"是指由1至2个选自上文那些关于取代烷基所述的取代基取代的炔基。当术语烷基与另一基团共同使用，如在杂环皿或环烷基烷基中，这意味着已确定(首先命名的)的基团通过可为支链或直链的垸基直接结合(例如，环丙基CM垸基意味着经由具有1至4个碳原子的直链或支链烷基结合的环丙基)。在取代基的情况下，如"取代的环烷基烷基"中，基团的烷基部分除为支链或直链外，也可如上文关于取代烷基所述进行取代，和/或该首先命名的基团(例如环烷基)可如本文关于该基团所述进行取代。术语"卤素"是指氟、氯、溴及碘，且术语"囟基"是指氟基、氯基、溴基及碘基。术语"芳基"是指在环部分具有6至12个碳原子的单环或双环芳基取代或未取代的烃基，诸如苯基、萘基及联苯基。芳基可任选包括1至3个与其稠合的额外环(环烷基、杂环基或杂芳基)。实例包括及其类似基团。各芳基环可任选用l至3个Rc基团取代，其中在各种情况下Rc选自烷基、取代的烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、-SR、画OR、陽NRR'、-NRS02R'、-S02R、-S02NRR'、-C02R'、-C(=0)R'、-C(=0)NRR'、-OC(=0)R'、-OC(O)NRR'、-NRC(=0)R'、-NRC02R'、苯基、C3.7环垸基及5至6元杂环基或杂芳基，其中各R及R'选自氢、烷基、取代垸基、烯基、取代烯基、苯基、(^3.7环烷基及5至6元杂环基或杂芳基，但在磺酰基情况下R不为氢。各取代基Rc进而可任选被一或多个(优选0至2个)Rd基团进一步取代，其中Rd选自CL6烷基、^.6烯基、卤素、卤代烷基、卤代垸氧基、氰基、硝基、氨基、CM垸基氨基、氨基C,.4垸基、羟基、羟基CM烷基、垸氧基、烷基硫代、苯基、苯甲基、苯乙基、苯氧基及苄氧基。术语"芳烷基"是指直接经垸基结合的芳基，诸如苯甲基，其中该垸基可为支链或直链的。在"取代芳烷基"的情况下，基团的烷基部分除为支链或直链外，也可如上文关于取代烷基所述进行取代，和/或芳基部分可如本文关于芳基所述进行取代。因此，术语"任选取代的苯甲基"是指基团rR，其中各R基团可为氢或者也可以选自如上文定义的Rc，Rc进而任选用一或多个Rd取代。这些"R"基团中至少两个应为氢，并且优选地这些"R"基团中至少五个为氢。优选的苯甲基包括被支化以定义h"的垸基部分。术语"杂芳基"是指取代或未取代的芳基基团，例如其为4至7元单环、7至11元双环或10至15元三环系统，其具有至少一个杂原子及至少一个含碳原子的环。含杂原子的各杂芳基环可含有1或2个氧或硫原子和/或l至4个氮原子，条件是各环中杂原子总数为4个或4个以下且各环具有至少一个碳原子。完成双环或三环基团的稠环可仅含有碳原子，并且可为饱和、部分饱和或不饱和的。氮及硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。双环或三环的杂芳基须包括至少一个全芳族环，但其它稠环或多个稠环可为芳族或非芳族的。杂芳基可在任何环的任何可用氮或碳原子处连接。其可任选用1至3个(优选0至2个)Re基团取代(如上文对芳基的定义)，所述Rc基团进而可以用一或多个(优选0至2个)同样如上文所述的&基团取代。例示性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、w恶唑基、异嚅唑基、噻唑基(g卩，n^)、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、嗜二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基及其类似基团。例示性双环杂芳基包括n引哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并p恶唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(foropyridinyl)、二氢异刚哚基、四氢喹啉基及其类似基团。例示性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基(phenanthrollinyl)、吖啶基、菲啶基、P占吨基及其类似基团。术语"环烷基"是指饱和或部分不饱和的非芳环烃环系统，其优选含有1至3个环且每环3至7个碳原子，其可为取代或未取代的和/或其可与C3-C7碳环、杂环稠合，或其可具有3至4个碳原子的桥。在任何稠合或桥接环上含有任何可用碳或氮原子的环垸基可任选具有0至3个(优选0-2个)选自如上文所述的Rc基团和/或酮基的取代基，该取代基(适当时)进而同样可以用l至3个同样如上文所述的Rd基团取代。因此，当说明碳-碳桥可任选取代时，这意味着桥接环的碳原子可任选用Rc基团取代，Rc基团优选选自Ci-4垸基、C2-4烯基、卤素、卤代烷基、卤代垸氧基、氰基、氨基、d-4烷基氨基、氨基CM垸基、羟基、羟基CM垸基及CL4烷氧基。例示性环垸基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环庚垸、环辛基、环癸基、环十二烷基及金刚垸基。术语"杂环"、"杂环的"及"杂环基"各自是指完全饱和或部分不饱和的非芳环基团，其可为取代或未取代的，例如其为4至7元单环、7至11元双环或10至15元三环系统，其在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。含杂原子的杂环基的各环可具有l、2或3个选自氮、氧及硫原子的杂原子，其中氮及硫杂原子也可任选被氧化以及氮杂原子也可任选被季铵化。2个邻近杂原子优选不同时选自氧及氮。杂环基可连接于任何氮或碳原子处。杂环基任选可具有0至3个(优选0-2个)选自酮基0>0)的取代基，和/或一或多个如上文所述的Rc基团，Rc基团进而可用1至3个同样如上文所述的R^基团取代。例示性单环杂环基包括吡咯垸基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、嗜唑基、哺唑烷基、异嗜唑啉基、异哺唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑垸基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、-恶二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧氮杂基(2-oxazepinyl)、氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜、1,3-二氧戊环及四氢-1,1-二氧噻吩基、二"恶垸基、异噻唑垸基、硫杂环丁烷基、硫杂丙环基、三嗪基及三唑基及其类似基团。例示性双环杂环基包括2,3-二氢-2-氧代-lH』引哚基、苯并噻唑基、苯并噶唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(诸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,l-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(诸如3,4-二氢_4_氧代_喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异-恶唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃砜、二氢苯并吡喃基、吲哚啉基、异色满基、异吲哚啉基、1，5-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基及其类似基团。还包括更小的杂环类，诸如环氧化物及氮丙啶。除非另外指示，否则当提及具体命名的芳基(例如，苯基)、环垸基(例如，环己基)、杂环基(例如，吡咯烷基)或杂芳基(例如，n引哚基)时，期望该提及包括具有0至3个、优选0-2个取代基的环，所述取代基适当选自上文针对所述芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基所述的那些基团。此外，当提及具体的杂芳基或杂环基时，期望该提及包括那些具有最大非累积双键数或低于最大双键数的系统。例如，因此，术语"异喹啉"是指异喹啉及四氢异喹啉。此外，应当理解，本领域技术人员可恰当地选择芳基、环烷基、杂环基及杂芳基的取代基，以提供稳定化合物及可作为药学上可接受化合物的化合物，和/或用于制造药学上可接受化合物的中间化合物。例如，因此在式(I)化合物中，当B为环丙基环时，该环优选具有不超过2个取代基，且所述取代基优选不包含硝基(N02)、一个以上氰基或三个卤素基团。类似地，当w为3时，苯环A上的取代基R^尤选不全为硝基等。术语"杂原子"应包括氧、硫及氮。术语"卤代烷基"意指具有一或多个卤基取代基的烷基。术语"全氟甲基"意指由l、2或3个氟原子取代的甲基，即CH2F、CHF2及CF3。术语"全氟垸基"意指具有1至5个氟原子的垸基，诸如五氟乙基。术语"卤代烷氧基"意指具有一或多个卣基取代基的烷氧基。例如"卤代垸氧基"包括-OCF3。术语"碳环"意指所有环的所有原子均为碳的饱和或不饱和单环或双环。因此该术语包括环烷基及芳基环。碳环可以是取代的，在这种情况下，所述取代基选自上文针对环烷基和芳基所述的那些基团。当术语"不饱和"在本文中被用于指环或基团时，该环或基团可以是完全不饱和或部分不饱和的。上文所述的与取代垸基、取代烯基、芳基、环垸基等有关的各种其它基团定义如下垸氧基为-ORe，垸酰基为-C(O)Re，芳氧基为-OAr，垸酰氧基为-OC(-O)Re，氨基为-NH2，烷基氨基为-NHRe或-N(R、，芳基氨基为-NHAr或-NReAr，芳烷基氨基为-NH-Rf-Ar，烷酰基氨基为-NH-C(-O)Re，芳酰基氨基为-NH-C(-O)Ar，芳烷酰基氨基为-NH-C(O)Rf-Ar，硫醇为-SH，烷基硫代为-SRe，芳基硫代为-SAr，芳烷硫基为-S-Rf-Ar，垸基硫羰基为-S(K))Re，芳基硫羰基为-S(K))Ar，芳烷基硫羰基为-SeO)Rf-Ar，烷基磺酰基为-SO(q)Re，芳基磺酰基为-SO(q)Ar，芳基磺酰胺为-NHSO(q)Ar，烷基磺酰胺为-NHS02Re，芳烷基磺酰基为-SO(q)Rf-Ar，磺酰氨基为-S02NH2，取代的磺酰氨为-S02NHR6或-S02N(Re)2，硝基为-N02，羧基为-C02H，氨基甲酰为-CONH2，取代的氨基甲酰为-C(K))NHRg或-C(K))NRgRh，烷氧羰基为-(:(=0)0116，羧基垸基为-Rf-C02H，磺酸为-S03H，芳基磺酰胺为-NHSO(q)Ar，胍基—N—C——NH2~N—C——NH2为H，以及脲基为H，其中Re为如上文定义的烷基或取代的垸基，Rf为如上文所定义的亚烷基或取代的亚烷基，Rg及Rh选自烷基、取代的烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基及杂芳基；Ar为如上文所定义的芳基，且q为2或3。贯穿本说明书，基团及其取代基可由本领域技术人员选择以提供稳定部分及化合物。本发明化合物可形成也在本发明范畴内的盐。尽管其它盐也可用于例如分离或纯化本发明化合物，但药学上可接受(目卩，无毒、生理学上可接受的)的盐优选。本发明化合物可与下述物质形成盐诸如氢氧化钠、氢氧化钾及氢氧化锂的碱金属氢氧化物；诸如氢氧化钙及氢氧化镁的碱土金属氢氧化物；诸如三乙醇胺、三丁胺及吡啶三乙醇胺的有机碱；及诸如精氨酸、赖氨酸及其类似物的氨基酸。此类盐可如本领域技术人员己知形成。本发明化合物可与各种有机及无机酸及碱形成盐。此类盐包括那些与氢氯酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、顺丁烯二酸、苯磺酸、甲苯磺酸及各种其它物质(例如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐及其类似盐)形成的盐。此类盐可以如本领域技术人员已知形成。化合物的盐形式可有利于改良化合物溶解速率及口服生物利用率。此外，可形成两性离子(内盐)。本发明化合物的所有立体异构体被包括在内，或者以混合物或者以纯或基本纯的形式。根据本发明化合物的定义包含所有可能的立体异构体及其混合物。其包含外消旋形式及具有特定活性的经分离旋光异构体。外消旋形式可通过物理方法解析，诸如分级结晶、非对映异构体衍生物的分离或结晶或通过手性柱层析的分离。单独的旋光异构体可由常规方法自外消旋体获得，诸如与旋光酸形成盐随后结晶而获得。本领域内通常已知的是，将进行体内转化以提供生物活性剂或母体(即式I化合物)的任何化合物是在本发明范畴及精神内的前体药物。各种形式的前体药物在本领域是熟知的。例如此类前体药物衍生物的实例，参见a)Z)as7'g"o,iVcxir喂,H.Bundgaard编，(Elsevier，1985)及MeAo(is/"五wzymofogy，第112巻，第309-396页，K.Widder等人编(AcademicPress,1985);b)7fexf6ooA:o/DrwgZ)esfgwa打c/Deve/opme打f，Krosgaard-Larsen及H.Bundgaard编，第5章，"DesignandApplicationofProdrugs,"H.Bundgaard编，第113-191页(1991);及H.Bundgaard，WvawcedDn/gZ)e//ve^yieWe鄉，8，第l-38页(1992)，这些中的每一篇以引用的方式并入本文中。另外应当理解，式I化合物的溶剂合物(例如，水合物)同样在本发明范畴内。溶剂化的方法在本领域内通常已知。效用本发明化合物是释放p38激酶活性，特别是同种型p38a及p38p的选择性抑制剂的前体药物。因此，式(I)化合物具有治疗p38激酶活性相关病症的效用。此类病症包括细胞因子水平作为经p38细胞内信号转导结果来调节的疾病，以及具体而言，包括与细胞因子IL-1、IL-4、IL-8及TNF-a过量产生相关的疾病。本文所用的术语"治疗"("treating"或"treatment")包括反应性及预防性量度两者或两者之一，例如经设计以抑制或延缓疾病或病症发生，达到症状或疾病状态完全或部分缓解，和/或减轻、改善、减弱或治愈疾病或病症和/或其症状的量度。当本文提及抑制"p-38oi/p激酶"时，其意指p38ci和/或p38p激酶被抑制。因此，提及抑制p38a/卩激酶的IC5。值意指该化合物具有抑制p38a和p38l3激酶的至少一种或两者的有效性。鉴于其作为释放p38oi/p激酶活性抑制剂的前体药物的效用，式(I)化合物用于治疗包括，但不限于炎性疾病、自体免疫疾病、毁坏性骨病、增殖性病症、血管生成性病症、感染性疾病、神经变性疾病及病毒性疾病的p38相关病症。更具体而言，可用本发明化合物治疗的特定病症或疾病包括而不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、过敏症、成人呼吸窘迫综合症、慢性阻塞性肺疾病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯氏病、自体免疫胃炎、糖尿病、自体免疫溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、异位性皮肤炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn'sdisease)、牛皮癣、移植物抗宿主疾病、内毒素诱发的炎症反应、结核病、动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、牛皮癣性关节炎、莱特尔综合症(Reiter'ssyndrome)、痛风症、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺(3细胞病；以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎、强直性脊椎炎、痛风性关节炎及其它关节炎病症、脑型疟疾、慢性炎性肺病、矽肺、肺部类肉瘤病、骨吸收病、同种异体移植排斥反应、感染所致发热及肌痛、感染后恶病质、骨髓形成、疤痕组织形成、溃疡性结肠炎、发热、流行性感冒、骨质疏松症、骨关节炎及多发性骨髓瘤相关骨病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、多发性骨髓瘤、败血症、败血症性休克及志贺杆菌病；阿尔茨海默症、帕金森氏症(Parkinson'sdisease)、创伤引发的脑缺血或神经变性疾病；包括实体瘤、眼部新血管生成及婴儿血管瘤的血管生成性病症；包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎及丙型肝炎)、HIV感染及CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性病变及疱疹的病毒性疾病；中风、心肌缺血、中风心脏病发作中的缺血、器官低氧、血管增生、心及肾再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、凝血酶诱发的血小板凝集、内毒血症和/或毒性休克综合症，以及与前列腺素内生过氧化酶合成酶-2相关的病症。此外，本发明的p38抑制剂抑制可诱导促炎蛋白诸如前列腺素内生过氧化物合成酶-2(PGHS-2)，也称为环加氧酶-2(COX-2)的表达。因此，另外的p38相关病症包括水肿、痛觉缺失、发热及诸如神经肌肉痛、头痛、癌症所致疼痛、牙痛及关节炎痛的疼痛。本发明化合物还可用于治疗诸如慢病毒(lentivirus)感染的兽类病毒感染，包括但不限于马感染性贫血病毒；或包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒及犬免疫缺陷病毒的反转录病毒感染。当术语"p38相关病况"或"p38相关疾病或病症"被用在本文中时，每一个术语意图包括所有上文识别的如同详细重复的病症，以及任何其它受p38激酶活性影响的病况。因此本发明提供治疗此类病况的方法，其包括将有效量的至少一种式(I)化合物或其盐施用于需要其的对象。治疗p38激酶相关病况的方法可包括将式(I)化合物单独或彼此组合和/或与其它用于治疗此类病况的适当治疗剂一起施用。此类其它治疗剂的实例包括皮质类固醇、咯利普兰(rolipram)、卡弗他丁(calphostin)、CSAID、如公开于美国专利第4,200，750号的4-取代咪唑并[l,2-A]喹喔啉；白介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、氧化氮及其它免疫抑制剂；核易位抑制剂，诸如脱氧精胍菌素(DSG);诸如布洛芬(ibuprofen)、塞内昔布(celecoxib)及罗非考昔(rofecoxib)的非甾体抗炎药(NSAID);诸如强的松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)的类固醇；诸如阿巴卡韦(abacavir)的抗病毒齐U;诸如氨甲蝶呤(methotrexate)、来氟米特(leflunomide)、FK506(他克莫司(tacrolimus)，普乐可复(Prograf))的抗增殖剂；诸如硫唑嘌呤(azathiprine)及环磷酰胺(cyclophosphamide)的细胞毒性药；诸如替尼达帕(tenidap)、抗TNF抗体或可溶性TNF受体及雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus)或雷帕鸣(Rapamune))或其衍生物的TNF-a抑制剂。当与本发明化合物组合应用时，上述其它治疗剂(例如)可以以《医师桌上手册》(Physicians'DeskReference,PDR)中指示的那些量使用，或者如由本领域技术人员另外确定的那些量使用。在本发明方法中，此类其它治疗剂(一种或多种)可在本发明化合物施用之前、同时或之后施用。本发明也提供能治疗(如上文所述)包括TNF-a、IL-l和/或IL-8介导病况在内的p38激酶相关病况的药物组合物。本发明组合物可含有如上述的其它治疗剂，并且可根据诸如医药配制领域中熟知的那些技术，通过采用常规固体或液体载体或稀释剂以及适合期望给药方式的药物添加剂类型(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)进行配制。式(I)化合物可通过适合于待治疗病况的任何方法施用，其可视待递送药物的特定部位治疗或药物用量的需要而定。尽管涵盖其它递送方式，但局部施用通常对皮肤相关疾病为优选的，而全身性治疗对癌症或癌前病况优选。例如，此类化合物可以经口递送，诸如以片剂、胶囊剂、粒剂、散剂或包括糖浆在内的液体制剂的形式；局部递送，诸如以溶液、悬浮液、凝胶或油膏的形式；舌下递送；经口腔递送；肠胃外递送，诸如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如无菌可注射水溶液或非水溶液或悬浮液)；诸如通过吸入喷雾的经鼻递送；诸如以乳膏或油膏形式的局部递送；诸如以栓剂形式的直肠递送；或经脂质递送。可以施用含有无毒的药学上可接受的载体或稀释剂的剂量单位制剂。所述化合物可以以适于即刻释放或延时释放的形式施用。即刻释放或延时释放可利用合适的药物组合物，或者尤其在延时释放的情况下，利用诸如皮下植入物或渗透泵的装置来获得。局部施用的例示性组合物包括诸如PLASTIBASE⑧(用聚乙烯胶凝的矿物油)的局部载体。经口施用的例示性组合物包括悬浮液和即刻释放片剂，所述悬浮液可含有例如用于赋予容积的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素，及诸如那些在本领域中己知的甜味剂或调味剂；以及所述即刻释放片剂可含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂及润滑剂，诸如本领域中己知的那些。本发明化合物也可利用例如模制、压縮或冻千的片剂通过舌下和/或口腔粘膜施用而经口递送。例示性组合物可包括诸如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精的速溶稀释剂。也包括此类制剂中的可为诸如纤维素(AVICEI^)或聚乙二醇(PEG)的高分子量赋形剂；帮助黏膜粘合的赋形剂，诸如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或顺丁烯二酸酐共聚物(例如GANTREZ);及诸如聚丙烯酸共聚物(例如CARBOPOL934)的控制释放的物质。还可添加润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂及稳定剂，以便于制造及使用。供鼻用喷雾或吸入施用的例示性组合物包括溶液，其可含有例如苯甲醇或其它合适的防腐剂、增加吸收和/或生物利用率的吸收促进剂，和/或其它增溶剂或分散剂，诸如本领域中己知的那些。用于肠胃外施用的例示性组合物包括可注射溶液或悬浮液，其可含有例如合适的无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，诸如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格溶液(Ringer'ssolution)、等渗氯化钠溶液，或含有包括合成单-或二甘油酯在内的其它合适分散剂或润湿剂及悬浮剂，以及含有包括油酸在内的脂肪酸。用于直肠施用的例示性组合物包括栓剂，其可含有例如合适的无刺激性赋形剂，诸如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，其在常温下为固体，但在肠腔内液化和/或溶解以释放药物。本发明化合物的有效量可由本领域技术人员确定，且其包括每公斤体重每天约0.05至100mg活性化合物的例示性哺乳动物剂量，其可以一次剂量或单独分次剂量的形式施用，诸如每天1至4次。应当理解，任何特定对象的具体剂量水平及给药频率可变化且将视各种因素而定，此类因素包括所应用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性及作用时间、对象的种类、年龄、体重、一般健康状况、性别及饮食、施用方式及时间、排泄速率、药物组合及特定病况的严重性。进行治疗的优选对象包括动物，最优选为诸如人类的哺乳动物及诸如犬、猫、马及其类似物的家畜。因此，当本文使用术语"患者"时，该术语意欲包括受p38酶水平介导影响的所有对象，最优选为哺乳动物种类。式(I)化合物，包括其实施例中描述的化合物已在下述一或多种试验中经受测试且己显示作为p38ct/p酶及TNF-(x抑制剂的活性。生物学试验p38激酶的产生通过PCR克隆人类p38a、(3及Y同功酶的cDNA。在pGEX表达载体(Pharmacia)亚克隆这些cDNA。GST-p38融合蛋白在大肠杆菌内表达且使用谷胱甘肽琼脂糖经亲和层析法自细菌微球纯化。通过与组成性活化MKK6温育来活化p38融合蛋白。通过亲和层析法自MKK6分离活性p38。组成性活化MKK6根据Raingeaud等人[Mo/,d伤o/,1247画1255(1996)]产生。通过LPS剌激的PBMC产生TNF-a自健康志愿者获得经肝素处理的人类全血。通过Ficoll-Hypaque密度梯度离心法自人类全血纯化外周血单核细胞(PBMC)且在检测培养基(含10%胎牛血清的RPMI培养基)内以5x10Vml的浓度再悬浮。在室温下在96孔组织培养板内将50pl细胞悬浮液与50^11测试化合物(含0.2%DMSO的检测培养基内4x浓度)温育5分钟。然后将IOOLPS(200ng/ml储液)添加至细胞悬浮液且在37"C下将该板温育6小时。温育后，收集培养基且在-20。C下保存。使用标准ELISA试剂盒(Pharmingen-SanDiego，CA)定量培养基中TNF-a浓度。通过线性回归分析计算测试化合物的TNF-a浓度及ICs()值(将经LPS刺激的TNF-a的产量抑制50%的化合物浓度)。p38检定在V形底96孔板上进行检定。最终检定体积为60pl，其通过3次添加20nl于检定缓冲液(50mMTrispH7.5，10mMMgCl2，50mMNaCl及lmMDTT)内的酶、底物(MBP及ATP)及测试化合物而制备。将经细菌表达的已活化p38与测试化合物预温育10分钟，随后引发与底物的反应。在25匸下温育反应45分钟且通过添加5^0.5MEDTA至各样品来中止反应。使用SkatronMicro96细胞收集器(Skatron，Inc.)将反应混合物抽吸至预先润湿的过滤垫上，随后用PBS洗漆。接着在微波炉中干燥过滤垫l分钟，用MeltilLexA闪烁蜡(Wallac)处理，且在Microbeta闪烁计数器1450型(Wallac)上计数。使用Prizm(GraphPadSoftware)通过非线性最小平方回归法分析抑制数据。检定中试剂的最终浓度为ATP，1}iM;[Y陽33p]ATP，3nM;MBP(Sigma，#M1891)，每孔2[ig;p38，10nM;及DMSO，0.3%。通过LPS刺激小鼠产生TNF-a小鼠(Balb/c雌性，6-8周大，HarlanLabs;每处理组11=8)经腹膜内注射50pg/kg悬浮于无菌盐水中的脂多醣(LPS;大肠杆菌(Eco//)菌株0111:B4，Sigma)。90分钟后，通过002:02吸入使小鼠镇静且获得血样。分离血清且通过市售ELISA检定剂根据制造商说明(R&D系统，Minneapolis，MN)分析TNF-a浓度。在LPS注射前测试化合物在不同时段被经口施用。化合物可作为在各种载体或增溶剂中的悬浮液或溶液给药。缩写为便于参照，下列縮写系应用于本文中，包括随后的制备方法及实施例aq,^水溶液Boc^叔丁氧基羰基Bz二苯甲基DCE4，2-二氯乙烷DC1VN二氯甲烷DIPEA二二异丙基乙胺DNfl^二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜EDC或EDCI4-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐Et二乙基EtOAc^乙酸乙酯EtOI^乙醇g二克HATU=0-7-氮杂苯并三唑-l-基-N，N，N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯HOBt-l-羟基苯并三唑水合物HPLO高效液相色谱Iso-P二异丙基K2CO产碳酸钾KOJ^氢氧化钾乙=升LC/MS:高效液色谱/质谱法m-CPBAH司氯过苯甲酸Me-甲基MeOH^甲醇Meq二毫当量Mg:毫克m—毫升mmol:毫摩耳mo—摩耳mp二熔点MS:质谱法NaP^氢化钠NaOI^氢氧化钠NMR—亥磁共振Pd二钯Pd/C二钯/碳Ph:苯基POCl产磷酰氯ret.t,HPLC保留时间(分钟)RPHPLO反相HPLCRT或i^室温sat或sat'd-饱和t-Bi^叔丁基TFA二三氟乙酸TTffi^四氢呋喃TLC^薄层层析法在实施例中，与HPLC数据相关的设计反映下列条件a.柱:YMCODSAS陽55uC184.6x50mm;溶剂溶剂八=10%MeOH/90。/o水/0.1。/oTHF，溶齐但=90%MeOH/10%水/0.1%THF;方法4min梯度；b.柱YMCs5ODS4.6x50mm;溶剂溶剂八=10%MeOH/90。/o水/0.2%H3PO4，溶齐使=90%MeOH/10。/o水/0.2%H3P04;方法4min梯度。制备方法式I化合物通常可根据下列方案及本领域技术人员的知识禾口/或美国专利申请序列号10/036，293和/或09/573,829——其以引用的方式并入本文中——中描述的方法制备。在这些方案中，基团Ai及A2系如本文对式(I)化合物的描述，且所述基团也可以在下文描述的实施例中进一步示例。在可用于建构前体药物的母体药物分子中有3个氮原子。方案l概括氨基甲酰基前体药物的合成，其中氨基甲酰基构建在苯甲酰氨基氮上。用诸如LiN(TMS)2的强碱处理4-甲基-3-硝基苯甲酰胺l，接着经氯甲酸氯甲酯处理可提供氮基甲酸酯2。硝基还原提供苯胺3，其与4-氯-5-甲基吡咯并[1,2-幻[1,2,4]三嗪-6-甲酰胺4反应以得到化合物5。使5与羧酸酯6反应提供前体药物7或在去保护后提供8。前体药物7及8也可经可选路径制备，其中0-氯甲基氨基甲酸酯2转化为0-碘甲基氨基甲酸酯9，随后用羧酸酯6处理，硝基还原及与4反应。另一方面，用磷酸氢二苄酯的银盐12处理9提供磷酸盐13。将硝基还原为氨基(14)且随后与4反应产生化合物15，其被氢化为前体药物16。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>方案2说明氨基甲酰基前体药物的制备，其中氨基甲酰基构建在吡咯并[l，2-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰氨基氮上。在DMAP存在下用Boc酐处理母体药物17提供Boc保护的化合物18。18的结构已由x射线晶体学证实。18的位置选择性甲氨酰化可通过用2当量诸如LiN(TMS)2的强碱去质子化来实现，随后在低温下用l当量氯甲酸氯甲酯处理。其余转《七过程类似于方案l中的那些。方案3方案3显示氨基甲酰基前体药物的制备，其中氨基甲酰基构建在苯胺基氮上。使母体药物17与氯甲酸氯甲酯反应产生氨基甲酸酯24。其余转化过程系类似于于方案1及2中的那些。实施例l(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基吡咯并-[1，2-卯，2，41三嗪-4-基氨基)苯甲酰基)氨基甲酸膦酰氧基甲基环丙酯H1.环丙基(4-甲基-3-硝基苯甲酰基)氨基甲酸氯甲酯在-78。C下氮气下历时10分钟将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1M，THF，11.4ml)添加至N-环丙基-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺(2.10g，9.5mmol)于THF(48ml)中的溶液中。0.5小时后添加氯甲酸氯甲酯(chloromethylcarbonochloridate)(1.1ml，12.4mmol)。10分钟后移除7令浴，并将反应搅拌至室温历时1.5小时，用水中止反应且在真空中浓縮。随后用EtOAc及水稀释。层分离后，使有机层在Na2S04上干燥，过滤且在真空中浓縮。使用己烷EtOAc(5:l)作为洗脱剂进行硅胶层析，提供呈无色油状的标题化合物(2.14g，产率72%)。2.环丙基(4-甲基-3-硝基苯甲酰基)氨基甲酸碘甲酯使环丙基(4-甲基-3-硝基苯甲酰基)氨基甲酸氯甲酯(2.14g，6.8mmo1)、Nal(4.14g，27.6mmol)及丙酮(50ml)的溶液回流1.25小时。冷却至室温后，用EtOAc稀释溶液且用水、饱和硫代硫酸钠水溶液及盐水相继洗涤，经Na2S04干燥，过滤且在真空中浓縮，以产生呈浅黄色油状的标题化合物(2.47g，90%)。3.环丙基(4-甲基-3-硝基苯甲酰基)氨基甲酸(双(苄氧基)膦酰氧)甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>使环丙基(4-甲基-3-硝基苯甲酰基)氨基甲酸碘甲酯(l.OOg，2.5mmol)及磷酸氢二苄酯银盐(3.83g，9.9mmol)的甲苯(85ml)溶液回流1.25小时。冷却至室温后经C盐填料块过滤反应混合物，用甲苯冲洗且在真空中浓縮滤液。使用己烷:EtOAc(5:3)作为洗脱剂进行硅胶层析，提供呈无色油状的标题化合物(1.14g，产率83%)。(M+H)+=555.21。4.3-氨基-4-甲基苯甲酰基(环丙基)-氨基甲酸(双(苄氧基)磷酰氧基)甲酯基在氮气下将氯化铵(0.79g，14.8mmol)及锌(0.75g，11.5mmol)添加至环丙基(4-甲基-3-硝基苯甲酰基)氨基甲酸(双(节氧基)磷酰氧基)甲酯(0.53g，1.0mmol)于MeOH/THF(l:l，50ml)中的溶液中。3小时后，过滤沉淀物且在真空中浓縮滤液，用EtOAc稀释且相继用水(2x)、盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤且在真空中浓縮，以提供呈无色油状的标题化合物(0.51g，产率100%)。(M+H)+=525.19。5.环丙基(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并11，2《[1，2，4三嗪-4-基氨基)苯甲酰基)氨基甲酸(双(苄氧基)磷酰氧基)甲酯在氮气下将3-氨基-4-甲基苯甲酰基-(环丙基)氨基甲酸(双(节氧基)磷酰氧基)甲酯(0.258g，0.50mmol)与4-氯-5-甲基-N-丙基吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺(0.128g，0.50mmol)于DMF(1.2ml)中的溶液搅拌过夜。用EtOAc稀释该溶液且用水洗涤。层分离后，用EtOAc萃取水层。将有机层合并，经Na2S04干燥，过滤且在真空中浓縮。使用己烷:EtOAc(5:7，随后5:10)作为洗脱剂进行硅胶层析，提供呈白色固体的标题化合物(0.157g，产率43%)。(M+H)+=741.41。6.环丙基(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)-吡咯并-[l，2-f][l，2，4三嗪-4-基氨基)苯甲酰基)氨基甲酸膦酰氧基甲酯在氢气下将环丙基(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[l，2-f][l，2，4]三嗪-4-基氨基)苯甲酰基)氨基甲酸(双(苄氧基)磷酰氧基)甲酯(0.240g，0.32mmol)与Pd/C(10%，0.070g)于THF/MeOH(l:l，10ml)中的溶液搅拌过夜。用氮气冲洗后，使溶液经过C盐的填料块，用MeOH/THF(l:l)冲洗且在真空中浓缩滤液。以EtOAc研制提供呈灰白色固体的标题化合物(0.108g，产率60°/。)。(M+H)+=561.28。<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>下表l中显示的化合物可以如实施例l所述的类似方式制<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>实施例13环丙基(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)-吡咯并[l，2-f][1，2，4三嗪-4-基氨基)苯甲酰基)-氨基甲酸膦酰氧基甲酯的三乙氨基乙醇盐将三乙氨基乙醇(0.0056g，0.038mmol)于EtOAc(l.Oml)中的溶液添加至环丙基(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)-吡咯并[1，2-f][l,2,4]三嗪-4-基氨基)苯甲酰基)氨基甲酸膦酰氧基甲酯(0.0211g，0.038mmol)于EtOAc(1.0ml)中的溶液中。搅拌0.5小时后，在真空中浓缩反应溶液，以产生呈白色固体的标题化合物(0.0247g，产率92%)。(M+H)+=561.30。4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨萄-5-甲基吡咯并[1,2-f][1，2，4三嗪-6-羰基(丙基)氨基甲酸膦酰氧基甲酯1.叔丁基-5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)-吡咯并[l，2-f][l，2，4三嗪-4-基)氨基甲酸酯在0。C下氮气下将Boc酐(4.37g，20.0mmol)及N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.26g，2.1mmol)添加至4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基-N-丙基吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪-6-甲酰胺(4.06g，10.0mmol)于DMF(34ml)中的溶液中。5分钟后移除冷浴，且将反应搅拌至室温保持10分钟，且接着在6(TC下加热。1.25小时后，将反应冷却至室实施例14温且缓慢添加至水中(300ml)。过滤沉淀物，用己烷研制且干燥，产生呈浅黄色固体的标题化合物(3.52g，产率70%)。(M+H)+=507.19。在-78XT卩氮气下经30分钟将双(三甲基甲硅垸基)酰胺锂(1M，THF，40.0ml，40.0mmol)添加至叔丁基-5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)-吡咯并[l，2-f][l,2，4]三嗪-4-基)氨基甲酸酯(10.00g，19.7mmol)于THF(200ml)中的溶液中。移除冷浴，且使反应混合物升温至-45"C且在该温度下搅拌30分钟。接着将混合物再次冷却至-78r，随后添加THF(4.4ml)中的氯甲酸氯甲酯(2.0ml，22.5mmol)。l小时后，用EtOAc及水稀释反应。移除冷浴，且将反应搅拌至室温。层分离后，将有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，过滤且在真空中浓缩。使用ISCO进行硅胶层，提供呈黄色泡沫的标题化合物(9.00g，产率76%)。(M+H)+=599.39。3.4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并卩，2-f)[1，2，4三嗪-6-羰基(丙基)氨基甲酸碘甲酯根据实施例1的步骤2的过程获得标题化合物。(M+H)+=591.01。4.4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并卩，2-f][1，2，4三嗪-6-羰基(丙基)氨基甲酸(双(苄氧基)磷酰氧基)甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>根据实施例1的步骤3的过程获得标题化合物。(M+H)+=741.22。5.4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并卩，2-f][1，2，4三嗪-6-羰基(丙基)氨基甲酸膦酰氧基甲酯根据实施例1的步骤6的过程获得标题化合物。(M+H)+=561.11。实施例15至25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>下表2中显示的化合物可以如实施例14所述的类似方式制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>实施例26(S)-(环丙基(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并卩，2-fl[1，2，41-三嗪-4-基氨基)苯甲酰基)氨基甲酰氧基)甲基-2-氨基丙酸酯二氢氯酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>1.(8)-(环丙基(4-甲基-3-硝基苯甲酰基)氨基甲酰氧基)甲基2-(苄氧羰基)丙酸酯在75。C下氮气将环丙基(4-甲基-3-硝基苯甲酰基)氨基甲酸碘甲酯(0.49g，1.2mmol)及(S)-2-(苄氧羰基)丙酸银盐(1.22g，3.7mmol)于甲苯(40ml)中的溶液加热0.5小时，冷却至室温，经C盐的填料块过滤且用甲苯冲洗。在真空中浓缩滤液。使用己垸:EtOAc(l:l)作为洗脱剂进行硅胶层析，提供呈无色油状的标题化合物(0.40g，66%)。(M+H)+=500.13。2.0((3-氨基-4-甲基苯甲酰基)(环丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-(苄氧羰基)丙酸酯根据实施例1的步骤4的过程获得呈黄色固体的标题化合物。(M+H)+=470.27。3.(S)-(环丙基(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[l，2-f|[1，2，4]-三嗪-4-基氨基)苯甲酰基)氨基甲酰氧基)甲基2-(苄氧羰基)丙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>根据实施例1的步骤5的过程获得呈黄色固体的标题化合物。(M+H)+=686.20。4.(S)-(环丙基(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[1，2-fJ[l，2，41三嗪-4-基氨基)苯甲酰基)氨基甲酰氧萄甲基2-氨基丙酸酯二氢氯酸盐在氢气下将(S)-(环丙基(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[l,2-f][l，2,4]三嗪-4-基氨基)苯甲酰基)氨基甲酰氧基)甲基2-(苄氧羰基)-丙酸酯(0.0396g，0.058mmol)、HCl(lN，二"恶垸，0.17ml，0.17mmol)及Pd/C(10%，0.0125g)于MeOH(2.0ml)中的溶液搅拌8分钟。用氮气冲洗后使溶液经过C盐的填料块，用MeOH冲洗且在真空下浓縮滤液。用Et20研制，提供呈浅黄色固体的标题化合物(0.0240g，产率67%)。(M+H)+=552.11。实施例27至37下表3中显示的化合物可以如实施例26所述的类似方式制备。表3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>实施例38(S)-((4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1，2-fJ[l，2，4-三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-氨基丙酸酯二氢氯酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>1.(S)-((4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1，2力[1，2，4]三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-(节氧羰基)丙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>根据实施例26的步骤1的过程获得呈灰白色固体的标题化合物。(M+H)+=686.19。2.(S)-((4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1，2-fJ-[l，2，4三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-氨基丙酸酯二氢氣酸盐按照实施例26的步骤4的过程获得呈白色固体的标题化合物。(M+H)+=552.15。下表4中显示的化合物可以如实施例38所述的类似方式制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>实施例505-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯射l，2-f][1，2,4三嗪-4-基)氨基甲酸膦酰氧基甲酯1.5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并ll，2-f][l，2，4三嗪-4-基)氨基甲酸氯甲酯在室温下将氯甲酸氯甲酯(1.96ml，22.0mmol)逐滴添加至4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基-N-丙基吡咯并[1,2-f][l,2，4]三嗪-6-甲酰胺(ref.)(3.00g，7.38mmol)及吡啶(1.79ml，22.1mmol)的二氯甲烷(100ml)悬浮液中。将混合物在5(TC下加热5小时，接着使其冷却至室温且用二氯甲烷(IOOml)稀释。相继用水(80ml)、1NHC1(50ml)、水(50ml)及盐水(50ml)洗涤该溶液。随后使其经无水MgS04干燥且在真空下浓缩。使残余物进行ISCO(25-50%AcOEt/CH2Cl2)，产生呈淡黄色固体的标题化合物(3.21g，产率63%)。2.5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[1，2-f]1,2，41三嗪-4-基)氨基甲酸碘甲酯将5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[l,2-f][l，2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸氯甲酯(0.940g，1.88mmol)与碘化钠(1.27g，8.47mmol)于丙酮(60ml)中的混合物加热回流2.5小时。将其用AcOEt(150ml)稀释，相继用水、饱和Na2S203溶液及盐水洗涤。使溶液经无水MgS04干燥。真空下蒸发溶剂以产生呈淡黄色固体的标题化合物(0.750g)。此产物无需另外纯化而被用于下一步骤。3.5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并l，2-fl[l，2，4三嗪-4-基)氨基甲酸(双(苄氧基)磷酰氧基)甲酯将5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)妣咯并[l，2-f][l，2，4]三嗪-4-基)氨基甲酸碘甲酯(0.750g，步骤2)与磷酸二苄酯银盐(1.22g，3.17mmol)于甲苯(75ml)中的混合物加热回流1.5小时。通过经Cdit^545抽吸过滤来移除固体相且在真空下浓縮滤液。使残余物进行层析(硅胶，80。/。AcOEt/己垸)，以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.711g，两步骤的产率51%)。4.5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[l，2-f)[l，2，4三嗪-4-基)氨基甲酸膦酰氧基甲酯在室温下H2(由氢气球提供)下将5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基—(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)B比咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸(双(苄氧基)磷酰氧基)甲酯(0.720g，0.972mmol)与10n/。Pd/C(0.223g)于THF(15ml)及MeOH(20ml)中的混合物搅拌2小时。通过经Celite545抽吸过滤来移除固体相。在真空下浓缩滤液至干燥以产生呈黄色固体的标题化合物(0.545g，产率100%)。HPLC纯度94。/。；(M+H)+=561.23。下表5中显示的化合物可以如实施例50所述的类似方式制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>68<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>实施例625-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并l，2-fJ[l，2，41三嗪-4-萄氨基甲酸膦酰氧基甲酯三乙醇胺盐N(EtOH)3.H0-}!.将三乙醇胺(7.16mg，0.0480mmol)于AcOEt(0.5ml)中的溶液添加至5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸膦酰氧基甲酯(26.9mg，0.0480mmol)于AcOEt(8ml)及THF(2ml)中的悬浮液。在室温下将混合物搅拌15分钟，且随后在真空下将混合物浓縮至干燥，以提供呈淡黄色固体的标题化合物。HPLC纯度96.4。/。；(M+H)+=561.29。实施例63(8)-((5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[1，2-￡][1，2，4三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基2-氨基丙酸酯氯化氢1.(S)-((5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[l，2-fJ[l，2，4]三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基2-(苄氧羰基)丙将5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)批咯并[l,2-f][l,2，4]三嗪-4-基)氨基甲酸氯甲酯(0.400g，0.802mmol)与(S)-2-(苄氧羰基)丙酸银盐(0.792g，2.40mmol)于甲苯(35ml)中的混合物加热回流9小时。通过经Cdit^545抽吸过滤来移除固体相。浓縮滤液且使残余物进行ISCO(硅胶，15-60%AcOEt/CH2Cl2)，提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.217g，产率39%)。2.(S)-((5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰萄吡咯并[l，2-fJ[lvMl三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基^氨基丙酸酯氯化氢将(S)-((5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)妣咯并[l,2-f][l，2，4]三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基2-(苄氧羰基)丙酸酯(44mg，0.064mmol)的MeOH(4ml)溶液在真空管线中抽空且再充填以氢气球提供的H2。将二^恶垸(0.19ml，0.19mmol)中的lNHC1添加至此溶液，随后添加10。/。Pd/C(13mg)。在H2下将混合物搅拌8分钟。通过经Celite⑧545抽吸过滤来移除固体相。在真空下浓縮滤液至干燥，以产生呈黄色固体的标题化合物(0.30mg，产率80%)。HPLC纯度96%;(M+H)+=552.21。实施例64至74下表6中显示的化合物可以如实施例63所述的类似方式制备。表6实施例<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>实施例75(S)-((5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[l，2-fl[l，2，4三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基2-羟基丙酸酯将5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[l，2-f][l,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸氯甲酯(100mg，0.200mmol)与L-(+)-乳酸银盐(90。/。，131mg，0.600mmol)于甲苯(8ml)中的混合物加热回流2小时。添加额外的L-(+)-乳酸银盐(卯。/。，80mg，0.366mmol)且将混合物再回流3小时。通过经。61^@545抽吸过滤来移除固体相。浓縮滤液且使残余物进行ISCO(硅胶，30-80%AcOEt/CH2Cl2)，以提供呈黄色固体的标题化合物(26mg，产率24%)。HPLC纯度93。/。；(M+H)+=553.20。(E)-4-(((5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)-吡咯并[l，2-f][l，2，4]三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲氧基)-4-氧丁在115。C下将5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[l,2-f][l,2，4]三嗪-4-基)氨基甲酸氯甲酯(0.211g，0.42mmol)及反丁烯二酸单钠盐(0,178g，1.3mmol)于DMF(4.0ml)中的溶液加热5.5小时且冷却至室温。将沉淀物过滤，且用EtOAc稀释滤液且相继用水、盐水及10%LiCl水溶液洗涤，经Na2S04干燥，过滤且在真空中浓縮。自动沉淀(autoprep)后收集适当部分，在真空中浓缩到未干燥状态且冻干，以产生呈黄色固体的标题化合物(0.0603g，产率21%)。(M+H)+=579.25+。下表7中显示的化合物可以如实施例76所述的类似方式制备。实施例76实施例77至87<table><table>4-(((5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)-吡咯并[l，2-f][l，2，4]三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲氧基)-4-氧丁烯酸三氟乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>在氢气下将(￡)-4-(((5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[l,2-f][l,2，4]三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲氧基)-4-氧丁-2-烯酸三氟乙酸(0.0178g，0.026mmol)及Pd/C(100/。，0.0056g)于MeOH(l.Oml)中的溶液搅拌l小时且用氮气冲洗。将溶液经C盐的填料块过滤，用MeOH冲洗，且在真空下浓縮滤液，以产生呈黄色固体的标题化合物(0.0142g，79%)。(M+H)+=581.27。实施例89至99下表8中显示的化合物可以如实施例88所述的类似方式制备。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>实施例A1A2969719899一'实施例IOO((5-(环丙基氨基甲酰萄-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)-吡咯并[l，2-fl[l,2，4三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基-2-羟基乙酸酯三氟乙酸1.2-(苄氧基)乙酸银盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>在0。C下将NaOH(1.000N，21.5mmol)水溶液添加至2-(节氧基)乙酸(3.58g，21.5mmol)于水(108ml)中的溶液中。移除冷浴，且将反应搅拌至室温保持0.25小时。在铝箔包覆反应容器后，经10分钟添加硝酸银(4.07g，24.0mmol)的水(40ml)溶液。l小时后将沉淀物过滤，洗涤且经干燥器中的P205干燥以产生呈灰白色固体的标题化合物(4.90g，产率84°/。)。2.((5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[1，2-1][1，2，4三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基2-(苄氧基)乙酸酯三氟乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>将5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[l,2-f)[l，2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸氯甲酯(0.0890g，0.18mmol)及2-(苄氧基)乙酸银盐(0.1483g，0.54mmol)于甲苯(9.0ml)中的溶液回流过夜，冷却至室温，经C盐的填料块过滤，用EtOAc冲洗。在真空下浓縮滤液。自动沉淀后收集适当部分，在真空中浓縮到未干燥的状态，且冻干以产生呈浅黄色固体的标题化合物(0.0484g，产率37%)。(M+H)+=629.37。3.((5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)-吡咯并-[l，2-fl[l，2，4]三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基-2-羟基乙酸酯三氟乙酸在氢气下将((5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)卩比咯并[1,2-￡][1，2,4]三嗪-4-基腐基甲酰氧基)甲基2陽(苄氧基)乙酸酯三氟乙酸(0.0232g，0.031mmol)及Pd/C(10%，0.0084g)于MeOH(1.0ml)中的溶液搅拌过夜且用氮气冲洗。将溶液经C盐的填料块过滤，用MeOH冲洗且在真空下浓縮滤液，以产生呈黄色固体的标题化合物(0.0050g，25%)。自动沉淀后收集适当部分，使其在真空中浓縮至未干燥的状态，且冻干以产生呈黄色固体的标题化合物(0.0603g，产率21%)。(M+H)+=539.30。(E)-4-(((4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-S-甲基吡咯并[1，2<[1，2，4三嗪-6-羰萄(丙萄氨基甲酰氧萄甲氧基)-4-氧丁-2-烯酸下表9中显示的化合物可以如实施例101所述的类似方式制实施例IOI实施例102至112<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>实施例113((4_(5_(环丙基氨基甲酰基)_2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1，2-fl[l，2，4卜三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基烟酸酯三氟乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>根据实施例100的步骤2的过程且使用烟酸银盐(如实施例100的步骤1的类似方法制备)获得呈白色固体的标题化合物。(M+H)+=586.27。实施例114(￡)-4-((环丙基(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[1，2-f][l，2，4-三嗪-4-基氨基)苯甲酰基)氨基甲酰氧基)甲氧基)-4-氧丁<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>1.3-氨基-4-甲基苯甲酰基(环丙基)氨基甲酸氯甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>根据实施例1的步骤4的过程获得呈黄色固体的标题化合物。(M+H)+=283.22+。2.环丙基(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)卩比咯并[1，2-f][l，2，4三嗪-4-基氨基)苯甲酰基)氨基甲酸氯甲酯根据实施例1的步骤5的过程获得呈黄色固体的标题化合物。(M+H)+=499.30。3.(EH-((环丙基(4-甲基-3-(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[1，2^[1，2，4]-三嗪-4-基氨基)苯甲酰基)氨基甲酰氧基)甲氧基)-4-氧丁-2-烯酸三氟乙酸根据实施例76的过程获得呈白色固体的标题化合物。(M+H)+=579.33。实施例115至125下表10中显示的化合物可以如实施例114所述的类似方式制备。表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>实施例<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>实施例126((4-(5-(环丙基氨基甲酰萄-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基4-(膦酰氧萄苯甲L.4-甲酰苯基磷酸二苄酯OHC'在室温下经10分钟将t-BuOK(THF中1.0M，9.6ml，9.6mmol)添加至4-羟基苯甲醛(1.10g，9.00mmol)于THF(40ml)中的溶液。将所得非均相混合物加热至7(TC，且经10分钟添加焦磷酸四苄酯(5.05g,9.37mmol)于THF(20ml)中的溶液。在7(TC下持续加热混合物1小时。混合物冷却至室温后，将其倒入THF(IOOml)与己垸(200ml)的混合物中。通过经Cdit^545抽吸过滤来移除不可溶物质。浓縮滤液且使残余物进行ISCO(硅胶，30%AcOEt/己烷)以提供呈无色油状的标题化合物(3.29g，产率96%)。2.4-(双(苄氧基)磷酰氧基)苯甲酸在室温下经1.5小时将高锰酸钾(0.837g，5.30mmol)于丙酮(40ml)及水(40ml)中的溶液添加至4-甲酰苯基磷酸二苄酯(1.00g，2.62mmol)于丙酮(50ml)中的溶液。在室温下将lNHCl(lOOml)中的10%NaHSCM到入所得紫色混合物中。紫色溶液变为无色且用AcOEt(3x60ml)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤且用无水MgS04干燥。通过ISCO(5%MeOH/CH2Cl2)分离呈白色固体的标题化合物(0.940g，产率90%)。3.4-(双(苄氧基)磷酰氧基)苯甲酸银盐将4-(双(苄氧基)磷酰氧基)苯甲酸(0.940g，2.36mmol)溶解于THF(l.5ml)中且接着用水(50ml)稀释。在0。C下将1.000NNaOH溶液(2.30ml，2.30mmol)添加至所得悬浮液中。在(TC下将混合物搅拌30分钟，随后经5分钟添加硝酸银(0.421g，2.48mmol)于水(4ml)中的溶液。添加期间形成沉淀物。在室温下搅拌非均相混合物45分钟，随后向其中倒入AcOEt(30ml)。在室温下将整体搅拌10分钟。通过抽吸过滤收集呈白色固体的标题化合物(1.05g，产率88。/。)且经Drierit^真空干燥。4.((4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1，2-f]l，2，4三嗪-6-羰基X丙基)氨基甲酰氧基)甲基4-(双(苄氧基)磷酰氧基)苯甲酸酯在7(TC下将4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[l，2-f][l,2，4]三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酸碘甲酯(285mg，0.483mmol)与4-(双(苄氧基)磷酰氧基)苯甲酸银盐(490mg，0.966mmol)于甲苯(20ml)中的混合物加热40分钟。通过经。61^@545抽吸过滤来移除固体相。浓縮滤液且使残余物进行ISCO(硅胶，20-60%AcOEt/CH2Cl2)以提供呈白色固体的标题化合物(34mg，产率34%)。5.((4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1，2-fl[l，2，41三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基4-(膦酰氧基)苯甲酸酯在室温下在以氢气球提供的H2下将((4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[l,2-f][l，2，4]三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基4-(双(苄氧基)磷酰氧基)苯甲酸酯(134mg，0.156mmol)与10。/。Pd/C(40mg)于MeOH(18ml)中的混合物搅拌40分钟。通过经Cdit^545抽吸过滤来移除固体相。浓缩滤液且使残余物经受制备型HPLC，以提供呈白色粉末的标题化合物TFA盐(20.0mg，产率16%)。HPLC纯度98。/。；(M+H)+=681.35。实施例127至137下表11中显示的化合物可以如实施例126所述的类似方式制备。表ll<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>实施例1384-((((5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[l，2-f][l，2，W三嗪-4-基)氨基甲酰氧萄甲氧基碟基)苯基膦酸(HO)2OP、将5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸氯甲酯(44mg，0.089mmol)与4-((双(节氧基)磷酰基)苯甲酸银盐(卯mg，0.178mmol)于甲苯(5ml)中的混合物加热回流15小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(20ml)稀释，声波处理，过滤且浓缩。使残余物经受制备型HPLC以提供黄色粉末。在室温下在以氢气球提供的112下搅拌黄色固体与10%Pd/C(2mg)于MeOH(5ml)中的混合物历时2小时。过滤且用MeOH冲洗固体相。在真空下浓缩滤液至干燥。使残余物经受制备型HPLC以提供呈黄色粉末的标题化合物(7mg，两步骤产率11.8%)。HPLC纯度99.5。/。；(M+H)+=681.3。实施例139至149下表12中显示的化合物可以如实施例138所述的类似方式制备。表12实施例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>实施例150((5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[l，2-fl[l，2，4三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基烟酸酯将5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[l,2-f][l,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸氯甲酯(100mg，0.17mmol)与烟酸银盐(118mg，0.51mmol)于甲苯(5ml)中的混合物加热回流15小时。使混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(20ml)稀释，声波处理，过滤且浓縮。使残余物经受制备型HPLC以提供作为TFA盐的标题化合物(56mg，产率56%)。HPLC纯度99。/。；(M+H)+=586.31。实施例151至161下表13中显示的化合物可以如实施例150所述的类似方式制备。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>实施例162(S)-((S-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯萄(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[1，2《[1，2，4]三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基2-甲酰胺基丙酸酯将5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[l,2-f][l，2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸氯甲酯(50mg，0.12mmol)与(S)-2-甲酰胺基丙酸银盐(81mg，0.36mmol)于甲苯(5ml)中的混合物加热回流15小时。使混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(20ml)稀释，声波处理，过滤且浓縮。使残余物经受制备型HPLC以提供呈黄色粉末的标题化合物(9.3mg，产率13.3%)。HPLC纯度98。/。；(M+H)+=580.41。实施例163至173下表14中显示的化合物可以如实施例162所述的类似方式制备。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>实施例174((5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[l，2-fl[l，2，4三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基2(4(膦酰氧基)苯基)乙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>1,2-(4-(双(苄氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>在-10。C下将CCU(5.5ml，57mmol)、DIPEA(4.16ml，23.9mmol)及DMAP(139mg，1.14mmol)添加至2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(1.89g，11.4mmol)于乙腈(90ml)中的溶液。搅拌10分钟后，向混合物缓慢添加亚磷酸二苄酯(3.7ml，16.5mmol)以保持温度低于-l0。C。在-l(TC下搅拌反应l小时。用K2HP04(0.5M)于乙腈(60ml)中的水溶液中止反应且将其在室温下搅拌。用乙酸乙酯(150mlx3)萃取混合物。用水及盐水洗涤合并的有机层，将其经Na2S04干燥，过滤且在真空下浓缩。使残余物进行ISCO(30-50%AcOEt/己烷)以产生呈无色油状的标题化合物(4.3g，产率88.5%)。2.2-(4-(双(节氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸在0。C下将LiOH(lN，9ml，5mmol)添加至2-(4-(双(节氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸甲酯(1.53g,3.59mmol)于THF(15ml)及甲醇(5ml)中的混合物中。将反应在0。C下搅拌3.5小时，接着在室温下搅拌0.5小时。通过LC-MS监控反应直至水解完成。将混合物冷却至(TC且由1NHCl酸化至pH-2。使混合物浓縮且经乙酸乙酯(50mlx3)萃取。gNa2S04干燥萃取液且将其浓縮至干燥，以提供呈浅黄色油状的酸(1.5g，产率67.6%)。3.2-(4-(双(节氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸银盐在0。C下将1NNaOH缓慢添加至2-(4-(双(苄氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸(1.5g，3.63mmol)于水(50ml)中的悬浮液。在室温下搅拌混合物10分钟。接着添加AgNO3(0.68g，4mmo1)。在暗处剧烈搅拌反应1小时。通过抽吸过滤来收集呈灰色固体的标题化合物(1.5g，产率79.4%)且使其经01^1"^@真空干燥。4.((5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯萄(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[l，2-f][l，2，4]三嗪-4-基)氨基甲酰氧萄甲基2-(4-(双(苄氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>将5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[l，2-f)[l，2，4]三嗪-4-基)氨基甲酸氯甲酯(70mg，0.14mmol)与2-(4-(双(苄氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸银盐(182mg，0.351mmol)于甲苯(5ml)中的混合物加热回流15小时。使混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(20ml)稀释，声波处理，过滤且浓縮。使残余物经受制备型HPLC以提供呈黄色粉末的标题化合物(30mg，产率24%)。HPLC纯度99。/。；(M+H)+=875.38。5.((5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯萄(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并l，2-fj[l，2，4]三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基2-(4-(膦酰氧基)苯基)乙酸酯在室温下在以氢气球提供的H2下将((5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)(5-甲基-6-(丙基氨基甲酰基)吡咯并[1,2-1][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酰氧基)甲基2-(4-(双(苄氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸酯(18mg，0.021mmol)与100/0Pd/C(3mg)于THF(2ml)及MeOH(2ml)中的混合物搅拌2小时。过滤固体相且用MeOH冲洗。在真空下浓縮滤液至干燥。使残余物经受制备型HPLC以提供呈黄色粉末的标题化合物(IOmg，产率69.9%)。HPLC纯度98。/。；(M+H)+=695.35。实施例175至185下表15中显示的化合物可以如实施例174所述的类似方式制备。表15<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>200780007916.8说明书第85/91页<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>实施例186((4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1，2^[1，2，4三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧萄甲基2-(4-(膦酰氧基)苯基)乙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>L((4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并1，2-fl[l，2，4三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-(4-(双(节氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸酯在65°C下将4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[l,2-f][l,2，4]三嗪-6-羰基X丙基)氨基甲酸碘甲酯(6.65g，11.3mmol)与2-(4-(双(苄氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸银盐(10.0g，19.2mmol)于甲苯(450ml)中的混合物加热30分钟。通过经。61^@545抽吸过滤来移除固体相。浓縮滤液且使残余物进行ISCO(硅胶，20-60%AcOEt/CH2Cl2)，以提供呈淡色固体的标题化合物(3.05mg，31%)。此产物的HPLC纯度90M，但此产物无需另外纯化而被用于下一步骤。2.((4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1，2-f][l，2，41三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-(4-(膦酰氧基)苯基)乙酸酯在以氢气球提供的112下将((4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[l,2-f][l，2,4]三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-(4-(双(苄氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸酯(2.50g，2.86mmol)与10%Pd/C(0.50g)于MeOH(200ml)及THF(50ml)中的混合物搅拌40分钟。通过经Celit^545抽吸过滤来移除固体相。在真空下浓缩滤液至干燥。向残余物添加50ml5%MeOH/AcOEt，且将非均相混合物在室温下搅拌30分钟。通过抽吸过滤来收集标题化合物(1.79g，产率90%)。HPLC纯度100。/。；(M+H)+=695.42+。实施例187至197下表16中显示的化合物可以如实施例186所述的类似方式制备。表16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>实施例198((4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯射l，2-f)[1，2，4]三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-(4-(膦酰氧基)苯基)乙酸酯钠盐、L一在0。C下将由0.74ml1.000NNaOH溶液及8ml水制成的NaOH溶液添加至((4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1,2力[1,2,4]三嗪-6-羰萄(丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-(4-(膦酰氧基)苯基)乙酸酯(0.500g，0.720mmol)于水(650ml)中的悬浮液。将所得混合物在0。C下搅拌30分钟以变为浅乳色溶液。随后在-78。C下冰冻此溶液且冻干以提供呈白色非晶形粉末的标题化合物。该盐的结晶形式如下获得在室温下将部分非晶形钠盐(164mg)溶解于甲斷20ml)中。通过经尼龙针头滤器过滤从溶液中移除少量不可溶物质。将澄清滤液置于IOOml烧杯内且添加异丙醇(15ml)。将所得溶液置于冷的空间(5'C)内以使化合物结晶。24小时后，通过抽吸过滤收集白色结晶物质(47mg)。下表17中显示的化合物可以如实施例198所述的类似方式制备。实施例199至209<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>表17<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>实施例210((4_(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1，2-fl[1，2，4三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-(4-羟基苯基)乙酸酯OH1."4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1，2{[1，2，41三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-(4-(苄氧基)苯基)乙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>将实施例14步骤2(0.300g，0.501mmol)与2-(4-(节氧基)苯基)乙酸银盐(0.350g，1.00mmol)于甲苯(25ml)中的混合物加热回流16小时。添加额外的2-(4-(苄氧基)苯基)乙酸银盐(0.200g，0.573mmol)，且将混合物再加热24小时。通过经061^@545抽吸过滤来移除不可溶物质。在真空下浓縮滤液至干燥。在0"C下将残余物溶解于CH2Cl2(3ml)中且向此溶液添加TFA(2.5ml)。在0。C下搅拌所得溶液1小时且随后使其在真空下浓縮。将残余物用AcOEt稀释，用饱和NaHC03溶液(两次)及盐水洗涤，经无水MgS04干燥。通过ISCO(12g，硅胶，40-70%AcOEt/己烷)分离呈白色固体的标题化合物(0.252§)。此产物纯度仅50%,但无需另外纯化用于下一步骤。2.((4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[1，2-f)[1，2，4三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-(4_羟基苯基)乙酸酯在以氢气球提供的H2下将((4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基吡咯并[l，2-f][l，2,4]三嗪-6-羰基)(丙基)氨基甲酰氧基)甲基2-(4-(苄氧基)苯基)乙酸酯(0.252g，纯度50%)与10%Pd/C(75mg)于THF(20ml)及MeOH(15ml)中的混合物搅拌3小时。通过经Celit^545抽吸过滤来移除固体相，且在真空下浓縮滤液。通过制备型HPLC分离呈白色固体的标题化合物(18mg)。实施例211至221下表18中显示的化合物可以如实施例210所述的类似方式制备。表18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>权利要求1.式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中X1、X2或X3中的至少一种为且任何剩余的X1、X2或X3为氢；A1及A2各自独立选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基及任选取代的杂芳基；2.权利要求l所述的化合物，其中k为l或2。3.权利要求1所述的化合物，其中V选自任选取代的C,-C6烷基、任选取代的CrC6环烷基及任选取代的Ci-C6杂芳基。4.权利要求l所述的化合物，其中八1为乙基。5.权利要求1所述的化合物，其中V为丙基。6.权利要求l所述的化合物，其中A'为环丙基。7.权利要求1所述的化合物，其中八1为异"恶唑。8.权利要求l所述的化合物，其中Aa选自任选取代的CpC6烷基及任选取代的C,-C6环烷基。9.权利要求l所述的化合物，其中八2为乙基。10.权利要求l所述的化合物，其中八2为丙基。11.权利要求l所述的化合物，其中八2为环丙基。12.权利要求l所述的化合物，其中R1、RS及RS独立选自氢及任选取代的d-C4垸基。13.权利要求l所述的化合物，其中W及RS各自为氢且RS为甲基。14.权利要求l所述的化合物，其中W选自氢及CVC4烷基。15.药物组合物，其包含药学上有效量的如权利要求1所述的式I化合物，包括其药学上可接受的盐，及一种或多种药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。16.治疗炎性病症的方法，包括向需要此类治疗的对象施用根据权利要求15所述的药物组合物。17.权利要求16所述的方法，其中所述炎性病症选自哮喘、成人呼吸窘迫综合症、慢性阻塞性肺疾病、慢性肺部炎性疾病、糖尿病、炎性肠病、阿尔茨海默症、骨质疏松症、牛皮癣、移植物抗宿主排斥反应、动脉粥样硬化、多发性骨髓瘤、疼痛、心肌缺血及关节炎，包括类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、创伤性关节炎、风疹性关节炎、痛风性关节炎及骨关节炎。18.权利要求l所述的化合物，其中所述盐选自钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐、氢氯酸盐及甲磺酸盐。19.权利要求1所述的式I的氨基甲酸酯取代的吡咯并三嗪化合物的用途，其用作前体药物，用于在动物或人类体内移除氨基甲酸酯部分后释放含有取代的吡咯并三嗪化合物的母体药物。20.具有式n的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(II)或其药学上可接受的盐，其中R7独立选自OHO，C禾口HORS及RS独立选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基及任选取代的杂芳基，或RS及W可一起为任选取代的内酰胺；及n为0或l。o21.权利要求20所述的化合物，其中W为H02C"V^^。022.权利要求20所述的化合物，其中R7为HO-—o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>23.权利要求20所述的化合物，其中R"为HO'全文摘要具有式(I)的化合物，包括其药学上可接受的盐，它们可用作激酶抑制剂，其中X¹、X²或X³中至少一个为(i)式，任何剩余X¹、X²或X³为氢，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、A¹、A²及m如本文所述。文档编号C07D487/04GK101395158SQ200780007916公开日2009年3月25日申请日期2007年3月5日优先权日2006年3月7日发明者C·刘,J·林,K·莱弗塞瑞斯,V·M·瓦塔哈拉申请人:百时美施贵宝公司