专利名称：治疗精神神经系统疾病的药物组合物及它的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种来源于中药的药物组合物、它的制备方法、它在药物制备中的用途和包含它的药物，该药物用于治疗精神神经系统疾病，例如焦虑症和抑郁症。
背景技术：
科技进步和社会经济发展，导致人类疾病与健康观念变更以及疾病谱发生巨大变化。据WHO发布的有关数据资料1998年以来世界精神神经疾患发生率显著上升，目前占全球人口1％的精神神经疾患患者和精神障碍者发病数字，预计将在2002年上升至全球疾病排名的第二位。因此，世界各国都在积极寻求治疗或改善精神神经疾患的高效、无毒、无副作用新型药物的开发研制。1999年WHO提出“精神卫生全球新战略”。指出1998年精神疾患估计占全球所有因疾病和损伤而致残和丧失生产力人口的12％，其中高收入国家占23％，中等和低收入国家占12％。在传统生物医学模式占主导地位的医疗体系中，对精神神经疾患重视程度不足，即便在发达国家精神障碍患者接受治疗率也仅在35.5％左右。据有关资料统计，自80年代以来，我国精神障碍发病率呈逐年上升趋势。按《中国精神疾病分类与诊断标准》，人群中焦虑性神经症、抑郁症等精神神经疾患发病率急剧上升。
焦虑症主要症状变化甚多，其典型形式为没有确定的客观对象和具体而固定的观念内容的提心吊胆和恐惧；患者感到终日神经过敏、容易紧张；常常坐立不安，来回走动，甚至奔跑喊叫，也可表现为不自主的震颤或发抖；常伴有出汗、口干、嗓子发堵、胸闷气短、呼吸困难、竖毛、心悸、脸上发红发白、恶心呕吐、尿急、尿频、头晕、全身尤其是两腿无力感等。检查时可发现有肢端震颤、腱反射活跃、心动过速和瞳孔扩大等体征。病程有慢性波动性倾向。
而抑郁症最突出的临床表现是情绪低落，持续至少2周，患者常感心境不良，情绪消沉，或焦虑、烦躁、坐立不安；对日常活动丧失兴趣，丧失愉快感，整日愁眉苦脸，忧心忡忡；精力减退，常常感到持续性疲乏；认为活着没有意思，严重者感到绝望无助，生不如死，度日如年，大部分患者有着结束自己生命的意念。其中也确有付诸于行动，造成不良后果的。患者常常感到思维变慢，脑子不好使，各方面能力都下降了，常常自疚自责，自我评价过低，明明学习工作很好，却对自己事事不满意，将自己过去的一些小错误、小毛病都说成是滔天大罪，甚至认为自己罪该万死，这是导致自杀、自残的主要因素。患者精神运动明显抑制，联想困难，言语减少，语音低沉，行动缓慢。有时闭门独处，淡漠亲情，无力学习、工作，不能料理家务，严重者不语、不动、不吃、不喝。患者常常出现食欲、性欲明显减退，明显消瘦，体重减轻；失眠严重，多数入睡困难，恶梦易醒，早醒，醒后无法入睡等。
现有抗焦虑、抗抑郁药物的毒性和副作用，甚至长期服用抗焦虑、抗抑郁药物可能引发精神神经系统障碍等问题，已经引起广泛关注。因此有必要开发研制疗效确切、无毒副作用、无依赖性及戒断症状、成本低廉的新药以适应临床治疗领域的急需。
中医学传统的七情-脏腑功能相关理论以及心身一体的健康观和治疗观，客观并全面地把握住了生命与健康的深刻内涵。中医学认为情志疾患绝大多数与“心主神明”生理功能低下和/或紊乱直接相关；人在社会角色改变及适应过程中最易影响心，“悲哀忧愁则心动，心动则五脏六腑皆摇”，导致精神神经系统症状/疾病的发生，并直接影响人体整个生命活动状态。因此，治疗上无疑应该抓住“主要矛盾”，即对“心主神明”生理功能的重视以及调整。同时，中医学认为人的精神神经状态的所有异常，都必然存在着某种躯体变化基础，或发生了某些气血阴阳的失衡，总之反对孤立片面地看待人的躯体健康和精神健康；因此中医药可以从体系上避免那种心身分论、心身分治的局限性。这种将人的心身相关性直接运用于指导临床治疗的心身一体化、关注人的社会性生存状态的整体观念，是中医学数千年擅长调整治疗精神神经疾患临床优势的理论指导。中医药治疗情志-脏腑相关疾病和/或精神神经系统疾患的悠久传统以及卓著疗效是本开发研究的临床实践依据。精神神经疾患治疗药物筛选以及开发研究工作，非常有必要接受中医药体系这一传统的整体思维模式的启迪。
现有技术已知一些治疗焦虑症和抑郁症的复方中药。CN 1121811A公开了一组治疗失眠、多梦、头痛、头晕、记忆力减退等神经症的药物配方及其制法，由珍珠层粉、酸枣仁、茯苓、维生素B1和维生素B6等药组成基本处方。CN 1129569A公开了一种用于精神病的化瘀解郁药剂，采用木香、沉香、檀香、青皮、郁金、枳壳、枳实、菖蒲、香附、鸡内金、五灵脂、丹参制成。CN 1395956A涉及一种治疗抑郁症、焦虑症的中药制剂，由刺五加、五味子、栀子和郁金四味中药组成。本发明提供一种完全不同于现有技术的中药组合物，可用于治疗焦虑症和抑郁症等。
发明内容
本发明涉及一种来源于中药的药物组合物、它的制备方法、它在药物制备中的用途和包含它的药物，该药物用于治疗精神神经系统疾病，例如焦虑症和抑郁症。具体而言，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于由下列中药原料制成人参 6-20g酸枣仁6-30g 五味子6-20g茯苓6-20g远志 6-20g天冬 6-20g熟地 6-20g肉桂3-15g延胡索6-30g麦冬0或6-20g 生地0或6-20g其中人参可用西洋参代替。
另一方面，本发明涉及本发明药物组合物的制备方法，该方法是将五味子、延胡索、远志用乙醇提取；将肉桂用水蒸气蒸馏法提取挥发油；将肉桂药渣、酸枣仁、茯苓、天冬、熟地和可选的麦冬、生地用水提取；合并上述乙醇提取物、水提取物，加入人参或西洋参细粉、肉桂挥发油。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其特征在于由下列中药原料制成人参 6-20g 酸枣仁6-30g五味子6-20g 茯苓 6-20g远志 6-20g 麦冬 6-20g朱砂 1-6g车前子6-15g甘草 5-10g 山药 6-15g肉桂0或3-15g 天冬0或6-20g牡蛎0或10-15g 熟地0或6-20g 龙齿0或12-20g其中人参可用西洋参代替。
另一方面，本发明涉及本发明药物组合物的制备方法，该方法是将五味子、远志用乙醇提取；可选地将肉桂用水蒸气蒸馏法提取挥发油；将酸枣仁、茯苓、麦冬、车前子、甘草、山药和可选的肉桂药渣、天冬、牡蛎、熟地、龙齿用水提取；合并上述乙醇提取物、水提取物，加入人参或西洋参细粉、朱砂细粉和可选的肉桂挥发油。
另一方面，本发明涉及本发明药物组合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗精神神经系统疾病；该精神神经系统疾病是焦虑症或抑郁症。
另一方面，本发明涉及一种治疗精神神经系统疾病的药物，包含本发明药物组合物作为有效成分和药学上可接受的载体；该精神神经系统疾病是焦虑症或抑郁症；该药物为口服固体剂型。
药效实验将本发明药物按6.6g/kg/d、3.3g/kg/d、1.66g/kg/d灌胃给小鼠；3.24g/kg/d、1.62g/kg/d、0.81g/kg/d灌胃给大鼠；2.2g/kg/d、1.1g/kg/d、0.55g/kg/d灌胃给家猫，通过实验证明，本发明药物具有以下药理作用。
1、抗焦虑作用(1)在大鼠Vogel饮水冲突焦虑模型上，本发明药物在1.62g/kg/d剂量时，可明显增加大鼠的饮水次数和饮水时的电击次数。
(2)在大鼠高架十字迷宫焦虑模型上，本发明药物在1.62g/kg/d剂量时可明显增加进入开臂的次数和在开臂停留时间的百分比。
(3)小鼠明暗箱探究焦虑模型上，本发明药物在3.3g/kg/d剂量时，可明显延长小鼠在明箱的停留时间，同时使在暗箱的停留时间缩短，但对小鼠穿箱次数无明显影响。
(4)对焦虑模型大鼠下丘脑神经递质含量的影响本发明药物在3.24g/kg/d、1.62g/kg/d剂量时可使焦虑模型大鼠脑内DA、NE的含量明显降低，成为其抗焦虑的机理之一。
2、对小鼠自主活动的影响本发明药物在所试剂量范围内可减少正常小鼠和苯丙胺诱发活动增强小鼠的活动次数。
3、对小鼠睡眠的影响本发明药物在所试剂量范围内可使戊巴比妥钠诱导小鼠的睡眠时间延长；大剂量组可增加戊巴比妥钠阈下催眠剂量时小鼠的入睡数。
4、抗惊厥作用本发明药物在所试剂量范围内可明显延长戊四唑引起小鼠惊厥的潜伏期，并有明显降低死亡率的作用。
5、对小鼠应激能力的影响本发明药物在所试剂量范围内可明显延长小鼠断头后的喘气维持时间。
6、对小鼠学习记忆的影响本发明药物在中剂量时有翻转SP引起小鼠记忆获得损害的作用，使记忆获得率增加，错误次数减少；大、中、小剂量时有翻转乙醇引起记忆再现损害的作用，使运动时间和游程缩短。
7、对植物神经功能的影响本发明药物大、中剂量时，可明显抑制由肾上腺素引起的猫植物神经功能的增强，使猫的血压、心率明显降低。
长期毒性实验大鼠分别灌胃本发明药物5g生药/kg/d、10g生药/kg/d、20g生药/kg/d(相当于人临床用药剂量的16.6、33.3和66.6倍)连续9周，停药后观察2周，对动物的一般情况、体重无明显影响，外周血象和肝、肾功能等十项生化指标均在正常范围内波动，对重要脏器的重量、肉眼检查均未见明显变化，经组织病理学观察亦未见有由于药物所引起的明显病理形态学改变。
急性毒性试验将本发明药物以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量一日内连续三次灌胃小鼠后，连续观察7天，结果未发生动物死亡，体重明显增长。总给药量为120g生药/kg，相当于临床用量的400倍，为临床安全用药提供参考。
本发明药物临床服用剂量为每日3次，每次6克，20天为一疗程。
具体实施例方式
下列实施例仅供阐述本发明，而非限制。
实施例1取人参6g，酸枣仁10g，茯神15g，远志10g，天冬15g，麦冬10g，五味子10g，肉桂6g，熟地10g，车前子15g，甘草6g，山药10g，朱砂1g，龙齿15g；按照前述制备方法制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。
实施例2取人参6g，酸枣仁12g，茯苓10g，远志10g，天冬10g，麦冬10g，五味子12g，肉桂6g，熟地10g，车前子6g，甘草10g，山药6g，朱砂1g，龙齿12g；按照前述制备方法制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。
实施例3取人参10g，酸枣仁15g，朱砂1g，远志10g，天冬10g，麦冬10g，五味子10g，肉桂10g，熟地10g，甘草6g，龙齿20g；按照前述制备方法制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。
实施例4取人参10g，酸枣仁15g，茯苓15g，远志10g，天冬15g，麦冬10g，五味子10g，车前子10g，甘草6g，山药10g，朱砂6g，牡蛎10g；按照前述制备方法制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。
实施例5取人参10g，酸枣仁15g，茯苓15g，远志10g，麦冬15g，五味子10g，生地15g，车前子10g，山药15g，朱砂1g，龙齿15g，胆星10g；按照前述制备方法制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。
实施例6取人参10g，酸枣仁15g，茯苓15g，远志10g，麦冬10g，五味子15g，车前子10g，焦三仙各10g，生白芍10g；按照前述制备方法制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。
实施例7取人参10g，酸枣仁15g，茯苓15g，远志10g，天冬10g，麦冬10g，五味子10g，车前子6g，朱砂2g，牡蛎10g，桔梗10g；按照前述制备方法制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。
实施例8取人参10g，酸枣仁15g，茯苓15g，远志10g，麦冬15g，牡蛎10g，五味子15g，肉桂5g，车前子10g，甘草6g，山药15g，朱砂1g；按照前述制备方法制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。
实施例9取人参10g，酸枣仁15g，茯苓15g，远志10g，天冬10g，麦冬10g，五味子10g，甘草10g，山药15g，朱砂1g，牡蛎15g；按照前述制备方法制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。
实施例10取人参10g，酸枣仁15g，茯苓15g，远志10g，麦冬15g，五味子10g，甘草10g，山药15g，朱砂1g，牡蛎15g，香附10g，白术15g；按照前述制备方法制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。
实施例11取人参10g，酸枣仁6g，茯苓15g，远志10g，天冬10g，麦冬15g，五味子10g，肉桂6g，车前子10g，甘草5g，山药10g，朱砂1g，生姜三片；按照前述制备方法制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。
实施例12取人参10g，酸枣仁15g，茯苓10g，远志10g，麦冬10g，五味子10g，肉桂6g，车前子10g，山药10g，郁金10g；按照前述制备方法制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。
实施例13取人参10g，酸枣仁10g，茯苓15g，远志10g，麦冬15g，五味子10g，甘草10g，山药15g，朱砂1g，川楝子10g；按照前述制备方法制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。
实施例14取人参6g，酸枣仁15g，茯苓15g，远志10g，麦冬15g，五味子5g，车前子15g，朱砂1g，牡蛎15g，郁金15g，黄芩15；按照前述制备方法制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。
实施例15取人参10g，酸枣仁15g，茯苓15g，远志10g，麦冬10g，五味子10g，肉桂6g，熟地10g，车前子10g，甘草10g，朱砂1g；按照前述制备方法制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。
实施例16取人参10g，酸枣仁15g，茯苓15g，远志10g，麦冬10g，五味子10g，肉桂6g，熟地10g，车前子10g，甘草10g，生山药15g，郁金10g，白术15g；按照前述制备方法制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。
实施例17取西洋参10g，酸枣仁10g，熟地10g，五味子10g，远志10g，天冬10g，延胡索10g，茯苓10g，肉桂6g；按照前述制备方法制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。
实施例18取西洋参10g，熟地10g，五味子10g，天冬10g，炒酸枣仁10g，延胡索10g，远志10g，肉桂6g；按照前述制备方法制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。
实施例19取西洋参6g，五味子6g，远志6g，炒酸枣仁6g，天冬6g，麦冬6g，延胡索6g，生地6g，熟地6g，肉桂5g；按照前述制备方法制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。
实施例20取西洋参12g，生地10g，熟地10g，五味子12g，远志10g，延胡索10g，天冬12g，炒酸枣仁10g，肉桂6g；按照前述制备方法制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。
实施例21取西洋参10g，生地10g，熟地10g，五味子10g，远志10g，炒酸枣仁10g，天冬10g，麦冬10g，延胡索10g，茯苓10g，肉桂4g；按照前述制备方法制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。
实施例22取西洋参12g，五味子12g，炒酸枣仁12g，远志9g，熟地9g，天冬9g，延胡索9g，肉桂6g；按照前述制备方法制成颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。
权利要求
1.药物组合物，其特征在于由下列中药原料制成人参 6-20g酸枣仁6-30g 五味子6-20g 茯苓6-20g远志 6-20g天冬6-20g 熟地6-20g 肉桂3-15g延胡索6-30g麦冬0或6-20g 生地0或6-20g其中人参可用西洋参代替。
2.权利要求1的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法是将五味子、延胡索、远志用乙醇提取；将肉桂用水蒸气蒸馏法提取挥发油；将肉桂药渣、酸枣仁、茯苓、天冬、熟地和可选的麦冬、生地用水提取；合并上述乙醇提取物、水提取物，加入人参或西洋参细粉、肉桂挥发油。
3.药物组合物，其特征在于由下列中药原料制成人参6-20g 酸枣仁6-30g五味子6-20g 茯苓 6-20g远志6-20g 麦冬 6-20g朱砂 1-6g车前子6-15g甘草5-10g 山药 6-15g肉桂0或3-15g 天冬0或6-20g牡蛎0或10-15g 熟地0或6-20g 龙齿0或12-20g其中人参可用西洋参代替。
4.权利要求3的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法是将五味子、远志用乙醇提取；可选地将肉桂用水蒸气蒸馏法提取挥发油；将酸枣仁、茯苓、麦冬、车前子、甘草、山药和可选的肉桂药渣、天冬、牡蛎、熟地、龙齿用水提取；合并上述乙醇提取物、水提取物，加入人参或西洋参细粉、朱砂细粉和可选的肉桂挥发油。
5.权利要求1或3的药物组合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗精神神经系统疾病。
6.根据权利要求5的用途，其中该精神神经系统疾病是焦虑症或抑郁症。
7.治疗精神神经系统疾病的药物，其特征在于包含权利要求1或3的药物组合物作为有效成分和药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7的药物，其中该精神神经系统疾病是焦虑症或抑郁症。
9.根据权利要求7或8的药物，其特征在于该药物为口服固体剂型。
全文摘要
本发明涉及一种来源于中药的药物组合物、它的制备方法、它在药物制备中的用途和包含它的药物，该药物用于治疗精神神经系统疾病，例如焦虑症和抑郁症。
文档编号A61P25/00GK1579465SQ0315320
公开日2005年2月16日 申请日期2003年8月7日 优先权日2003年8月7日
发明者图娅 申请人:北京北陆药业股份有限公司