作为中枢神经系统药物的1－吡唑－3－基乙基－4－吲哚－3－基吡啶的制作方法

专利名称：作为中枢神经系统药物的1－吡唑－3－基乙基－4－吲哚－3－基吡啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的式Ⅰ1-吡唑-3-基乙基-4-吲哚-3-基吡啶衍生物及其盐，
其中R1是H或AR2是H，被一个至三个Hal、NO2、CON(R4)2、SO2N(R4)2、氰基、A或R4-O取代的苯基R3是H,Hal,A,A-O-，氨基，氰基，甲酰胺、NO2,SO2N(R4)2R4是H或AR5是H或AA 是含1-6个碳原子的烷基，其可被一至三个氟取代Hal 是F,Cl,Br或I，已证实它们是具有有益药物作用的物质。
很多治疗由中枢神经系统的机能障碍或紊乱引起的疾病的药物，可从科技和专利文献中已知。但是，这些药物中的大多数或具有严重的副作用，或相对而言其作用无特异性。
因此，本发明的目的是提供新的作为药物的化合物，该化合物对中枢神经系统具有选择性作用，同时副作用小且无依赖性潜力或只有非常小的依赖性潜力。
本发明的另一个目的是提供以尽可能最高的产率和高纯度制备该适宜的化合物的方法。
这些目的通过本发明得以实现。
现已发现，基团R1-R5、A及Hal定义如上的式Ⅰ化合物及其生理可接受的盐具有广泛的药用价值。具体地讲，它们对中枢神经系统有作用，特别是表现有多巴胺刺激(抗震颤麻痹)和5-羟色胺激动和拮抗作用。具体地说，式Ⅰ化合物在偏侧震颤麻痹鼠中引起对侧移动行为(用Ungerstedt等，大脑研究24,(1970),485-493的方法检测)。它们抑制氚标记的多巴胺激动剂和拮抗剂与纹状体受体结合(用Schwarcz等，神经化学杂志34,(1980),772-778和Creese等，European J.Pharmacol.46,(1977),377-381的方法检测)并抑制氚标记的5-羟色胺配体与海马受体的结合(Cossery等，欧洲药理杂志140,(1987),143-145)。此外，DOPA在纹状体中的蓄积和5-HTP在缝神经(n.raphe)中的蓄积发生变化(Seyfried等，欧洲药理杂志160,(1989),31-41)。再者，该化合物抑制被麻醉鼠中的舌上颌骨反射(按照Barnett等，欧洲药理杂志21,(1937),178-182和Ilhan等，欧洲药理杂志33,(1975),61-64的方法检测)。也产生止痛和降压作用；在插管的、清醒的、自发高血压鼠(strain SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg；参考Weeks and Jones,Proc.Soc.Exptk生物医学104,(1960),646-648)口服该化合物后，直接检查其血压，证明血压降低。
本发明还涉及式Ⅰ化合物及其盐的制备方法，其特征是式Ⅱ化合物
其中R1、R2和R5含义如上且Z 是Hal,O-SO2CH3,O-SO2CF3,OSO2-C6H4或O-SO2-C6H5,与式Ⅲ的化合物反应，
其中R3和R4含义如上，或其特征是式Ⅱa的化合物
其中R1和R2含义如上，转化为活性形式后，在例如已知形成肽键的条件下与式Ⅲ的化合物反应，通过还原反应由该反应形成的化合物形成所需的式Ⅰ化合物和/或其特征是通过用强碱处理将式Ⅰ的化合物以游离碱的形式释出，和/或其特征是用酸将式Ⅰ的碱转化为相应酸的酸加成盐。
式Ⅰ的化合物具有手性中心。几种对映体形式都可以是适宜的式Ⅰ化合物。所有这些形式(如D-和L-形式)及其混合物(如DL-形式)包括在式Ⅰ的化合物中。
在本文中，基团或参数R1至R5、A和Hal含义若不另外说明就是式Ⅰ至式Ⅲ指出的含义。如果在分子上出现了几个标号相同的基团，则它们可以有彼此独立的不相同的定义。
在上述结构式中，基团A含1至6个，优选1、2、3或4个碳原子。具体地讲，A是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可以是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基。基团A还可以是直链或支链含1至6个，特别是1至4个碳原子的亚烷基，优选亚甲基或1,2-亚乙基，但还可以是，例如，亚乙基、三亚甲基、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2-、亚丙基、四亚甲基、-CH(CH3)-(CH2)2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH2CH3)-、-C(CH3)(CH2CH3)-、-CH(CH3)CH(CH3)-或-CH[CH(CH3)2]-。但是，这些基团也可以是被1至3个氟取代的含1至6个碳原子的相应的烷基。
因此，如果R4是A，则R4-O-特别是直链或支链亚烷基，该亚烷基含1至6个，特别是1至4个碳原子，并通过氧原子连接。A-O优选甲氧基、乙氧基、1-或2-丙氧基、1-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
由苯基定义的基团优选无取代的苯基。取代的苯基优选是单取代的。但是，这样的苯基也可有两个或三个取代基，取代基可相同或不同。优选的取代基是F、Cl、甲氧基和羟基。但是，可能的取代基还可以是硝基、氰基、A或A-O,A和A-O含义同上。
具体地讲，苯基优选是邻、间或对氟苯基，邻、间或对氯苯基、邻、间或对甲氧基苯基、邻、间或对乙氧基苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲氧基苯基，3-羟基-4-甲氧基苯基，3-甲氧基-4-羟基苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二羟基苯基，2,3-或3,4-亚甲二氧基苯基。
Hal是卤素基团并可以是氟、氯、溴或碘原子。特别优选是氟或氯原子。R1优选H或与A含义相同。R2优选H或被一个、两个或三个Hal、A或R4-O取代的苯基，R4优选含义同A，但也可特别是被一个、两个或三个CON(R4)2或SO2N(R4)2取代的苯基。R3优选是H，含义同A的基团，特别是甲基或乙基，或含义同R4-O，即优选甲氧基或乙氧基。特别优选为氰基、甲酰胺基或硝基。具体地讲，它还可以是选择性取代的磺酰基。此磺酰基的可能的取代基是Hal,A或被一个至三个Hal取代的A。R4优选H，但也可选择性地具有A的含义，特别是甲基或乙基。R5与R4一样，优选H，但也可选择性地具有A的含义，特别是甲基或乙基。
在式Ⅰ的化合物中，至少一个基团具有所指出的优选含义的化合物是优选化合物。优选化合物的一些基团为式Ⅰa至Ⅰd，相应与式Ⅰ，但是其中在Ⅰa中R1是氢原子或甲基；在Ⅰb中R1是氢原子或甲基且R2是氢原子或被一个至三个Hal取代的苯基，在Ⅰc中R1是甲基而R2是氢原子、氟、羟基、氰基、甲酰胺、乙基、甲氧基或三氟甲基磺酰氧基，在Ⅰd中R1是甲基而R2是氢原子或甲基。
通过本领域技术人员已知的方法可制备式Ⅰ的化合物及其起始化合物，例如在文献中描述的(例如，正规著作如Houben-Weyl,Methoden derorganischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme Verlag Stuttgart)，即在已知的反应条件下，该条件适于上述反应。也可对此进行改变，这是本领域技术人员已知的，但在本文中将加以详细阐述。
如果需要，形成的起始物质也可就地，即不用从反应混合物中分离，立即进行下一步反应得到式Ⅰ的化合物。
通过溶剂分解特别是水解或氢解由其官能团衍生物释放将用于制备式Ⅰ化合物的起始化合物制得。如果在选择性氢化作用后适宜的话，则优选通过本领域技术人员已知的式Ⅱ或Ⅱa的化合物与式Ⅲ化合物的偶合反应得到式Ⅰ的化合物。如果可能，式Ⅰ化合物的合成应不需要溶剂分解就能释出需要的式Ⅰ化合物，这主要是由于此结构的化合物在此条件下常不稳定。
优选的用于溶剂分解或氢解的起始物质是相应于上述结构式，但无游离的氨基和/或羟基而相应含有保护的氨基和/或羟基的化合物，优选将与N结合的H原子代之以氨基保护基的化合物，特别是哪些基团携带R’-N基团(其中R’是氨基保护基)而不是NH的化合物，和/或将羟基中H变为羟基保护基的化合物，例如，将-COOH变为-COOR”，其中R”是羟基保护基。
在起始物质分子中也可含有几个相同或不同的氨基和/或羟基保护基。如果存在的保护基不同，在很多情况下它们可被选择性地除去。
术语“氨基保护基”一般是已知的并指适于在化学反应中保护(封闭)氨基，但在所需活性反应已在分子的另一个位置进行后容易除去的基团。这种基团的典型实例特别是无取代或取代的酰基、芳基(如二硝基苯基(DNP))、芳烷氧甲基(如苄氧甲基(BOM))或芳烷基(如苄基、4-硝基苄基，三苯甲基)。由于在需要的反应(或系列反应)后氨基保护基被除去，因而其特性和大小并不严格；但是，优选含1-20，特别是1-8个碳原子的。术语“酰基”可与本发明的方法相联系作出广义的解释。包括由脂族、芳脂族、芳香族或杂环羧酸或磺酸衍生的酰基，特别是烷氧羰基、芳氧羰基及芳烷氧羰基。此类酰基的例子为烷酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷基酰基如苯乙酰基；芳酰基如苯甲酰基或甲苯基酰基；芳氧基烷酰基如苯氧基乙酰基；烷氧羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基；2,2,2-三氯乙氧基羰基，异丙氧基羰基，叔丁氧基羰基(BOC),2-碘乙氧基羰基；芳烷氧羰基如苄氧基羰基(CBZ),4-甲氧基苄氧羰基，9-芴基甲氧基羰基(FMOC)。优选的氨基保护基是BOC、DNP及BOM，还有CBZ、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基”一般是已知的并指适于在化学反应中保护羟基，但在所需活性反应已在分子的另一个位置进行后容易除去的基团。这种基团的典型实例特别是无取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，还包括烷基。由于在需要的反应或系列反应后羟基保护基被除去，因而其特性和大小并不严格；优选含1-20，特别是1-10个碳原子的基团。羟基保护基的实例特别为叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲苯磺酰基保护基和乙酰基并特别优选苄基和乙酰基。
通过常规方法，如描述于，例如，适当的正规著作和相关专利文献中的方法，可制备用作起始物的式Ⅰ化合物的官能团衍生物，例如通过式Ⅱ和式Ⅲ的化合物反应，其中这些化合物中至少一个用保护基替代氢原子。
由其官能团衍生物中将式Ⅱ、Ⅱa或Ⅲ及式Ⅰ化合物(如果合适)释出依赖于使用的保护基的不同可采用不同的方法，例如，用强酸，便利的是三氟乙酸或全氯乙酸，还可使用其它强无机酸如盐酸或硫酸，强有机酸如三氟乙酸或磺酸，如苯或对甲苯磺酸，还可能存在溶剂，但不是总需如此。
适宜的溶剂优选有机溶剂，例如，羧酸如乙酸，醚如四氢呋喃(THF)或二噁烷，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)，还有醇如甲醇、乙醇或异丙醇以及水。还可能是上述溶剂的混合物。不加入溶剂时，优选使用过量的三氟乙酸，高氯酸是乙酸和70％高氯酸以9∶1混合的混合物。
除去保护基的反应温度在约0至50℃是便利的；该反应优选在15至30℃(室温)进行。
例如，优选使用40％三氟乙酸在二氯甲烷中或使用约3至5N盐酸在二噁烷中在15至60℃，可除去BOC基团；使用二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的20％的溶液在15至50℃除去FMOC。例如，使用2-巯基乙醇在DMF/水中的约3至10％的溶液在15至30℃，除去DNP基团。
例如，通过用氢在催化剂的存在(如贵金属催化剂如钯存在于载体如碳上)下处理可除去可氢解除去的保护基(如BOM、CBZ或苄基)。这些情况下，适宜的溶剂如上所述，特别是，例如，醇如甲醇或乙醇，或者酰胺如DMF。氢解反应一般在温度为0至约100℃，压力为约1至200巴的条件下进行，优选在20至30℃及1至10巴条件下进行。例如，在5至10％Pd-C上在甲醇中在20至30℃可容易地进行CBZ基团的氢解。
式Ⅰ的化合物可优选通过式Ⅱ的吡唑衍生物与式Ⅲ的化合物反应得到。在此可便利地使用本领域已知的将胺N-烷基化的方法。
式Ⅱ的离去基Z优选Cl、Br、I、C1-C6-烷基磺酰氧基，如甲基-或乙基磺酰氧基，C1-C6-氟烷基磺酰氧基，如三氟甲基磺酰氧基或C6-C10-芳基磺酰氧基如苯-、对甲苯-或1-或2-萘基磺酰氧基。
该反应在惰性溶剂中进行，例如，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，醚如THF或二噁烷，酰胺如DMF或二甲基乙酰胺，或腈如乙腈。适宜的溶剂还可以是二甲亚砜、甲苯或苯。但是，也可使用这些溶剂的混合物。此反应可在-10至200℃，优选在0至120℃温度下进行。优选，该反应在另外一种碱的存在下进行，例如，碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，如氢氧化钠、钾或钙，或碳酸钠、钾或钙。如果离去基Z不同于I，则推荐加入碘化物如碘化钾。
可通过文献中已知的方法制备式Ⅱ的起始物质。
可通过一般对本领域技术人员已知的方法，例如在吲哚化学手册中描述的方法，制备式Ⅲ的起始物。作为哌啶氮的保护基，优选苄基和BOC。为了在吲哚氮上引入不是氢原子的R4取代基，这些保护基是特别优选的。后者反应特别是在强碱的存在下进行，准确地说优选氢化钠、氢化钾、KOC(CH3)3或正、仲或叔丁基锂。然后，按照上述一种已知的方法进行“氨基保护基”的除去。
式Ⅱa的起始物可通过文献中已知的方法制备，特别是类似于下面的实施例5的方法。
通式Ⅱa与通式Ⅲ化合物的偶合反应可在如已知形成肽键的条件下进行。例如，相应的方法描述于“Aminosauren,Peptide,Proteine”[AminoAcids,Peptides,Proteins(氨基酸，肽，蛋白质)]，Jakubke,Hans-Dieter；Jeschkeit,Hans；Verlag Chemie,Weinheim(1982)，还可参见Hben-Weyl,“Methoden der organischen Chemie”[Methods of Organic Chemistry(有机化学方法)],Vol.15,1/2(Muller,E.主编)，Georg Thieme Verlag,Stuttgart中的Wunsch E.(1974),“Synthese Von Peptiden”[Aynthesis ofPeptides(肽合成)]。这些方法特别包括叠氮化合物方法，用氯碳酸单酯作为酸酐形成试剂的混合酸酐方法，多种活化酯方法和碳二亚胺方法，以及其修饰形式，DCC加成方法。从通过此连接反应得到的羰基化合物中，通过在适宜条件下还原可释出需要的式Ⅰ化合物。
具体地讲，此反应在复合氢化物的催化剂的存在下进行。优选该反应在醚溶剂中进行。特别优选四氢呋喃用作溶剂。总之，在温和的条件下，在-78至66℃的温度下，优选在室温，进行此还原反应。但是，此还原反应也可适宜用双(2-甲氧基乙氧基)氢化锂钠(如Vitride)进行。为此，后者以过量使用。作为溶剂，在此情况下优选适宜的醚。
可用酸将式Ⅰ的碱转化为相应的酸加成盐。对于此反应，可使用的酸特别是能得到生理可接受盐的酸。可使用的此类无机酸有硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，还可包括有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳香族或杂环单或多价羧酸、磺酸或硫酸，例如，甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、枸橼酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲基或乙基磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸，苯磺酸、对甲苯磺酸和十二烷基硫酸。与生理不接受的酸形成的盐，如苦味酸盐，可用于分离和/或纯化式Ⅰ的化合物。
如果需要，可用强碱，如氢氧化钠或钾，或者碳酸钠或钾处理从盐中释出式Ⅰ的游离碱。
正如以上指出的，式Ⅰ的化合物可含有一个或多个手性中心并因此以外消旋形式或旋光形式存在。通过本领域已知的机械或化学方法将得到的外消旋体分离为对映体。优选由外消旋混合物与旋光的拆分试剂形成非对映异构体。例如，适宜的拆分试剂为旋光酸，如D-和L-形式的酒石酸，二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、苦杏仁酸、苹果酸、乳酸或多种旋光的樟脑磺酸如β-樟脑磺酸。
用旋光拆分试剂(如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)填充柱也可有利地进行对映体拆分。与此有关的适宜的洗脱剂为，例如，己烷/异丙醇/乙腈的混合物。
当然，按照上述方法通过使用已具旋光性的起始物(例如，式Ⅱ的)也可得到式Ⅰ的旋光化合物。
因此，式Ⅰ的新化合物及其生理可接受的盐可用作抗焦虑药、抗抑郁药、安定药、抗震颤麻痹药和/或抗高血压药的药物活性化合物。它们用于治疗和预防焦虑，治疗恐慌症、精神分裂症、妄想强迫症、早老性痴呆、偏头痛、厌食、贪食、睡眠紊乱及药物滥用或适于控制脑梗塞的后遗症，但还可治疗安定药的锥体束外运动原副作用。然而，它们也可用作制备其它药物活性化合物的中间体。
故将式Ⅰ化合物和其药用盐与至少一种赋形剂或辅剂且如果需要与一种或多种其它活性化合物一起配制成适宜的剂型可用于制备药物制剂。这样得到的制剂可用作人或兽药。可能的赋形剂为有机或无机物质，它们适于经肠(口服或直肠给药)或非肠道给药并不与此新化合物反应，例如，水、植物油、苄醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其它脂肪酸甘油酯、明胶、豆磷脂、碳水合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石或纤维素。
片剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、汁或滴剂特别适于口服。特别有利的是有肠溶包衣或胶囊壳的包衣片剂和胶囊剂。栓剂用于直肠给药而溶液剂(优选油或水溶液)，以及混悬液、乳剂或埋植剂用于非肠道给药。
本发明要求保护的活性化合物还可冻干，而得到的冻干物，例如，可制备注射制剂。
所述制剂可以灭菌并/或含有辅剂如防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂和/或矫味剂。如果需要，它们也可含有一种或多种其它活性化合物，例如，一种或多种维生素、利尿剂或抗炎药。
本发明的式Ⅰ化合物一般以类似于其它已知市售制剂针对所述适应症给药，优选每单位剂量含1mg至50mg，特别是5至30mg活性化合物。每日剂量优选为约0.02至20mg/kg体重，特别是0.2至0.4mg/kg体重。
但是，对每个具体患者的特定用量依赖于多种因素，例如，所用特定化合物的药效、患者的年龄、体重、总健康状况、性别、饮食、给药时间和途径，药物的联合使用及所治疗疾病的严重程度。优选口服。
以下给出实施例举例说明本发明，但不是将本发明限制于给出的实施例的范围内。
下面的所有温度为摄氏温度(℃)。实施例实施例17-乙基-3-(1-苄基-1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)吲哚在2000ml圆底烧瓶中，将144g(2.57mol)氢氧化钾溶解于1.6l甲醇中。然后，向此溶液中加入120g(约0.86mol)7-乙基吲哚和161.4g(约0.86mol)1-苄基哌啶-4-酮。将该反应混合物在回流条件下搅拌5小时。再加入34.1g(约0.172mol)1-苄基哌啶-4-酮并将该混合物在回流条件下搅拌过夜。将所得反应溶液真空浓缩，得到结晶形式的产品。用甲醇将此粗品重结晶。
产率224g7-乙基-3-(1-苄基-1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)吲哚(理论产率的约82％)Rf0.35(乙酸乙酯/石油醚1∶1)实施例27-乙基-3-(4-哌啶基)吲哚将实施例1得到的7-乙基-3-(1-苄基-1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)吲哚溶解于2l甲醇和0.5l冰醋酸组成的溶剂混合物中并在22℃在钯碳催化剂(Pd-C5％)的存在下氢化16小时。然后滤出催化剂并将溶剂真空蒸馏掉。所得残余物与甲苯共馏并溶解于1l水中。加入氢氧化钠溶液(32％)，使溶液的pH变为碱性。将此过程中沉淀的结晶分离并干燥。
产率153.6g 7-乙基-3-(4-哌啶基)吲哚(理论产率的约95％)M.p.189℃实施例36-甲基-2H-吡喃-2,4-(3H)-二酮在2l三颈烧瓶中将495ml硫酸加热至130℃。边搅拌边小批量加入300g 3-乙酰基-3,4-二氢-6-甲基吡喃-2,4-二酮(脱氢乙酸)。然后再将该混合物搅拌若干时间。反应完成后，将此反应混合物倒在约1500g冰上。将形成的结晶分离。
产率192g 6-甲基-2H-吡喃-2,4-(3H)-二酮(粗品)(理论产率的85％)实施例42-(5-甲基-3-吡唑基)乙酰肼将191.6g 3,4-二氢-6-甲基吡喃-2,4-二酮溶解于800ml甲醇中。边搅拌边向此溶液中滴加190g NH2NH2·H2O，温度升至70℃。反应后，将形成的产品滤出并以粗品形式进一步处理。
产率193g 2-(5-甲基-3-吡唑基)乙酰肼(理论产率的82％)M.p.153-154℃实施例52-(5-甲基-3-吡唑基)乙酸将105g 2-(5-甲基-3-吡唑基)乙酰肼和720ml 2N氢氧化钠一起混合搅拌并将该混合物在回流条件下加热4小时。然后用盐酸中和所得的反应溶液。此后，真空浓缩此反应溶液。浓缩过程中沉淀出结晶并以粗品形式进一步处理。
产率202g 2-(5-甲基-3-吡唑基)乙酸(粗品)实施例62-(5-甲基-3-吡唑基)乙酸乙酯在2l烧瓶中用74ml亚硫酰氯处理95g 2-(5-甲基-3-吡唑基)乙酸和660g乙醇并在室温下搅拌约72小时，然后再放置48小时。真空条件下将反应溶液浓缩。用乙酸乙酯/甲醇以2∶1组成的溶剂混合物回收所得残余物，并在回流条件下加热，产品溶解于溶液中，而副产物和氯化钠不溶。将过滤母液真空浓缩，以结晶形式得到产品。
产率141g 2-(5-甲基-3-吡唑基)乙酸乙酯(粗品)实施例72-(5-甲基-3-吡唑基)乙醇将100g 2-(5-甲基-3-吡唑基)乙酸乙酯(粗品)悬浮于2l乙醇中。边搅拌边向此悬液中分批加入146.6g硼氢化钠。室温将此反应混合物搅拌约192小时。加入约150ml水和65ml冰醋酸并将乙醇蒸馏掉。在乙酸乙酯中回收所得糊状残余物并用水提取若干次。将此有机相干燥、过滤并真空浓缩。再将产品由水相中通过中和并用乙酸乙酯提取加以分离。
产率49g 2-(5-甲基-3-吡唑基)乙醇(理论产率的约75％)实施例82-(5-甲基-3-吡唑基)乙基氯将49g 2-(5-甲基-3-吡唑基)乙醇悬浮于78ml甲苯中并加热至回流。在2小时内，向此混悬液中缓慢加入59.5g磷酰氯，发生了强的放热反应。加毕，再将此混合物加热回流2小时。然后将此反应溶液室温放置至少12小时。然后用碳酸钠将此溶液的pH调至9并用乙酸乙酯至少提取三次。用硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯相并真空蒸除溶剂至干。得到不能完全结晶的油状残余物。通过色谱(硅胶60；乙酸乙酯/石油醚9∶1)纯化此粗品。
产率39.4g 2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基氯(理论产率的约70％)实施例97-乙基-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚在250ml圆底烧瓶中向125ml乙腈中引入2.28g(0.01mol)7-乙基-3-(4-哌啶基)吲哚(实施例2)和1.44g(0.01mol)2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基氯(实施例8)并在回流条件下搅拌约48小时。将此间形成的沉淀分离。此沉淀是未反应的起始物。将所得反应溶液的溶剂蒸除并通过色谱(硅胶60，乙酸乙酯/甲醇3；2)分离得到的残余物。浓缩含产品的馏份后，以草酸盐的形式沉淀出产品，将该产品分离并干燥。
产率1.3g 7-乙基-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚草酸盐(理论产率的29％)Rf:0.28(乙酸乙酯∶甲醇=2∶1)，无定型实施例105-氟-3-(1-(2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基)甲基羰基)-4-哌啶基)吲哚将2.18g(10mmol)5-氟-3-(4-哌啶基)吲哚、3.10g(16mmol)1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和2.70g(20mmol)1-羟基苯并三唑加到100ml二氨甲烷中并将此混合物搅拌1小时。然后加入2.34g(10mmol)2-(3-(6-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基)乙酸并将所得反应溶液搅拌约72小时。将所得反应混合物用氢氧化钠溶液提取，然后用硫酸镁干燥。将此溶液过滤后，真空蒸除溶剂。所得粗品不用处理，直接用于下步反应。
产率6.5g 5-氟-3-(1-(2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基)甲基羰基)-4-哌啶基)吲哚(粗品)实施例115-氟-3-(1-(2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚将6.5g(10mmol)5-氟-3-(1-(2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基)甲基羰基)-4-哌啶基)吲哚溶解于100ml四氢呋喃中，然后用5ml(25mmol)双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Vitride)处理。室温将反应混合物搅拌2小时。反应完毕后，加入水破坏过量的双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠，形成无色胶状物质，将其通过硅藻土过滤。从所得反应溶液中真空蒸除溶剂。以此方法得到7.7g粗品，将粗品通过色谱(硅胶60；乙酸乙酯/石油醚9∶1)纯化。
产率1.7g 5-氟-3-(1-(2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚(理论产率的约40％)可类似地制备4-氟-3-(1-(2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚。实施例125-氟-1-甲基-3-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)吲哚将0.9g(30mmol)氢化钠(80％)悬浮于300ml四氢呋喃中。冷却的同时，向其中缓慢滴加9.55g 5-氟-3-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)吲哚和四氢呋喃组成的溶液，并再搅拌约1小时。然后滴加1.9ml(30mmol)碘化钾并再将此混合物搅拌约2小时。真空浓缩该溶液并用乙酸乙酯回收此残余物，用水提取，然后用硫酸镁干燥。过滤后，在真空浓缩得到残余物。所得粗品通过色谱(硅胶60；石油醚/乙酸乙酯)纯化。
产率6.7g 5-氟-1-甲基-3-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)吲哚(理论产率的约67％)；油状物实施例135-氟-1-甲基-3-(4-哌啶基)吲哚将6.7g(20mmol)5-氟-1-甲基-3-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)吲哚在150ml盐酸/乙醚混合物(放出相当量的气体)中搅拌1小时。然后真空浓缩此溶液。
产率5.0g 5-氟-1-甲基-3-(4-哌啶基)吲哚(理论产率的约93％)与实施例9或11类似地制备下列化合物3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚-5-腈M.p.112-114℃3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚-5-甲酰胺M.p.130-130.5℃4-氟-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，Rf0.31，乙醚∶甲醇2∶15-氟-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，Rf0.38，乙醚∶甲醇2∶13-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，Rf0.40，乙醚∶甲醇2∶14-氟-3-(1-(2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，Rf0.52，乙醚∶甲醇2∶15-氟-3-(1-(2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，Rf0.53，乙醚∶甲醇2∶15-氟-1-甲基-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，m.p.223℃6-氟-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基-4-哌啶基)吲哚，Rf0.62，乙醚∶甲醇2∶16-甲氧基-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，Rf0.44，乙醚∶甲醇2∶17-甲氧基-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，Rf0.30，乙醚∶甲醇2∶13-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-1,2,3,6-四氢-4-哌啶基)吲哚-5-腈3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-1,2,3,6-四氢-4-哌啶基)吲哚-5-甲酰胺下列实施例涉及药物制剂实施例A注射小瓶用2N盐酸将在31双蒸水中的100g式Ⅰ活性化合物和5g磷酸氢二钠的溶液的pH调节至6.5，除菌过滤，分装到注射小瓶中，无菌条件下冻干并无菌封装。每个注射小瓶含5mg活性化合物。实施例B栓剂将20g式Ⅰ活性化合物的混合物与100g豆磷脂和1400g可可脂结合，将其倒入模具中并冷却。每个栓剂中含有20mg活性化合物。实施例C溶液制备1g式Ⅰ活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g氯苄烷铵在940ml双蒸水中的溶液。将溶液的pH调节至6.8，最终体积为1l并放射灭菌。实施例D软膏将500mg式Ⅰ的活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。实施例E片剂以常规方式将1kg式Ⅰ的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁压成片剂，每片中含10mg活性化合物。实施例F包衣片剂类似于实施例E，压片，然后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶及着色剂包衣。实施例G胶囊剂以常规方式将2kg式Ⅰ的活性化合物填充于硬明胶胶囊中，每个胶囊中含20mg活性化合物。实施例H安瓿将在60l双蒸水中的1kg式Ⅰ的活性化合物的溶液除菌过滤，用安瓿分装，在无菌条件下冻干并无菌封装。每个安瓿中含10mg活性化合物。
权利要求
1．式Ⅰ的1-吡唑-3-基乙基-4-吲哚-3-基吡啶衍生物及其盐，
其中R1是H或AR2是H，被一个至三个Hal、NO2、CON(R4)2、SO2N(R4)2、氰基、A或R4-O取代的苯基R3是H,Hal,A,A-O-，氨基，氰基，甲酰胺、NO2,SO2N(R4)2R4是H或AR5是H或AA 是含1-6个碳原子的烷基，其可被一至三个氟取代Hal 是F,Cl,Br或I。
2．权利要求1所述的化合物，其选自3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚-5-腈，3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚-5-甲酰胺，4-氟-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，5-氟-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，4-氟-3-(1-(2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，5-氟-3-(1-(2-(3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，5-氟-1-甲基-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，6-氟-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，6-甲氧基-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，7-甲氧基-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，7-乙基-3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-4-哌啶基)吲哚，3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)吲哚-5-腈3-(1-(2-(5-甲基-3-吡唑基)乙基)-1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)吲哚-5-甲酰胺
3．权利要求1所述的通式Ⅰ及其生理可接受的盐的药物。
4．权利要求3所述的药物，其特征是具有5-羟色胺激动和拮抗作用。
5．权利要求3所述的药物，其特征是具有多巴胺刺激作用。
6．制备权利要求1所述的式Ⅰ的1-吡唑-3-基乙基-4-吲哚-3-基吡啶及其盐的方法，其特征是式Ⅱ化合物
其中R1、R2和R5含义如上且Z 是Hal,O-SO2CH3,O-SO2CF3,OSO2-C6H4或O-SO2-C6H5,与式Ⅲ的化合物反应，
其中R3和R4含义如上，或其特征是式Ⅱa的化合物
其中R1和R2含义如上，转化为活性形式后，在例如肽键形成的已知条件下与式Ⅲ的化合物反应，通过还原反应由该反应形成的化合物形成所需的式Ⅰ化合物和/或其特征是通过用强碱处理将式Ⅰ的化合物以游离碱的形式释出，和/或其特征是用酸将式Ⅰ的碱转化为相应酸的酸加成盐。
7．制备药物制剂的方法，其特征是将权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或它的一种生理可接受的盐与至少一种固体、液体或半液体赋形剂或辅剂一起制成适宜剂型，如果需要，其中可添加一种或多种其它活性化合物与其结合。
8．药物制剂，其特征是其中至少含有权利要求1所述的通式Ⅰ化合物和/或它的一种生理可接受的盐。
9．权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其生理可接受的盐在制备治疗疾病的药物中的用途。
10．权利要求9所述的用途，用于治疗中枢神经系统功能障碍和紊乱引起的疾病。
全文摘要
本发明涉及新的式Ⅰ的1－吡唑－3－基乙基－4－吲哚－3－基吡啶衍生物及其盐,其中R
文档编号C07D401/14GK1209807SQ97191852
公开日1999年3月3日 申请日期1997年1月17日 优先权日1996年1月25日
发明者H·博特切尔, J·玛尔兹, G·巴尔托兹克, H·格瑞那, J·哈汀, C·希弗瑞德 申请人:默克专利股份有限公司