专利名称：盐酸安非他酮缓释片的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种非尼古丁类戒烟药物制剂范畴的缓释药物制剂，特别涉及一种盐酸安非他酮缓释片及其处方和制备工艺。
该制剂的有效成分为1-(3-氯苯基)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基1-1-丙酮，通用名为盐酸安非他酮。该化合物的结构式可由下式表示 研究背景本发明所涉及的盐酸安非他酮最早由葛兰素威康公司开发上市并用于抑郁症的治疗。与传统的三环类抗抑郁药相比，盐酸安非他酮是神经摄取5-羟色胺和非儿茶酚的微弱阻滞剂，在一定程度上抑制神经对多巴胺的重摄取。临床表明，其疗效确切、不良反应轻微、安全可靠，还可用于治疗儿童多动症、双极性抑郁症、慢性疲劳综合症、减少可卡因依赖和帮助减少下背部疼痛等诸多病症。
1996年盐酸安非他酮缓释片在美国上市，有100mg和150mg两种规格用于临床。
1997年剂量为150mg的盐酸安非他酮缓释片作为第一种非尼古丁的戒烟制剂由欧共体和美国FDA批准上市，在以后的100万人的临床应用中，盐酸安非他酮缓释片对患者的尼古丁依赖表现出较强的抑制作用。临床观察结果表明，盐酸安非他酮缓释片试验组同安慰剂对照组相比，前者抵制香烟的能力是后者的二倍。研究发现，盐酸安非他酮缓释片作用于中枢神经成瘾通路，能明显减少患者对香烟的渴望和患者的戒断症状。
对盐酸安非他酮片的研究表明，其稳定性容易受一系列条件的影响，如药物的微环境和储藏条件等。美国专利No.5427798，No.5541231，No.5731000，No.5763493阐述了向盐酸安非他酮缓释片中加入盐酸半胱氨酸、盐酸甘氨酸、苹果酸、偏亚硫酸盐、柠檬酸、胱氨酸、酒石酸作为酸性环境的调节剂和稳定剂，防止盐酸安非他酮的降解，但是在我们对盐酸安非他酮缓释片的研究过程中发现，在加速试验中其稳定作用并不理想，而且一些稳定剂如葛兰素威康公司所采用的盐酸半胱氨酸其本身即非常不稳定，因而增加了制剂的难度。美国专利5968553公开了采用无机酸如盐酸为酸性环境调节剂的处方及制备工艺，盐酸安非他酮的稳定性得到了进一步提高，但是如果在工业化大生产中使用盐酸作为酸性环境调节剂会存在如下根本问题1.由于盐酸在生产过程中，尤其在颗粒干燥时易挥发，因此不同批次干燥时物料均一性的轻微差别和生产条件的变化都可能造成产品批与批之间的较大差异，因而不利于工业化生产的质量控制；2.物料中盐酸的存在会使生产设备受到腐蚀，而且盐酸的挥发也使生产环境受到污染，危害工作人员健康，因而不利于工业化生产。
所以，在保证药物缓释作用的前提下，我们创造性的对盐酸安非他酮缓释片的处方进行了改进，使得用本发明提供的处方及技术生产的盐酸安非他酮缓释片，既发挥了盐酸的稳定作用，又避免了盐酸的不利影响，更适合于工业化生产。
发明目的研究一种新处方和生产工艺，该处方可保证盐酸安非他酮缓释片的稳定性，更适合于大规模的工业化生产。技术方案由于盐酸在工业化生产中存在诸多问题，如何选择一种常用的辅料固化盐酸是需要解决的问题。
丙烯酸IV号树脂为一种制剂中常用的药用辅料，具有无毒、稳定、可药用等特征。该化合物的结构式由下式表示 我们发现丙烯酸IV号树脂分子中所含的叔胺结构可与盐酸成盐，而且采用丙烯酸IV号树脂盐酸盐为盐酸安非他酮缓释片的稳定剂具有如下优点1.盐酸以成盐的形式存在，不会挥发。
2.在片剂制备过程(如制粒过程)及终产品中盐酸含量均较低。
3.减少对设备的腐蚀及操作者的损害。
4.丙烯酸IV号树脂为常用辅料无毒、无副作用、在光、热、高温、高湿条件下稳定。
5.丙烯酸IV号树脂为高分子物质，成盐后的盐酸在盐酸安非他酮缓释片中均匀分布、紧密接触使稳定性进一步增加。
6.丙烯酸IV号树脂盐酸盐分布均匀，不同批次质量稳定，有利于产品的质量控制。
因此，以保证药物疗效不受影响为前提，本发明提供了一种涉及如下成分的片剂a.主药为盐酸安非他酮。
b.维持组合物酸性环境的辅料为丙烯酸IV号树脂盐酸盐。
c.缓释材料为亲水凝胶骨架材料如纤维素及其衍生物等、溶蚀性骨架基质如棕榈蜡等或包衣材料如丙烯酸树脂等。
d.其它必要辅料包括稀释用辅料、润滑用辅料等。
维持组合物酸性环境的辅料盐酸丙烯酸IV号树脂辅料的加入顺序应首先将丙烯酸树脂与盐酸混合。
其它必要辅料及加入方式与普通片剂相同。
本发明所涉及盐酸安非他酮缓释片之制备工艺同普通片剂制备工艺。
用本发明提供之处方制备的盐酸安非他酮缓释片稳定性好，生产成本低，更适合大规模工业化生产。
下述非限定性实例将对本发明做进一步说明。实例一盐酸安非他酮150mg高取代羟丙基纤维素 56mg丙烯酸IV号树脂E1004.5mg盐酸1.5mg水 适量硬脂酸镁2.0mg制备方法如下a.取处方量丙烯酸IV号树脂E100过80目筛，加入处方量盐酸(0.6mol/l)溶液中，不断振摇使之完全溶解；b.称取处方量盐酸安非他酮、高取代羟丙基纤维素等按递增原则过30目筛混匀，得固体混合物；c.将固体混合物用粘和剂润湿，过12目筛制粒，于40℃烘箱中干燥约16小时；d.将干颗粒研细，过20目筛整粒，于40℃烘箱中干燥约6小时；干燥失重不超过1.0％。
e.取硬脂酸镁过40目筛加入烘干的颗粒中，混均后测定颗粒含药量，压片，即得素片，压片机冲头直径11mm；f.将素片包绿色薄膜衣，至增重2％左右，分装。实例二盐酸安非他酮 150mg羟丙基甲基纤维素 100mg丙烯酸IV号树脂E1004.5mg盐酸 1.5mg水 适量硬脂酸镁 2.0mg制备方法同实例一。实例三盐酸安非他酮150mg山榆酸单甘油酯 45mg丙烯酸IV号树脂E1004.5mg盐酸1.5mg水 适量硬脂酸镁2.0mg制备方法同实例一。实例四素片处方盐酸安非他酮 150mg微晶纤维素 56mg
丙烯酸IV号树脂E1004.5mg盐酸水 适量硬脂酸镁2.0mg包衣处方丙烯酸树脂RL型 2g丙烯酸树脂RS型 2g滑石粉 适量邻苯二甲酸二乙酯适量乙醇加至100ml要求包衣增重范围3-4％
权利要求
1.盐酸安非他酮缓释片之一种处方及其工艺制备方法。其特征是主要组分为主药、酸性环境调节剂、缓释材料及其它必要辅料。其中a.主药为盐酸安非他酮b.维持组合物酸性环境的辅料为丙烯酸IV号树脂盐酸盐。c.缓释材料为常用的药物可接受的缓释辅料。d.其它必要辅料包括稀释用辅料、润滑用辅料等。
2.权利要求1的处方及制备方法，其中主药盐酸安非他酮的含量为每片30mg～300mg。
3.权利要求1的处方及制备方法，其中维持组合物酸性环境的辅料为丙烯酸IV号树脂盐酸盐，其用量占处方的1％-3％。
4.权利要求1的处方及制备方法，其中缓释材料为羟丙基纤维素，其用量占处方的10％-40％。
5.权利要求1的处方及制备方法，其中缓释材料为羟丙基甲基纤维素，其用量占处方的30％-50％。
6.权利要求1的处方及制备方法，其中缓释材料为山榆酸单甘油酯，其用量占处方的15％-30％。
7.权利要求1处方及制备方法，其中缓释材料为包衣用的丙烯酸树脂，其用量占处方的2-10％。
8.采用权利要求1-7所述方法制成的一种片剂。
全文摘要
本发明涉及的是盐酸安非他酮缓释片一种处方及其工艺制备方法。该缓释片包含盐酸安非他酮或其药物能够接受的溶剂化物、盐、游离碱形式的盐酸安非他酮以及缓释骨架基质,酸性环境调节剂和一种或多种药物可接受的辅料。该发明中还叙述了该组合物的制备方法。
文档编号A61K31/137GK1352938SQ0013227
公开日2002年6月12日 申请日期2000年11月14日 优先权日2000年11月14日
发明者王振国, Uri, Law, 邵妍, 袁树军 申请人:北京万全阳光医药科技有限公司